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1、儿童幽门螺杆菌感染的诊治现状与进展,湖南省儿童医院 欧阳文献,概 述,1982年澳大利亚学者Warren及Marshall发现幽门螺杆菌（Helicobacter Pylori,HP）.HP感染已被公认与上胃肠道疾病的发病高度相关 1.主要与慢性胃炎、消化性溃疡病、胃癌、胃粘膜相关性淋巴样组织（MALT）淋巴瘤密切相关研究发现根除HP能有效地控制消化性溃疡的发生和再发2，使MALT淋巴瘤自行消退3，,概 述,儿童是对HP易感的高危人群，成人期HP的感染大多来源于儿童时期的感染儿童感染HP不仅可导致慢性胃炎和消化性溃疡，近年来46还发现HP与儿童缺铁性贫血、厌食、身材矮小及血小板减小等有关,1、
2、HP在儿童中的感染情况,HP在全球自然人群的感染率超过50%，但差异大发达国家感染率低，12岁以下儿童感染率为6%11%。发展中国家5岁以下儿童HP感染率达50%以上。我国香港619岁儿童中HP感染率为13.1%一些非洲国家甚至高达8090%8。根据我国上海、广州、郑州、济南流行病学调查资料显示，儿童HP感染率为14.72%38.04%,1、HP在儿童中的感染情况,1、儿童期易感型：儿童期为感染率剧增期，每年以3%10%的速度逆增，至10岁有40%60%的人受感染，以后速度减慢至每年0.5%1%速度缓增发展中国家多是如此。,2、感染均衡型：感染率随年龄增加的速度在儿童和成年期基本一致，以每年0
3、.5%1%速度上升，以发达中国家为主。,研究表明13儿童HP感染率随年龄增加而增加，其感染上升模式有两类：,1、HP在儿童中的感染情况,HP感染率与下列因素密切相关：个人卫生及生活习惯家庭居住条件父母教育程度家庭经济状况父母、兄弟姐妹中是否有HP感染,2、HP感染的诊断方法与评价,侵入性的检测方法：非侵入性的检测方法：,组织学检测细菌培养快速尿素酶试验分子生物学技术,血清学检测粪便抗原检测13C/14C-尿素呼气试验等基因芯片和蛋白芯片检测,2.1 侵入性检查,胃镜下胃粘膜组织学检查:目前仍是诊断HP感染的“金标准”，悉尼系统推荐在胃窦和胃体各取两块胃粘膜标本进行检测优点：能够评估有无HP感染
4、，炎症程度和萎缩肠化等相关病理改变，特异性高达100%。缺点：敏感性差，患儿痛苦大，不易配合。染色方法有：Warthin-Starry银染色：对比度最好，阳性率最高，可检出极少量的Hp 甲苯胺兰染色：简便，临床常用改良Giemsa染色：简便，临床常用石炭酸复红染色：对比差 Gimenez染色：对比好，较繁琐吖啶橙染色：对比好，较繁琐阿的平染色：对比好，较繁琐组织切片免疫组化染色检查：原位检查Hp形态变异者佳 HE染色：阳性率低,2.1 侵入性检查,HP的细菌学检查（培养）:是诊断HP感染的最准确方法，其特异性可达100%，常作为诊断HP感染的“金标准”（1）优点：可获得宝贵的Hp菌株；用于菌株
5、分型、科研及临床药敏试验（2）优点：能检出少量的Hp感染缺点：费时较长，费用高多用于科研、体外检测抗生素的敏感性、幽门杆菌的分型等。特别适用：用于根治失败者药敏试验，不规则治疗后或某些胃内生境不利于Hp生长的情况：如胆汁反流性胃炎、萎缩性胃炎、胃癌患者RUT阴性时,2.1 侵入性检查,快速尿素酶试验（RUT）：其敏感性9397%。特异性98%。优点：简便、快速、准确和价廉。是我国各级医院胃镜室较易开展的HP感染诊断方法，特别适合于在基层单位开展。其检测结果受检测试剂的PH值，取材部位，取材组织大小，取材组织中菌量，反应时间，环境温度等因素影响，胃内活动性出血时，或近期使用抗生素，铋剂或质子泵抑
6、制剂可导致假阴性结果。,2.1 侵入性检查,分子生物学技术-聚合酶链反应（PCR）其特点是既能快速检测到新鲜胃粘膜标本中的HP，也能检测石蜡包埋的活检样本，常用于回顾性调查。可用于临床检测的标本有胃粘膜活检组织，脱蜡后的组织切片、胃液、牙菌斑、粪便等，它常用于HP的分型鉴定，治疗后菌株复发和再感染的鉴别，以及HP感染的分子流行病学研究等,2.2 非侵入性检查,HP的抗体检测：HP感染的需经过一定时间（约1-3个月）才能产生抗体，而且即使HP成功根除，血清HP-IgG滴度在1221月内降低仅20%，血清抗体水平还可维持阳性，故该法难友区分病人为现症感染还是过去感染。不能用于评价药物治疗后的效果，
7、常用于临床流行病学调查。检测抗体包括血液或尿液的Hp-IgG，血清Hp-IgM，血清HpVacA/Cag A IgG其检测方法有ELISA，免疫斑点或金标法，HP免疫印迹法等。,2.2 非侵入性检查,14C/13C-尿素呼气试验（14C/13C-UBT）14C-UBT14C是一种放射性同位素，具有一定的放射性，一旦被机体摄入，有可能对机体造成慢性的长期的内照射损伤。但也有资料显示，其剂量仅相当于胸透照射剂量的1/7，或1/500次钡餐，故认为是安全的，美国FDI也通过了该技术的临床应用，但应避免孕妇和儿童使用。,2.2 非侵入性检查,13C-UBT：13C是一种稳定的同位素，不具有放射性，对人
8、体和环境均无任何危害，因此13C-UBT适用于所有年龄和类型的患者，包括孕妇和儿童。国外应用最小年龄为6个月16，目前国内外广泛应用于临床1722，其敏感性和特异性均95%，目前认为是诊断HP感染的最佳方法该方法操作简便、快速、准确、无创、检测阳性可判定现症感染，故用于判定根治HP的效果及流行病学调查。影响因素：近期服用质子泵抑制剂，铋剂及抗生素可造成假阴性结果，因此对接受HP根除治疗的患者，应于停药4周后进行该项检查。,2.2 非侵入性检查,HP粪便抗原检测试验是目前最此人注目的非创性检测HP的方法，它具有快速、简便、省时、标本容易收集，且不需要昂贵的仪器等优点。对比研究表明，该方法敏感度为
9、90.0%98.4%，特异性81.8%100%反映现症感染情况，常用于治疗后复查，判断根治效果，及大规模流行病学调查。服用过抗生素、质子泵抑制剂或铋剂等，由于HP受到抑制可能会产生假阴性结果，因此应在停药后4周进行检查该方法检查“全胃”HP感染情况，可避免侵入性检查中因HP局灶性定植而引起的假阴性结果，也有利于患儿及家长合作，是一种良好的诊断试验。,2.2 非侵入性检查,其他方法胃液尿素或尿素氮测定用分析仪测定胃液尿素，胃液尿素1mmol/L，提示HP感染，测不出则可确诊，敏感性100%，特异性90%。胃液尿素氮1.5mmol/L则可诊断。15N尿素排泄试验患者口服15N-尿素后，定时收集尿液
10、，做15N-尿素排出率测定。基因芯片和蛋白芯片检测,幽门螺杆菌诊断方法的展望,1、对幽门螺杆菌诊断方法的需求改变对诊断方法的快速、简便性要求越来越高：由ELISA到胶体金标法对针对抗原的检测方法的需求增加：如：粪抗原检测。对面向基层和农村的低成本检测方法的需求压力大检测中所面临的医学伦理学问题更加受到重视2、相关技术的发展及诊断方法展望 诊断试剂的国产化进程和具有独立知识产权产品将迅速发展幽门螺杆菌诊断中的卫生经济学评价将受到重视幽门螺杆菌菌株的耐药性检测将在群体水平上建立,3、儿童HP感染的治疗,儿童是HP的易感人群是否所有HP感染的儿童都需要接受HP的根治治疗？哪些情况需根除HP？,3、儿
11、童HP感染的治疗,3.1 儿童HP感染根除治疗适应症：HP阳性慢性胃炎消化性溃疡胃粘膜相关性淋巴样组织（MALT）淋巴瘤对消化不良症状严重且反复发生HP感染阳性的患儿而对HP阳性但无症状或轻微症状者不实施根除治疗。在儿童中根除HP的目的是愈合消化性溃疡和缓解症状，而对无症状或症状轻微的患儿出于预防人生后期并发症（如消化性溃疡或肿瘤）目的进行根除治疗2830,2007庐山会议修改后的HP根除指征,3.2 儿童HP感染治疗方案,中华医学会儿科学分会感染消化学组、中华儿科杂志编辑委员会推荐几种方案供参考：（l）CBS(次枸橼酸铋)7-8mg/kg.d 46周加H2RA 48周加一种抗生素（阿莫西林5
12、0mg/kg.d 共4周，甲硝唑20mg/kg.d或替硝唑20mg/kg.d 2周，克拉霉素15mg/kg.d 或呋喃唑酮3-5mg/kg.d 2周）；（2）CBS 46周加上述抗生素中的两种；（3）PPI制剂常用奥美拉唑，0.60.8 mg/(kgd)加两种抗生素2周；（4）H2RA加两种抗生素24周。也有使用铋剂+PPI+两种抗生素的四联方法，但四联疗法目前多主张用于治疗失败后的复治选择。而根除失败后二线抗生素呋喃唑酮35 mg/(kgd)在根除方案中的应用常可得到满意的根除效果,目前常用抗HP治疗方案及HP根除率,PPI：质子泵抑制剂；Amo：阿莫西林；Cla：克拉霉素；Met：甲硝唑；
13、CBS：铋剂；Fur：呋喃唑酮；H2RI：H2受体拮抗剂,选用抗HP药物时须考虑以下几点：HP根除率90%溃疡愈合迅速，症状消失快病人依从性好不易产生耐药疗程短，治疗简便；价格便宜。,3.2 儿童HP感染治疗方案,3.2 儿童HP感染治疗方案,过去标准三联：“铋剂+阿莫西林+甲硝唑”，疗程长,HP根治率低,儿童有潜在危险.现在儿童常用以“PPI”为基础的三联方案。国内31、32研究报道：采用“奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素”三联1-2周疗程的方法可达到92%92.7%的HP根除率，明显优于过去标准三联的26周疗法（其HP根除率75%左右），并有疗程短、疗效高、耐药少、依从性好，HP根除率高等优点
14、，研究认为PPI为基础的三联治疗方案是目前治疗儿童HP最安全和最理想的选择。,3.2 儿童HP感染治疗方案,近年来，三联疗法也逐渐趋向短疗程（12周）33、低剂量疗法，其疗效肯定，费用效益比更趋理想.国内外34、35研究用埃索美拉唑加2种抗生素的三联一周疗法取得了良好的HP根治效果，其HP根除率达90.9%92%，未见明显不良反应。,3.3 其他治疗方法,非抗生素治疗:益生菌在治疗HP感染中的作用方面的研究有较多的报道3639，认为HP感染与乳酸杆菌的数量有明显关系，在乳酸杆菌作为优势菌的胃内，HP则很难定植或只暂时定植，且乳酸杆菌可以通过分泌乳酸和抗菌肽类物质来抑制和杀灭HP，并调节机体免疫
15、系统来减轻HP的致病性和炎症反应。,3.3 其他治疗方法,国内也有联合乳酸杆菌治疗HP相关性顽固性胃炎并取得良好的疗效的报道40，王学红等41采用动物研究显示乳酸杆菌CL22株治疗HP感染性胃炎，其抑杀HP的疗效与“PPI+抗生素”相当。采用益生菌治疗HP感染，对儿童无任何副作用，且可减少抗生素引起的胃肠道反应，因此益生菌是非抗生素治疗HP的又一选择，但其疗效还有待进一步对照研究支持。疫苗是最好的预防和治疗HP感染的方法,Hp感染根除的诊断标准,推荐首选非侵入性技术，在根除治疗结束至少4周后进行：13C或14C尿素呼气试验阴性者单克隆抗体检测粪便Hp抗原阴性者基于胃窦和胃体两部位取材的快速尿素
16、酶试验阴性者,4、抗生素耐药及处理,HP对抗生素的耐药情况日益严重，耐药率逐年上升，而HP对抗生素耐药是导致HP根除治疗失败的主要原因42、43。成人全球抗生素耐药现状：克拉霉素5%25%，甲硝唑（发展中国家为50%80%）阿莫西林05%，四环素05%44。,4、抗生素耐药及处理,克拉霉素单一用药的HP根除率为4254%，其原发耐药率在很多地区已达到10%以上，而在根除治疗失败的病人中，其继发耐药率超过50%，且以发达国家和儿童常见。对甲硝唑耐药更为普遍，多超过50%，且甲硝唑的胃肠道反应重，现儿童中较少使用。,4、抗生素耐药及处理,阿莫西林是治疗HP感染的唯一内酰胺类药物，20多年来，已广泛应用于抗HP治疗，但其耐药率仍非常低，一般为05%.陈洁45报道对儿童胃粘膜中分离出HP菌株耐药性检测中，阿莫西林为09.1%。而对克拉霉素、甲硝唑则分别为18.2%18.6%,31.8%52.3%明显高于阿莫西林。,4、抗生素耐药及处理,减少耐药发生的措施：建立地区性耐药率的监测加强对耐药菌株的研究严格掌握HP根除治疗的适应证联合用药，规范化治疗根据抗生素的药物敏感性试验选用抗生素,谢谢！,
