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1、第二篇微生物与药学关系,一、药物生产、流通和保藏中的微生物 的控制(10)二、医药工业中利用微生物发酵生产药 物如抗生素、维生素、酶制剂等(9)三、药物制剂的微生物学检查(8),第十章 制药工业的微生物控制,第1节 制药工业中的微生物污染,第2节 制药工业中的消毒与灭菌,第3节 制药工业中常用灭菌法验证（略）,生产过程,厂房和设备,原辅料,成品,水,空气,工艺流程,人员,包装,药物生产过程中可能产生的微生物污染的环节,(1)GMP空气洁净级别：A、B、C、D四级,1、空气,一、药物中微生物污染来源及其 控制方法,悬浮粒子,微生物,监测,静态,动态,浮游菌,沉降菌,表面微生物,GMP各级别空气悬
2、浮粒子的标准,悬浮粒子检测器,GMP洁净区微生物监测的动态标准,要求最高,浮游菌采集器,浮游菌采集器,过滤法 紫外线 化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙 二醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、过氧化氢气体、环氧乙烷等,(2)空气卫生控制方法,口服液体和固体腔道用药（含直肠用药）表皮外用药品,以上药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应在D级洁净区进行,（3）药品的生产操作环境洁净级别,无菌药品的生产操作环境,2、制药用水,（1）种类、适用范围及卫生标准 饮用水 纯化水 注射用水 灭菌注射用水,饮用水,天然水经净化处理，符合国家生活饮用水卫生标准。,细菌总数100个/ml,卫生
3、标准,药材净制时的漂洗制药用具的粗洗药材的提取溶剂,适用范围,制法：,纯化水,:饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得,:细菌、霉菌和酵母菌 总数100个/ml,卫生标准,配制普通药物制剂的溶剂试验用水灭菌制剂所用药材的提取溶剂非灭菌制剂用器具的精洗用水,适用范围,制法,纯化水制备,机械过滤器,活性炭过滤器,5m 精密过滤器,一级反渗透,二级反渗透,紫外线消毒器,0.22m 微滤,原水,用水点,注射用水,:纯化水经蒸馏所得,细菌、霉菌和酵母菌总数10个/100ml细菌内毒素检查:内毒素量应0.25EU/ml,卫生标准,配制注射剂用的溶剂或稀释剂配制滴眼剂的溶剂注射用容器的精洗,
4、适用范围,制法,灭菌注射用水,:注射用水经灭菌所得,无菌检查 细菌内毒素检查:内毒素量应0.25EU/ml,卫生标准,注射用无菌粉末的溶剂注射剂的稀释剂,适用范围,制法,（2）制药用水的卫生控制,热力灭菌法 过滤法 紫外线化学消毒法,制药用纯化水设备,水供水设备,3、厂房建筑物和制药设备,（1）厂房建筑：选址、厂区规划、设施、车间表面（2）制药设备：材料、结构、清洁,洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。,药厂外景,药厂GMP车间,振荡筛/震动筛,压片机,糖衣机,胶囊填充机,热力灭菌：高压蒸汽灭菌、干烤法 紫
5、外线 化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙二 醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、新洁尔灭、过氧化氢气体、环 氧乙烷等,（3）卫生控制方法,4、药物原辅料、包装材料（1）原辅料 来源 卫生学检查:无菌检查和微生物限度检查 采用适宜方法消毒灭菌 存放条件,无菌原料,非无菌原料,（2）包装材料 包装用容器 包装纸 运输纸箱,（3）控制方法：植物来源中药原料：洗净、晾干、烘烤、辐射、微波 化学合成药物：干热、湿热中药提取物：耐高温的用高压或流 通蒸气、微波；不耐高温的用过 滤除菌法 生化药物原料：过滤除菌、环氧乙烷 包装材料：高压蒸汽灭菌、干热、辐射、超声波、臭氧、环氧乙烷,制药微波烘干杀菌设备,5、操作人员与工艺,
6、（1）操作人员 建立生产人员健康档案 患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者，不得进入生物制品生产区进行操作或质量检验。培养良好的个人卫生习惯,洁净区生产人员要求人数：少而精规范更衣消毒双手（2）生产工艺,注意个人卫生 规范着装 皮肤消毒：乙醇、新洁尔灭等,（3）控制方法,（1）热力灭菌：干热灭菌对耐热固体、半固体制剂；高压蒸汽灭菌对耐 热输液；蒸汽灭菌法对小容量注 射剂、口服液（2）过滤除菌法：对不耐热制剂，如生 物制品（3）辐射法：用途广泛，尤其对不耐 热制剂（4）防腐剂：苯甲酸、山梨酸、硫柳汞等,6、药剂微生物控制方法：,工业生产分发酵阶段和提取阶段两过程：发酵阶段：菌种孢子制备种子制备 发
7、酵（生物过程，上游）提取阶段：发酵液预处理提取和精制 成品检验成品包装。（化学过程，下游）,补充：7、微生物发酵灭菌,（1）微生物发酵的一般工艺,发酵阶段（上游）,提取阶段（下游）,发酵阶段,（2）发酵过程的微生物污染,杂菌：除生产菌外的任何微生物（包括噬菌体）。污染：感染杂菌的发酵体系。,染菌的原因设备、管道、阀门漏损或灭菌不彻底培养基灭菌不彻底空气净化不好局部空间灭菌不彻底无菌操作不严或菌种不纯等,（3）发酵过程的微生物控制,培养基的灭菌,耐高温：湿热灭菌不耐热：滤过除菌法,分批灭菌操作（实罐灭菌）连续灭菌操作（连消）,空气的除菌方法发酵空气的标准：连续一定流量的压缩无菌空气，洁净度A级，
8、或失败率103。辐射法加热灭菌静电除菌化学法机械过滤：在发酵工业中，多用,空气过滤除菌的工艺流程粗滤提高空气的洁净度压缩除去空气中油和水空气过滤器获得无菌空气,发酵设备灭菌,发酵罐种子罐计量罐空气过滤器补料系统消泡系统相关管路,发酵设备一般采用蒸汽灭菌。不同设备灭菌采用的蒸汽压力和维持时间不同。,二、制药工业中常用灭菌法的验证一般灭菌验证用的生物指示剂：湿热灭菌法甲醛熏蒸法过氧化氢灭菌法干热灭菌法环氧乙烷灭菌法辐射灭菌法：,嗜热脂肪芽孢杆菌的芽孢菌片(ATCC7953),枯草芽孢杆菌黑色变种的芽孢菌片(ATCC9372),短小 芽孢杆菌E601的芽胞菌片(ATCC27142),三、药物变质与防
9、护,1、发生下列情况可认为药品已被微生物污染：有病原微生物存在；无菌制剂中有活的微生物存在；非规定灭菌药物中微生物超出一定的限度；微生物已死亡或已排除，其毒性代谢产物 仍然存在；产品发生可被察觉的物理和化学变化。,2、药物变质的表现,味色素粘度悬浮物沉淀药物 pH值改变产生气泡等,3、防止药物微生物污染,（1）了解微生物的来源,加强管理;（2）进行各项微生物检查；（3）做好药物保存的工作：可适当加 防腐剂。,小结,制药工业的微生物来源有水、空气、厂房设备、原辅料和包装材料、人员与生产工艺。变质药物中的微生物及其代谢产物会对人体造成危害，因此需采取适宜的方法控制各个环节的卫生，以保证生产合格产品。,作业：写出药物生产过程中控制微生物 污染的灭菌方法,谢谢各位,
