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1、2023/3/14,1,一、基本概念毒物（Toxicant)：在一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质.毒性（toxicity）：毒物引起生物体损害的性质和能力。一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。3.中毒（Toxication）：有害物引起生物机体出现功能或器质性改变而出现的疾病状态。,2023/3/14,2,毒物及其分类,按毒物用途和分布范围分为：工业化学品：如生产原料
2、、辅料、中间体等；食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；农用化学品：如化肥、杀虫剂等；医用化学品：如药物、消杀剂等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物：如芥子气等战争毒素；放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。,2023/3/14,3,4.危险性（Risk）与危害性(hazard)：危险性（危险度）：在特定接触条件下，对有害物造成损害的可能性大小的定量估计。危害性：化学物质对人群造成损害的可能性。5.剂量（Dose）：机体接触的外源化学物的数量。多种表示方法。6.效应（Effect)与反应(Resp
3、onse)效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。,2023/3/14,4,量效应(quantitative effect)观察结果属于计量资料，有强度和性质的差别，以数值表示质效应(quanlitive effect)属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等资料来表示.,2023/3/14,5,反应(response)：是指接触一定外源物后，表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。一般以百分率或比值表示反应vs效应效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度反应则涉及群体，如一组动物或一群人
4、；其强度用百分率或比值表示，如反应率、死亡率,2023/3/14,6,毒理学常用的几个剂量概念,(1)致死剂量（Lethal dose，LD）,(2)半数效应剂量（ED50）,(3)最小有作用剂量（MEL）,(4)最大无作用剂量（MNEL）,(5)急性毒作用带(Zac),2023/3/14,7,致死剂量指以机体死亡为观察指标而确定的外源化学物剂量。按照可引起机体死亡率不同而有以下几种致死剂量：,最大耐受量（MTD）,最小致死量（MLD）,半数致死量（LD50）,绝对致死量（LD100）,(1)致死剂量,（Lethal dose，LD）,2023/3/14,8,最大耐受量（MTD）,最小致死量（
5、MLD）,半数致死量（LD50）,绝对致死量（LD100）,绝对致死量（LD100）指能引起所观察个体全部死亡的最低剂量，或在实验中可引起实验动物全部死亡的最低剂量。,2023/3/14,9,半数致死量和半数致死浓度 半数致死量（LD50）又称致死中量，指引起一群个体50%死亡所需剂量。半数致死浓度（LC50），即引起一群个体50%死亡所需的浓度。一般以mg/m3空气和mg/L水来表示。常用以表示急性毒性的大小。LD50数值越 小，表示外源化学物的毒性越强;反之，LD50数值越大，则毒性越低,最大耐受量（MTD）,最小致死量（MLD）,半数致死量（LD50）,绝对致死量（LD100）,2023
6、/3/14,10,毒性分级：,LD50:环境化学物毒性评价的重要参数。,欧共体有害物毒性分级指标,2023/3/14,11,最小致死量（MLD、LDmin或LD01）指在一群个体中仅引起个别死亡的最低剂量。低于此剂量即不能使个体死亡。,最小致死量,最大耐受量（MTD）,最小致死量（MLD）,半数致死量（LD50）,绝对致死量（LD100）,2023/3/14,12,最大耐受量（MTD或LD0）指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。,最大耐受量（MTD）,最小致死量（MLD）,半数致死量（LD50）,绝对致死量（LD100）,最大耐受量,2023/3/14,13,(2)半数效应剂量（ED50)：外
7、源物引起机体某项生物效应发生50%改变所需要的剂量。,(1)致死剂量（Lethal dose，LD）,(2)半数效应剂量（ED50）,(3)最小有作用剂量（MEL）,(4)最大无作用剂量（MNEL）,(5)急性毒作用带(Zac),2023/3/14,14,(1)致死剂量（Lethal dose，LD）,(2)半数效应剂量（ED50）,(3)最小有作用剂量（MEL）,(4)最大无作用剂量（MNEL）,(5)急性毒作用带(Zac),最小有作用剂量（MEL）也称中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现损害作用所需
8、的最低剂量。,(3)最小有作用剂量,2023/3/14,15,或指引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量MEL确切应称为最低观察到作用剂量(LOEL)或最低观察到有害作用剂量(LOAEL)LOEL：观察到任何效应的最低剂量。LOAEL（Lowest-observed-adverse-effect level）：可观察到有害效应的最低剂量。,2023/3/14,16,(1)致死剂量（Lethal dose，LD）,(2)半数效应剂量（ED50）,(3)最小有作用剂量(MEL）,(4)最大无作用剂量（MNEL）,(5)急性毒作用带(Zac),最大无作用剂量（MNEL）又称
9、未观察到作用剂量（NOEL）或称未观察到有害作用的剂量(NOAEL），指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。,(4)最大无作用剂量,2023/3/14,17,1致死剂量（Lethal dose，LD）,2半数效应剂量（ED50）,3最小有作用剂量（MEL）,4最大无作用剂量（MNEL）,5急性毒作用带(Zac),急性毒作用带(Zac)是指毒性上限与毒性下限之比值，一般以LD50（LC50）代表毒性上限值，急性阈值（Limac，常以NOAEL作为其近似值）代表毒性下限值，即Zac=LD50（LC50）Lima
10、c。,Zac值的大小反映急性阈剂量（阈浓度）距离LD50（LC50）的宽窄。Zac值大，表示受试化学物引起急性毒性的阈剂量距引起死亡的剂量之间的剂量范围大，引起急性中毒死亡的危险性小；反之表明引起死亡的危险性大。,(5)急性毒作用带,2023/3/14,18,剂量效应（反应）关系：即随着外源物的剂量变化，机体的毒效应的程度变化，或出现某种效应的个体在群体中所占比例变化剂量-效应关系表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系剂量-反应关系外源物的剂量与某一群体中效应发生率之间 的关系,三、剂量-效应（-反应）关系,2023/3/14,19,以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分
11、率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图，可得出一曲线。1、剂量效应（反应）关系的基本类型：（1）直线型：仅在一些体外试验中一定剂量范围内存在。（2）抛物线型：将剂量换成对数值后，可转化为直线。（3）S-形曲线（Logistic growth curve):,2023/3/14,20,图3-1 剂量-反应曲线图,图3-1a（直线型）图3-1b（抛物线型）,2023/3/14,21,图3-1c（S状线型）,S型最为常见，分为对称和非对称两种。,2023/3/14,22,四、毒性作用的类型,1、局部和全身毒作用：局部毒作用：在接触部位引起局部性直接损伤。全身性毒作用：化学物被吸收后随血液循环分
12、布于全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器官。2、速发和迟发毒作用：速发毒作用：在一次性接触化学物后短时间内出现毒害作用。迟发毒作用：接触化学物后在较长时间内才呈现的毒作用。,2023/3/14,23,3、可逆和不可逆毒作用：可逆：停止接触化学物后，毒性危害可逐步减轻或消失:浓度低、接触时间短，与组织的再生能力有关不可逆：毒害作用继续存在甚至加重。4、变态反应（过敏性反应）：通过机体免疫系统产生的危害。化学物作为半抗原与内源性蛋白质结合激发抗体形成。抗体+抗原过敏反应。5、特异体质反应(特发性反应)：由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应。,2023/3/14,24,五、环境化学物的相互
13、作用（联合毒性作用）,凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的联合毒性作用。(一)联合毒性作用发生原因：1、接触暴露阶段：在环境或食品中发生物理、化学反应：A+BAB(C)(new toxicity)2、毒物动力学阶段：一种物质的存在可影响另一种物质的毒质动力学过程:吸收分布转化排泄3、毒效阶段生理拮抗,2023/3/14,25,（二）联合作用的类型,2023/3/14,26,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,（1）相加作用（Addition）：C=A+B化学性质相近或属同系，靶器官相同，作用机理相似物质，如：大部分刺激性气体的刺激作用一般
14、呈相加作用,2023/3/14,27,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,效应C,（2）协同作用（Synergism）：CA+B 苯硫磷(抑制胆碱酯酶活性)、马拉硫磷,2023/3/14,28,（3）增强作用（Potentiation）：无毒性物质加强另外一种物质的毒性如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同时给予四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒性大大增强,2023/3/14,29,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,效应C,（4）拮抗作用（Antagonism）：MM1+M2 CO与 O2该种作用是许多解毒药物的药理基础,2023/3/14,30,（5）独立作用:,2023/3/1
15、4,31,毒害作用过程涉及多个步骤：接触吸收转运靶部位分子结构变化，功能紊乱修复修复失调毒性效应。,六、毒性作用的机制,2023/3/14,32,化学毒物产生毒性的可能途径,化学毒物,吸收、分布、代谢、排泄,与靶分子相互作用,细胞功能失调、损伤,细胞修复功能失调,毒 性,终毒物的形成,2023/3/14,33,（一）外源化学物的增毒与终毒物的形成（二）终毒物与靶分子的反应（三）细胞功能障碍与毒性,2023/3/14,34,（一）外源化学物的增毒与终毒物的形成,增毒-代谢活化(Metabolic activation):外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程。毒性大于母体毒性 增毒表现形式：1
16、.改变理化性质：乙二醇 羟乙醛、羟乙醛盐、草酸2.更高效率的与酶或受体结合的结构特性和反应性：对硫磷-对氧磷 3.产生亲电物、自由基、亲核物和氧化还原反应物最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。,2023/3/14,35,增毒过程主要是使外源化学物转变为：,亲电物（electrphiles）自由基（free radicals）亲核物（nucleophiles）氧化还原性反应物（redox-active reductants）,2023/3/14,36,亲电子剂的形成,亲电子剂是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子(有空轨
17、道)。该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。产生方式：化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。经常是在外源化合物被细胞色素P-450或其他酶氧化成酮类、环氧化物及芳烃氧化物、,-不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的。,2023/3/14,37,键异裂,无机离子的氧化与还原 Hg Hg2+CrO 4 2-Cr3+常见亲电物正离子，如H+，Cl+、Br+、I+，等；可接收孤对电子的分子：如AlCl3,FeCl3,ZnCl2羰基碳原子(C=O)等,2023/3/14,38,苯并(a)芘benzo(a)pyrene，BaP,P-45
18、0,7,8-环氧苯并(a)芘,7,8-二羟-BaP,7,8-二羟基-9,10-环氧BaP,环氧化物水解酶,(终致癌物),此亲电子性强的终致癌物和DNA的亲核基团直接发生不可逆的共价结合，引起靶细胞基因突变。,2023/3/14,39,自由基形成,自由基（free radicals）是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂或电子俘获而产生。CH3:HCH3+H CCl4+e CCl3+Cl-具有极高的反应活性。可攻击核酸、蛋白质、脂质等生物大分子，导致结构和功能的异常，出现癌变、畸变、细胞死亡等。,2023/3/14,40,2023/3/14,41
19、,在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species,ROS)包括:氧中心自由基：O2-，和OH，某些氧的非自由基衍生物：H2O2、单线态氧、次氯酸、NOx,2023/3/14,42,自由基的危害A 自由基对核酸的攻击导致：DNA主链断裂、单股DNA链断裂，碱基降解、氢键断裂。当DNA损伤不能修复时，即产生突变B 自由基对蛋白质的攻击酶：分子交联或断解。膜蛋白：干扰细胞内离子稳态。特别是钙稳态。C 自由基对脂质的攻击对不饱和脂肪酸的攻击，导致脂质过氧化，损害细胞膜的结构和功能(如老年斑就是由于脂类受氧自由基
20、的氧化分解作用形成丙二醛所致),2023/3/14,43,亲核物的形成,亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。例如：苦杏仁经肠道糖苷酶催化形成氰化物；丙烯氰环氧化和随后谷胱甘肽结合形成的氰化物；以及硝普钠经巯基诱导降解后形成氰化物等。,2023/3/14,44,氧化还原活性还原剂的形成,2023/3/14,45,（二）终毒物与靶分子的反应,毒理学上相关的靶标是大分子，如核酸（特别是DNA）和蛋白质。在小分子中，膜脂质最为常见。,2023/3/14,46,2、毒物对靶分子的影响,1.干扰正常受体和配体的相互作用：与蛋白质或酶的活性中心结合受体（receptor）是许多组织细胞的生物大分子，
21、与化学物即配体（ligand）相结合后形成配体受体复合物，能产生一定的生物学效应。肉毒杆菌是一种生长在缺氧环境下的细菌，在罐头食品及密封腌渍食物中具有极强的生存能力，是一种致命病菌，在繁殖过程中分泌毒素，是目前毒性最强的毒素之一。,2023/3/14,47,生化武器 军队常常将这种毒素用于生化武器。人们食入和吸收这种毒素后，神经系统将遭到破坏，出现头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状。治疗面部痉挛 科学家和美容学家正是看中了肉毒杆菌毒素能使肌肉暂时麻痹这一功效。医学界原先将该毒素用于治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱症，用它来麻痹肌肉神经，以此达到停止肌肉痉挛的目的。,2023/3/14,48,消除皱纹
22、,在治疗过程中，医生们发现它在消除皱纹方面有着异乎寻常的功能，其效果远远超过其他任何一种化妆品或整容术。因此，利用肉毒杆菌毒素消除皱纹的整容手术应运而生，并因疗效显著而在很短的时间内就风靡整个美国。,2023/3/14,49,手术简单,将少量稀释过的肉毒杆菌毒素注入人体，毒素将在24至48小时内发挥作用，使面部肌肉暂时麻痹和停止收缩，从而达到拉紧面部皮肤，消除面部皱纹的目的。但要想一直保持面部光滑无皱纹，只打一针是不够的，因为毒素将慢慢失去效用。人们需要每4个月左右到医院去打上一支“毒针”才能常葆青春。,2023/3/14,50,正常情况下肌肉收缩的过程是：神经冲动乙酰胆碱终板电位肌肉动作电位
23、肌肉收缩.正常情况下:囊泡的做用是运送分泌蛋白，因为蛋白质是大分子物质,进出生物膜要通过胞吞和胞吐作用,包着蛋白质的囊泡运到细胞膜后与之融合,而蛋白质就释放出来了;肉毒毒素能特异性地与胆碱能神经末梢突触前膜的表面受体相结合，然后由吸附性胞饮而内转进入细胞内,因为此时囊泡不能再与突触前膜融合，从而有效地抑制了胆碱能神经介质乙酰胆碱的释放。从而有效地阻断了胆碱能神经传导的生理功能，尤其是神经肌肉接头部位特别敏感。,2023/3/14,51,使因习惯性动作过度收缩或肥厚的表情肌松驰性麻痹，并进一步使表情肌因神经营养不良或失去神经支配而发生废用性萎缩，从而调节肌肉运动平衡，起到除皱和瘦肌肉的目的，简单
24、讲就是通过作用于神经使肌肉萎缩，达到瘦脸目的。科学家和美容学家看中了肉毒杆菌毒素能使肌肉暂时麻痹这一功效。2009年4月，国家批准肉毒毒素用于美容 仅用于去除皱眉纹。,2023/3/14,52,2、细胞膜损伤,某些环境化学物可引起膜成分的改变：CCl4引起磷脂和胆固醇下降 有些环境化学物可改变膜脂流动性：有的可影响膜上某些酶的活力。膜通透性的改变主要也是膜蛋白的改变：DDT,2023/3/14,53,自由基对细胞膜的损伤,2023/3/14,54,自由基的形成与脂质过氧化的关系启动阶段：脂肪酸去氢，产生脂质自由基并启动脂质过氧化。OH是最重要的脂质过氧化的诱导物。发展阶段：已形成的自由基将作为
25、启动子而产生新的自由基，使反应发展下去。终止阶段：只有二个自由基相互作用，才能使自由基反应链终止，消除自由基。,3.脂质过氧化损害(lipid peroxidation)指主要由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。,2023/3/14,55,脂质过氧化的后果：细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害的是一些不饱和醛类。对DNA影响：、脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNA碱基，特别是鸟嘌呤碱基（C-8）的氧化；、脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合方式导致DNA链断裂和交联。,2023/3/14,56,碱基损伤活性
26、氧攻击DNA的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的C8，嘧啶的C5与C6双键。,2023/3/14,57,防御系统,2023/3/14,58,体内防御系统：SOD歧化酶，过氧化氢酶（CAT），谷胱苷肽过氧化酶(GSH-Px),GSH,VA,VE,Vc、胡萝卜素等。,抗氧化酶：超氧化物歧化酶（superoxide dimutases，SOD）2O2-+2H+H2O2+O2过氧化氢酶（Catalase，CAT）2H2O22H2O+O2谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px H2O2+2GSH2H20+GSSG,2023/3/14,59,4.亲电子与核酸结合 核酸：RNA
27、,DNA 结合方式：共价结合、氢键结合、嵌入碱基对，导致遗传信息的错误表达。它们可攻击核酸碱基的不同位点，干扰DNA的复制和修复，造成遗传改变（非致死性遗传改变）,2023/3/14,60,1.ATP耗竭（干扰细胞能量产生）：ATP作为生物合成的化学物质和能量的主要来源在细胞维持中起核心作用。它对肌肉收缩和细胞骨架的聚合作用、细胞运动、细胞分裂、囊泡转运提供能量和维持细胞形态都是必不可少的。化学能通过ATP水解为ADP或AMP的形式来释放。ADP在线粒体中由ATP合酶重新磷酸化。化学物可阻碍这些过程，干扰线粒体ATP合成，严重时细胞功能丧失甚至死亡。,（三）细胞功能障碍与毒性,2023/3/1
28、4,61,2.细胞内Ca2+稳态失调：,细胞内的钙：游离的钙离子和与蛋白质结合的钙结合部位：a、细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，b、结合在可溶性蛋白质功能：信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。辅酶或辅基：,2023/3/14,62,钙稳态失调的机制,细胞内钙稳态的失调 细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内流增加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出Ca2+，表现为细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内钙稳态的失调。,2023/3/14,63,钙稳态失调的机制,
29、钙稳态失调学说 Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说。,2023/3/14,64,钙稳态失调的机制,钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤：钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶。损害线粒体 与细胞凋亡有关：激活核酸内切酶,2023/3/14,65,七、影响毒性作用的因素,毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。,外源化合物,机体因素,环境,毒性作用,2023/3/14,66,影响毒性作用的因素,
30、外源化学物的结构和性质机体状况接触条件环境因素,2023/3/14,67,（一）化学结构和性质,化合物的化学结构,化合物的理化性质,化合物的化学活性,化合物的生物活性,2023/3/14,68,1、化学结构,1)取代基的影响2)异构体和立体构型 3)同系物的碳原子数和结构的影响 4)分子饱和度 5)与营养物和内源性物质的相似性,2023/3/14,69,H,H,H,H,H,H,CH3,麻醉作用抑制造血机能,例1,麻醉作用,1）取代基的影响,2023/3/14,70,H,H,H,H,H,H,NH2,麻醉作用抑制造血机能,具有形成高铁血红蛋白作用,2023/3/14,71,1）取代基的影响例2 烷
31、烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4,卤素取代后,可使分子极性增加，容易与酶系统结合而使其毒性增加。,2023/3/14,72,2023/3/14,73,3）同系物的碳原子数和结构的影响：烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为79个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。多环芳香烃：三环以下的无致癌活性；五环的具有明显致癌活性；七环以上的母体化合物无致癌活性4）分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性
32、乙烯的毒性乙炔的毒性。,2023/3/14,74,5）与营养物和内源性物质的相似性,某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收。,2023/3/14,75,2023/3/14,76,2、理化性质,溶解度分散度 挥发性比 重 电离度和荷电性纯 度,2023/3/14,77,（1）溶解度,毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2O3（砒霜）溶解度较As2S3（雄黄）大3万倍，其毒性亦大。,影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等
33、主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。,脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。,2023/3/14,78,是指物质被分散的程度与什么相关？粉尘(particle)即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小影响进入呼吸道的深度阻留！影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解影响化学物活性颗粒越小除分散度越大外表面积越大，生物活性也越强,（2）分散度,2023/3/14,79,大于10m颗粒在上呼吸道被阻，5m以下的颗粒可达呼吸道深部，小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出，小于0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶
34、解度，从而可影响毒性。,2023/3/14,80,2023/3/14,81,常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压会怎样？易于经呼吸道吸收导致毒性相差较大有机溶剂的LD50值相似，即绝对毒性相当如苯与苯乙烯的LC 50值均为45mg/L但苯较苯乙烯(挥发度仅及苯的1/11)更易挥发所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性则低得多,（3）挥发性,2023/3/14,82,相对毒性:,将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。,2023/3/14,83,（4）比重 在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气池、竖井、地窖
35、。地沟和废矿井中，有毒气体可能因比重不同而分层，不乏贸然下去导致中毒事故的报道。化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。,2023/3/14,84,（5）电离度和荷电性：电离度:化合物呈现1/2电离型和1/2非电离型时的pH值，即该外源化合物的pKa值。化合物以简单扩散方式跨膜转运，如pKa值不同，化合物在pH值不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜转运。在体内内环境下，弱酸或弱碱有机化合物，一般，电离度越低，毒性较大,2023/3/14,85,（6）不纯物和化学物的稳定性,在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，
36、可影响对一些化合物毒性的正确评定。,2023/3/14,86,例:除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。,2023/3/14,87,（二）机体的状况,2023/3/14,88,机体内有哪些因素可影响毒物的毒性作用？物种间遗传学差异
37、个体遗传学差异机体其他因素？生长(健康)发育,2023/3/14,89,不同物种（species)、品系(strain)的动物由于其遗传差异决定了它们对毒物的差异代谢转化方式量的差异：意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，免为22。质的差异：猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。,1、物种间遗传学的差异,2023/3/14,90,2023/3/14,91,2023/3/14,92,选择毒性(selective toxicity)：在接触条件完全相同情况下，毒物
38、对某种(些)生物物质(living matter)的毒性较大，而对另一种(些)生命物质的毒性较小的现象不利：给毒理学中用某一种属(实验动物)来预测毒物对另一种属的毒性效应造成一定困难或障碍有利：人们又利用生物的多样性和选择毒性，研究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质无损害作用的新产品，如农药、抗生素,选择毒性的意义,2023/3/14,93,转化速率例如各种动物的脉率（次分钟）随体重增加而降低：小鼠600次，大鼠352次，豚鼠290次，猫240次，兔251次，狗120次，绵羊43次，马38次。以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短
39、，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。,2023/3/14,94,一个人的酒量85%先天决定，15%靠后天训练改变。酒精在人体内消化道吸收，主要在肝脏代谢为乙醛，再由乙醛脱氢酶而转变为乙酰辅酶A，进一步转化为乙酸盐，最后转化为CO2和H2O。酒精代谢速率因人而异，酒精代谢快，乙醛代谢慢的人，酒量最差。100人当中，6、7人属于这种情况。那些喝酒脸红的人就是乙醛代谢慢的缘故。酒精代谢慢，乙醛代谢快的人，正相反，酒量最好。乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的活性由基因决定。,2023/3/14,95,2、个体间遗传学的差异,2023/3/14,96,发育状态/年龄新生
40、动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高，Rule of thumb:3倍原因不同年龄动物酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和黏膜通透性及肾脏清除率等方面的差异。新生动物血脑屏障发育不完善，对某些神经毒物较敏感。性别：可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关营养状态：影响机体对毒物的生物代谢和毒性效应,3、其他因素对毒作用的影响,2023/3/14,97,健康状况,当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现。例如：肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感。免疫过高或过低。,2023/3/14,98,季节或昼夜节律,2023/3/
41、14,99,（三）接触条件,实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射腹腔注射肌肉注射经口经皮。,2023/3/14,100,温度,湿度高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。,（四）环境因素,2023/3/14,101,英国伦敦从1873年1965年共发生了12次烟雾事件，其中最严重的发生在1952年12月59日的烟雾事件，就是由于大量燃煤
42、，加上气象条件恶劣，使空气中SO2和飘尘浓度急剧增加而引起的。当时地处泰晤士河谷盆地的伦敦上空连续多日烟雾迷漫，在严重烟雾发生的一周内，该地区的死亡总数为4703人，与历年同期比要多死亡35004000人。这种煤烟型烟雾事件发生的原因主要为：(1)事件发生地处于河谷盆地；(2)持续大雾形成逆温，无风或微风，使污染物不易扩散；(3)工厂和居民生活大量燃煤，排放出大量烟尘和SO2。受害人群的主要表现为呼吸道刺激症状，若患有慢性呼吸道疾病或心脏病，则病情加重，甚至死亡。,2023/3/14,102,伦敦烟雾事件,1952年12月5-8日原因：1.冬季取暖燃煤和工业燃煤排放的烟雾2.气温低、气压高、风
43、速很低、湿度大、有逆温产生后果:4天时间死亡人数达4000多人，一周内，该地区的死亡总数为4703人，2个月后，又有8000多人陆续丧生。数据：伦敦上空大气中烟尘浓度比平时高10倍，SO2 的浓度是平时的6倍,2023/3/14,103,1.亲电物 2.自由基 3.亲核物 4.相对毒性5.试述外源化学物代谢活化及意义6.试述终毒物对靶分子的影响 7.细胞调节和维持功能障碍与毒性关系如何 8.试述化学毒物对机体损伤的主要机制9.试述影响外源化合物在体内作用的主要因素。10.毒性作用基本概念,2023/3/14,104,1.毒物是 A.对大鼠经口LD50500mg/kg体重的物质 B.凡引起机体功
44、能或器质性损害的物质 C.具有致癌作用的物质 D.在一定条件下,较小剂量即能对机体发生损害作用的物质2.最大无作用剂量是 A.未能观察到任何对机体损害作用的最低剂量 B.未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量 C.人类终身摄入该化合物未能引起任何损害作用的剂量 D.一种化学物在环境中存在而不引起物体的损害的剂量,2023/3/14,105,3.最小有作用剂量是 A.一种化合物按一定方式与人接触,出现了亚临床症状的最小剂量 B.一种化合物按一定方式与人接触造成显微镜下可观察到的损伤的最小剂量 C.一种化合物按一定方式与人接触引起免疫功能减低的最小剂量 D.一种化合物在一定时间内按一定方式与机体接触,使某项指标开始出现异常变化的最低剂量,2023/3/14,106,4.若用Cl取代甲烷(CH4)上H后,其毒性最大的是 A.CH3Cl B.CH2Cl2 C.CHCl3 D.CCl4 E.CCl3,
