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1、乳腺癌的内分泌治疗,于波涛,2016.6 成都,.,一、乳腺癌流行病学,乳腺癌是一种常见高发的恶性肿瘤，2015年我国新增乳腺癌 患者27.2万，预计2020年我国乳腺癌患者将达250万。2008年以来乳腺癌发病率增加20%，病死率增加14%。,.,引起乳腺癌的非遗传因素：,月经初潮早 晚育 生殖数量和生殖间隔年份的减少 未哺乳 自然或人工流产 绝经晚 激素替代疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年乳癌的危险率增高8，单用雌激素的为1。激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的角色,.,乳腺癌特点,可通过钼靶X线机早期发现早期乳腺癌可接受保乳治
2、疗早期病变即可隐匿性远处转移，这种微小转移病灶可静止潜伏数年或更长时间后复发。因此，认为乳腺癌是一种全身性疾病，应序贯地、合理地安排各种治疗，以发挥他们不同时效的优势。可通过预后因素评估的结果指导治疗方案的选择和预测病人的发展规律,.,外科主要治疗手段：,二、乳腺癌目前的治疗手段,手术治疗,内科主要治疗手段：,化疗,内分泌治疗,放疗,生物治疗,.,三、乳腺癌内分泌治疗的历史,1836年,Cooper 观察到乳腺肿瘤的生长与月经周期相关。1896年,Beatson 报道在几个绝经前的乳腺癌患者，在切除 了卵巢后其转移灶出现了退缩。1952年 Huggins和Bergenstal 报道切除肾上腺后
3、可使部分 乳腺癌患者的转移灶出现退缩。内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（19591966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效。1977年FDA批准三苯氧胺上市,.,ER的发现,靶器官对雌激素的高亲和性导致了其受体的发现，其可以和标记的雌激素相结合但不改变其结构。E.V.Jensen and H.I.Jacobson Basic guides to the mechanism of estrogen action Rec Prog.Hormone Res 1962.18:387-414.,.,ER的作用途径,雌激素受体位于细胞内，处于无活性状态，当与配体结合时形成活化状
4、态，与相应的DNA结合，诱导相应的mRNA 转录。,E2=雌二醇ER=雌激素受体E2ER=ERE2复合物PgR=孕激素受体,.,乳腺癌的进展过程,0510,年*,非常早期乳腺癌临床不能发现,细胞数,细胞增殖的倍数,0510152025303540,10121010108106104102,1 mm,1 cm,10 cm,DCIS,临床乳腺癌,DCIS=Ductal carcinoma in situ.*Note:90-day doubling 40 doublings=3,600 days(approximately 10 years).Harris JR,et al,eds.Breast D
5、iseases,2nd ed.Philadelphia:JB Lippincott;1991:165-189.,.,正常 化学预防癌前病变 DCIS原发性乳腺癌 新辅助治疗手术后 辅助治疗转移性 姑息性治疗,不同阶段治疗的名称,.,乳腺癌细胞的分类,激素依赖性 乳腺癌细胞对生理剂量的性激素具有反应性，多数对内分泌治 疗敏感。激素非依赖性 乳腺癌细胞对生理剂量的性激素不具有反应性，多数情况下对 内分泌治疗不敏感。,.,激素依赖性乳腺癌的特点,表达功能性的ER和PR 组织学分级低 S期细胞的比例低，多为二倍体细胞 往往具有长的无病生存间期 转移的部位多为淋巴结、软组织等 临床进程缓慢 在老年患者中
6、多见 对内分泌治疗具有敏感性,.,乳腺癌中重要的生物学指标：ER和PR,ER和PR的检测：是所有乳腺癌治疗开始前所需了解的分子指标，包括术前、术后和复发性乳腺癌的治疗是选择治疗方案的重要标志，ER与PR阴性者化疗敏感性高于阳性者 是所有乳腺癌治疗手段选择的标准,.,ER和PR的临床意义,提示其预后较好 对内分泌治疗敏感 并不提示对化疗不敏感,.,四、内分泌治疗,.,选择内分泌治疗的依据,ER状态：ER 有效率50，ER有效率10%。绝经状态:绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳（负反馈），LH-RH类似物可达到“卵巢切除”效果 受侵器官：软组织受侵的有效率比肺肝
7、转移效果佳 药物毒副反应：较轻，一般状况差、老年性病人较适用,.,各期乳腺癌治疗原则,I期：手术治疗（改良根治或保乳手术），目前趋向保乳放疗。对高危病人可考虑术后化疗 II期：先手术（也可先化疗），术后化疗，选择性放疗。III期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放疗。以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结束后给予内分泌治疗;Her2过表达者考虑生物治疗 IV期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗,.,内分泌治疗的目标,抑制或者阻断雌激素的形成 阻雌激素的作用下调节雌激素受体的表达,.,内分泌机制,(B)绝经后,GNRH 类似物,Breastcarcinoma,Breastcarcinoma,
8、抗雌激素,卵巢,抗雌激素,(A)绝经前,肾上腺,雌激素,雌激素,雄烯二酮,芳香化酶抑制剂,周围的芳香化,GNRH:促性腺激素释放激素,.,目前用于乳腺癌内分泌治疗方法,非药物治疗,药物治疗,非药物治疗主要有：手术、放化疗,药物治疗主要有：雌激素受体拮抗剂、芳香化酶抑制剂等,.,手术治疗 肾上腺切切除术及脑垂体切除术：绝经后和已切除卵巢的妇女，进一步降低雌激素的水平，目前已被芳香化酶抑制类药物取代而极少使用。双侧卵巢切除术：绝经前或者绝经后1年以内的患者疗效较好，对35岁以下年轻患者疗效较差。,脑垂体切除术,非药物治疗,.,非药物治疗,放疗去势,放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不
9、如双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年龄有关，与双侧卵巢切除术相比，放射去势后患者的雌激素水平下降速度较为缓慢，疗效较慢。其不良反应明显，限制了它的应用。,.,药物治疗,雌激素受体拮抗剂:选择性雌激素受体调节剂（SERM）芳香化酶抑制剂(非选择性 和选择性)LH-RH类似物 孕激素 其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等,.,选择性雌激素受体调节剂SERMs,是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛应用与各期乳腺癌一线内分泌治疗。它能与雌激素竞争激素受体，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在G1期，从而减慢细胞的分裂和生长SERMs分为三类：刺激素衍生物：三氧苯胺其他非载体复合物：雷
10、洛昔芬、屈洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三 苯氧胺，故不常用。甾体类复合物，具有及噶抗雌激素作用，如氟维司群,雌激素受体拮抗剂,.,手术和放射去势并发症较多，患者身心创伤较大。药物治疗并发症较少，不会给患者带来较大的心理创伤。目前，手术和放射去势有逐渐被TAM及LHRH类药物所代替的趋势。,药物治疗较非药物治疗的优点：,.,（一）雌激素受体拮抗剂,非固醇类抗雌激素药物结构与雌激素相似，存在Z型和E型两个异构体，其中Z型则具有抗雌激素作用，其进入细胞内，与ER竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。,I.他莫昔芬（三苯氧胺）,.,TAM可调节细胞信号诱导肿瘤细
11、胞的凋亡，如蛋白激酶C、钙调蛋白、转化生长因子、元癌基因c-myc、光门蛋白酶、细胞分类素等。促进白介素-2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用TAM不仅能与雌激素竞争激素受体，还具有类似雌激素作用。对ER阳性患者有效率可达60%,对ER阴性患者有效率低于10%。,他莫昔芬,.,他莫昔芬,起效时间：412周 有效率：ER阳性的病人有效率5070。ER阴性的病人有效率510 EBCTOG（1992）报告：术后辅助用药1，2，5年，其复发危险率降低的比率分别为21、28和50。10年内的死亡率下降50。推荐：三苯氧胺至少服用5年,.,Tamoxifen:Improvement in Di
12、sease-Free Survival,Years,100,%Recurrence-free,90,80,60,40,20,0,5,10+,0,Node-ve:14.9%SD 1.4:2P0.00001Node+ve:15.2%SD 2.5:2P0.00001,Node-ve,Node+ve,87.4,79.2,74.9,75.6,64.3,59.7,58.3,44.5,70,50,30,10,Absolute Recurrence Reduction,Tamoxifen(5 y),Placebo,Placebo,Tamoxifen Tamoxifen y),Recurrence as Fir
13、st Event,Reprinted from The Lancet,vol 351,Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group,1451,1998,with permission from Elsevier Science.,他莫昔芬,.,降低复发 47%(5年)降低死亡 26%(5年)侧乳腺癌发生风险降低50%-EBCTCG overview,2000,他莫昔芬,.,他莫昔芬的应用,TAM为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物，上世纪七十年代至今，仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。TAM作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其
14、他内分泌治疗合用，推荐剂量为10mg，每日2次。根据目前的询证医学证据，TAM辅助治疗的标准时间为5年。,他莫昔芬,.,他莫昔芬的优点,减少对侧乳腺癌的发生。具有选择性刺激素样作用，从而减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生的作用。调节血脂，从而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。,他莫昔芬,.,他莫昔芬副作用,所有的内分泌治疗都能干扰雌激素的产生，从而产生与绝经相同的反应，如潮热，阴道干燥、恶心等副作用。TAM可引起一些严重的副作用如：A.增加子宫内膜癌的危险性（约5%），建议长期服用TAM的 患者，每年至少进行1-2次子宫B超或内膜活检。B.增加血栓发生的危险(3%)，包括静脉血衫形成和初衷危险
15、还 可增加白内障的发生。,他莫昔芬,.,II.抗雌激素药物法乐通,作用机理、疗效与TAM相似子宫内膜增生的剂量是TAM的40倍，故法乐通引起子宫内膜癌的机会小脂肪肝的发生率比TAM低,托瑞米芬（Toremifen，法乐通）,.,（二）芳香化酶抑制剂(AIs),.,参与肿瘤局部雌激素形成的途径,雄烯二酮,E1,E2,芳香化酶,17HSD1,睾酮,E1S,E2S,硫酸酶,硫酸酯酶,硫酸酶,硫酸酯酶,芳香化酶,芳香化酶抑制剂,E1:雌酮E1S:硫酸雌酮E2:雌二醇E2S:硫酸雌二醇,.,芳香化酶,芳香化酶,芳香化酶的分布及其作用,肾上腺,周围组织,绝经后妇女,肿瘤,受体,芳香化酶抑制剂,.,第一代,
16、第二代,第三代,安鲁米特,法屈唑 兰他龙,阿那曲唑依西美坦 来曲唑,AIs代表药物,芳香化酶抑制剂,.,不同芳香化酶的结构,非甾体类抑制剂,载体类抑制剂,芳香化酶抑制剂,.,来曲唑 Letrozole,来曲唑的有效成分为三唑苯海拉明的衍生物，2.5mg的片剂，每日一片。025试验（29个国家参加的III期临床，900多名局部晚期或转移性乳癌）结果（圣安东尼奥会议）显示：Time To Progression:TTP 41w vs 26w Objective Response Rate:ORR 30w vs 27w Rate and Duration of Clinical Benefit:RC
17、B(CR+PR+SD6 months)49w vs 38w 软组织、骨、内脏转移病人TTP分别为：56w vs 28w,42w vs 27w,36w vs 20w _作为一线优于他莫昔芬,芳香化酶抑制剂,.,依西美坦（Exemestane Tablets，阿诺新）,依西美坦是第三代新型甾体不可逆性芳香化酶抑制剂，最早由Pharmacia Upjohn公司合作开发并于99年获准在美国上市，适应证为：经三苯氧胺治疗无效的绝经后晚期乳腺癌。该药为片剂，口服吸收快，达峰值后血浆浓度呈多指数下降，平均终末半衰期为24小时。临床推荐剂量为：25mg,每日一次。不良反应：灼热感 13 恶心 9 乏力 8,芳
18、香化酶抑制剂,.,依西美坦优点：,是强效、专一、不可逆的芳香化酶抑制剂有较高的客观有效率和临床获益率有效抑制体内雌激素水平有效降低复发率，延长生存期口服方便，一日一次对于轻度肝肾功能不全者不需要调节给 药剂量,芳香化酶抑制剂,.,AIs较三苯氧胺有哪些优势？疗效,三苯氧胺被认为是标准内分泌治疗至少有25年的历史 手术后三苯氧胺治疗5年能使乳腺癌复发危险性较低一半 最近的临床实验显示，芳香化酶抑制剂在治疗早期和晚期乳腺癌方面 比三氧苯胺更有效 目前所有的三种芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、依西美坦和来曲唑）都 有证据支持能够在不同的情况下替代三氧苯胺上述药物哪些更好？迄今尚无对比研究资料,.,AIs比
19、三氧苯胺有哪些优势？耐受性,芳香化酶抑制剂与三氧苯胺的作用机制不同，因此产生的严 重副作用液比较少 不同的芳香化酶抑制剂有不同的化学结构，因此其副作用特 点液可能不同 与三氧苯胺相比，芳香化酶抑制剂骨骼系统的副作用可能比 较多，但可给予高危人群增加骨骼强度的药物来预防,.,（三）LH-RH类似物,.,与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使体内雌激素水平降低。目前已经基本成为绝经前或围绝经期激素依赖性患者不可逆性卵巢切除的替代疗法。代表药：戈舍瑞林（诺雷得），于2002年被美国FDA批准用于绝经前晚期乳腺癌的内分泌治疗。,LH-RH类似物,25
20、届ESMO大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人戈舍瑞林与CMF化疗效果相似。,LH-RH类似物,.,适应证：绝经前或围绝经期的病人 有效率：绝经前3250（ER病人疗效较好）绝经后10，不如其它内分泌药物,LH-RH类似物,LH-RH类似物,.,戈舍瑞林（goserelin）3.6mg,每月一次皮下注射25届ESMO大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳癌病人戈舍瑞林与CMF化疗效果相似亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60的病人面部潮红起效时间：1个月闭经率近100,LH-RH类似物,.,LH-RH拮抗剂优点：,快速抑制脑垂体促黄体
21、生成素合成，从而引起女 性血清雌二醇的下降。无初期用药暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度，不造成肿瘤flare现象。醋酸西曲瑞克Cetrorelix,LH-RH类似物,.,1、我国绝经前妇女乳腺癌较多。2、LHRHa等于卵巢切除术3、LHRHa+TAM优于单用TAM4、芳香化酶抑制剂优于TAM5、研究证明对绝经前ER阳性患者卵巢切除+TAM的效果优于CMF化疗,LHRH+芳香化酶抑制治疗绝经期前妇女乳腺癌的新思路，其理由：,.,（四）孕激素类药物,.,孕激素类药物,抑制下丘脑促性腺激素释放素，进而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。诱导肝 还原酶，加速体内雄激素降解，雌激
22、素合成减少。与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。降低I L-6水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。,孕激素类药物,.,甲羟孕酮,适应证：绝经后病人药物：甲羟孕酮 前46周1000mg/日，然后减量为500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日有效率：总缓解率约28（1456）。绝经10年以上50，不足5年20。副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压,孕激素类药物,.,孕酮与TAM、AIs的比较,孕酮对绝经后和雌激素受体阳性疗效较好，对绝经年限较长者疗效较好，闭经10年以上有效率达43%，而绝经5年以下者有效率仅为20%。TAM治疗失败者应用孕酮治疗有效率达26%，而孕酮治疗
23、失败应用TAM有效率仅为0.5%。孕酮治疗失败后不能再用TAM治疗。对AIs无效的晚期病人孕激素类药物仍然有效,孕激素类药物,.,（五）临床用药选择,.,临床用药选择,促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。TAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有2530的疗效，芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率10。因此TAM作为一线药物。对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人，孕激素可作为一线药物。,.,临床用药选择,TAM与TAM加其它内分泌药物治疗的随机对照分析表明，除了TAM加强的松略优于TAM单药外，加其它激素即不增加疗
24、效，也不改善效应时间。有报到TAM和孕激素每28周交替治疗，效果可能有所增加，还需进一步验证。TAM与化疗的给药顺序：一般主张化疗结束后给予TAM。因TAM使细胞阻滞于G0/G1期。,.,.,.,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（1）,治疗目的：在于缓解肿瘤引起的相关症状，在确保病人生存质量的前体下尽量延长其生命。转移的确定：任何怀疑又转移的病人都要仔细检查，确定症状及转移的部位，以尽量对病人进行个体预后分析，选择适当的治疗方案（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）,.,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（2）,无病生存期：无病生存期越长，病人对内分泌治疗的效果越好。这种相关性可能是因为无病生存期长则肿瘤细
25、胞生长更慢，细胞分化程度更高 首次治疗：首次内分泌治疗有效，复发和转以后，用另一种内分泌治疗往往也有效。,.,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（3）,有效率：1/3未经选择的转移性乳腺癌病人用内分泌治疗有效。ER+者有效率50-60%，而ER+PR+者可达到65-75%，二线内分泌治疗的有效率通常较难估计，一般一线有效，二线也有效，若无效，则二线治疗有效率3030%。但是对于软组织和骨转移二线或三线内分泌治疗往往会有价值，而内脏转移则效果不佳。,.,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（4）,大于50岁，ER+，病灶局限性，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。一线内分泌治疗无效后改用二线药物治疗。大
26、多数病人最终会对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗。,.,术后辅助内分泌治疗,绝经前激素受体阳性1、先用三苯氧胺2-3年，如进入绝经后可以改用AIs2、如果三氧苯胺2-3年依然未绝经，可以继续使用三氧苯胺至5年，如5年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗3、对部分不适用三氧苯胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用AIs作为辅助治疗。,.,术后5年阿那曲唑或来曲唑TAM2-3年后，在序贯使用2-3年依西美坦或阿那曲唑TAM5年后，后区钱花使用来曲唑5年各种原因不能承受AIs治疗的患者，依然可以使用TAM5年。,绝经后雌激素受体阳性：,术后辅助内分泌治疗,.,复发
27、转移乳腺癌是否选择内分泌治疗，要考虑患者肿瘤组织的激素受体情况（ER/PR）,年龄、月经状态以及疾病进展程度；疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗；或采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗；进展缓慢的激素反应性乳腺癌，即激素依赖性乳腺癌，首选内分泌治疗。,复发转移内分泌治疗,.,.,不了解、不相信内分泌治疗 无计划、无目的的应用 不测ER或不根据ER的结果指导治疗 不观察、不评估治疗的近期效果 不随访、不总结远期效果 不能合理安排内分泌治疗在中和治疗中的位置,内分泌治疗值得注意的几个问题,.,目前第三代芳香化酶抑制剂之间不存在交叉耐药的临床研究证据不足，当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后，选择另一个第三代芳香化酶抑制剂时应慎重。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。当23种内分泌药物治疗失败后，也应换用化疗。,谢 谢！,.,
