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1、方 勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,乳腺癌内分泌治疗的新理念,乳腺癌内分泌治疗的新理念,背景介绍乳腺癌内分泌治疗发展的倾向乳腺癌辅助内分泌治疗策略晚期乳腺癌的内分泌治疗策略乳癌内分泌治疗需注意的问题,乳腺癌的主要治疗手段,手术放疗化疗内分泌治疗生物治疗,内分泌治疗,策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境内分泌治疗的方法减少体内雌激素的生物合成卵巢去势(手术,放疗,GnRH类药物）芳香化酶抑制剂抑制雌激素与受体的结合与雌激素竞争受体（他莫昔芬）破坏受体的功能:（fulvestrant）其他(雌激素,孕激素，雄激素),Fisher et al.In:Holland et al,eds.Ca
2、ncer Medicine,4th ed.1997,p 2349.Miller and Ingle,eds.Endocrine Therapy in Breast Cancer.2002.,肿瘤细胞,抑制肿瘤生长,芳香化酶抑制剂,乳腺癌的内分泌治疗,雌激素生物合成,雌激素生物合成,细胞核,Premenopausal oestrogen production,LHRH(hypothalamus),Gonadotrophins(FSH+LH),ACTH,Adrenalglands,Pituitary gland,Oestrogens,Androgens Oestrogens,Peripheral
3、conversion(aromatase enzyme),Ovary,ACTH,adrenocorticotrophichormone;FSH,follicle stimulating hormone;LH,luteinising hormone;LHRH,LH-releasing hormone,ZOLADEX ZOLADEX+NOLVADEX,Postmenopausal oestrogen production,GnRH(hypothalamus),ACTH,Adrenalglands,Pituitary gland,Androgens Oestrogens,Peripheral con
4、version(aromatase enzyme),Anastrozole,ACTH,adrenocorticotrophic hormone;LHRH,luteinising hormone-releasing hormone,乳腺癌内分泌治疗的百年发展史,王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床 2006;18(5):358-360.,现有的内分泌治疗药物：,(一)抗雌激素药 1TAM 2法乐通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制剂：1非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑 2甾体激素：依西美坦(三)孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。(四)雄激素(五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）诺雷德（Zzoladex）
5、3.6mg缓释植入剂,三苯氧胺和依西美坦作用机制,内分泌治疗 vs.化疗,无病生存率,总生存率,他莫昔芬辅助治疗5年,Years,85.2,76.1,68.2,73.7,62.7,54.9,68%,55%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,TamoxifenControl,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,73%,64%,80.9,73.0,87.8,73.2,64.0,Years,TamoxifenControl,91.4,%of patients,%of patients,Early Breast Cancer Trialist Group.La
6、ncet,1998;351:1451-1467,他莫昔芬辅助治疗5年,Control,34.8,Breast Cancer Mortality,Breast Cancer Mortality(%),0,10,20,0,30,40,60,50,10,5,15,Years,About 5 years of tamoxifen,15-year gain 9.2%(SE 1.2)Logrank 2p0.00001,11.9,25.7,8.3,17.8,25.6,Recurrence(%),0,10,20,0,30,40,60,50,10,5,15,Years,Recurrence,45.0,15-ye
7、ar gain 11.8%(SE 1.3)Logrank 2p0.00001,33.2,38.3,24.7,26.5,15.1,Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.The Lancet.Vol 365 May 14,2005.,显著降低复发率（14）和死亡率（9）降低对侧乳腺癌发生率骨保护作用,耐药拟雌激素样作用子宫内膜增厚血栓栓塞不良反应热潮红阴道出血、排液,优点,缺点,他莫昔芬辅助治疗10年,比TAM更有效 子宫内膜癌 血栓栓塞发生,骨质丢失脂质代谢心血管事件,优势,潜在的危险,芳香化酶抑制剂辅助治疗,AI与TAM疗效方面的差
8、别,TAM耐药治疗时间 10年潜在的对ErbB2阳性疗效差,AIs耐药比TAM疗效更好潜在的对ErbB2阳性疗效增加,二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向：,更加注重寻证医学证据：根据最新成果制定治疗方案。对危险分级进行研究、修改；,内分泌治疗敏感性的划分：,对内分泌治疗敏感 对内分泌治疗敏感性不确定 对内分泌治疗不敏感,对内分泌治疗敏感的乳腺癌：,受体阳性（免疫组化或生化检测方法）；内分泌治疗可能提高DFS和总生存率,对内分泌治疗敏感性不确定,受体表达数量低下（10的细胞表达）或缺乏孕激素受体表达；某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如Her2过表达对TAM抵抗），较多淋巴结转移；但内分泌敏感和不确
9、定直接的确切界限仍不确定，可能视不同的治疗阶段而不同（如：淋巴结累及情况或月经状况）此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联合化疗。,对内分泌治疗不敏感,未检测到受体表达：1的细胞阳性表达。建议化疗,雌、孕激素受体状态与内分泌治疗疗效的关系,ER(+)PR(+),ER(-)PR(-),ER(+)PR(-),ER(-)PR(+),危险度的分级：,淋巴结状况仍然是危险分级的最重要指标 淋巴结阴性是低危 4个或以上淋巴结是高危 13个淋巴结视Her2表达而定（Her2检测建议FISH方法）肿瘤大小 2cm 划为中高危新的危险度评估指标 Her2/neu 基因 肿瘤周围血管侵犯（特别是淋巴血管侵犯）
10、,乳腺癌复发转移的危险度分级,辅助治疗的原则：,两个决定性的因素决定治疗的选择：1、对内分泌治疗的反应性 ER+or PR+和受体表达的程度？Her2过表达？2、复发风险复发风险:低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些 低危因素（如：肿瘤小于1cm,分期较早)高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险 因素（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）,*Certain guidelines are based on 3 levels of risk.ER=estrogen receptor;PgR=progesterone receptor.National Comprehensive Canc
11、er Network(NCCN)Practice Guidelines in Oncology.At:www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp.Accessed July 27,2005.,治疗模式,Nil no adjuvant systemic therapy,三、乳腺癌辅助内分泌治疗策略,NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准的地位发起挑战；AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。,1、绝经前患者者的辅助性内分泌治疗,病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制；同时联合TAM 2-
12、3年作为基本选择。,1.1.TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态,应完成5年TAM治疗；5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗；若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。,1.2.TAM治疗2-3年后若处于绝经状态：,可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗；也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。,2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗,TAM 5年为标准选择。阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一。先接受2-3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。先接受TAM 5年，再切换到来曲唑5年。若有AIs的禁忌证,或病
13、人拒绝接受Ais，或者无法耐受AIs的毒性反应，TAM 5-10年为标准选择,四、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略,一、所有乳腺癌患者必须化疗吗？,乳腺癌流行病学的发现：在亚洲，Luminal A型乳腺癌妇女约占60%,Lin CH,et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18(6):1807-1814.,Luminal A型患者：50岁,Lin CH,et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18(6):1807-1814.,Luminal A型早期乳腺癌患者在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益(S
14、8814),Albain K,et al.Breast Cancer Res Treat 2005.,Luminal A型早期乳腺癌患者在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益(IBCSG),Thurlimann B,et al.Breast Cancer Res Treat 2009;113:137-144.,St Gallen全球专家共识Luminal A型患者是内分泌治疗高度敏感的人群,Piccart-Gebhart MJ.The Oncologist 2010;15(S5):18-28.,转移性乳腺癌的内分泌治疗决策,所有乳腺癌患者必须化疗吗？,对于Luminal A型早期乳腺癌患者
15、，在标准辅助内分泌治疗的基础上增加化疗并不能带来额外的获益,在亚洲，Luminal A型约占所有患者的60%，且50岁的患者,全球专家共识现已将Luminal A型作为乳腺癌的一个特殊的亚型推荐首选内分泌治疗，是否化疗需要看疾病的危险程度,二、内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有怎样的地位？,转移性乳腺癌(MBC),在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年转移性乳腺癌的治疗目标控制疾病与症状延长生存减少毒性保证机体功能、社会功能及生活质量
16、,Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2009;4:367-372.,转移性乳腺癌的治疗方法,内分泌治疗除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病，内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者的首选1内分泌治疗的毒性相对较低2内分泌治疗也可能对ER与PR阴性，尤其是原发肿瘤和以软组织疾病和/或骨疾病为主的肿瘤有效2化疗肿瘤不只局限在骨或软组织的激素受体阴性妇女或与明显的内脏转移相关、或既往内分泌治疗失败的激素受体阳性患者可考虑接受化疗2,1Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2009;4:367-372.2NCCN
17、 Guideline version 2.2011.Breast Cancer:MS39-41.,乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制,阻断雌激素合成，降低雌激素水平代表药物：LHRHa(诺雷得)、AI(瑞宁得)部分阻断雌激素受体活性代表药物：他莫昔芬全部阻断雌激素受体活性代表药物：芙仕得其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素,王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床 2006;18(5):358-360.,瑞宁得二线治疗绝经后晚期乳腺癌的两项III期临床研究的合并分析,Buzdar AU et al,Cancer 1998;83:1142-1152.,瑞宁得二线治疗较甲地孕酮显著延长总生存期,Buzda
18、r AU et al,Cancer 1998;83:1142-1152.,瑞宁得一线治疗绝经后晚期乳腺癌的两项III期临床研究的合并分析,Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.,瑞宁得较他莫昔芬显著延长激素受体阳性患者TTP,Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.,绝经前晚期乳腺癌：LHRHa+他莫昔芬的荟萃分析,Klijn JGM et al,J Clin Oncol 2001;19:343-353.,DFI=无病间期,LHRHa+他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提高疗效,Klijn JGM et al,J C
19、lin Oncol 2001;19:343-353.,1.HR=0.78;95%CI=0.63-0.96;P=0.022.HR=0.70;95%CI=0.58-0.853.P=0.03,NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗,NCCN Guideline version 2.2011.Breast Cancer:BINV-18.,转移性乳腺癌的内分泌治疗决策,内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有怎样的地位？,对于内分泌敏感型的转移性乳腺癌，内分泌治疗是首选！,总体上，第三代芳香化酶抑制剂的疗效好于他莫昔芬,三、为什么还需要新的药物？,内分泌治疗对受体阳性患者的必要性,由于化疗相
20、关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用,Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.,没有内分泌治疗新药年代的治疗模式,Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.,直线代表没有重新接受既往的治疗虚线代表有重新接受既往的治疗,出现内分泌治疗新药以后的治疗模式,Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.,直线代表没有重新接受既往的治
21、疗虚线代表有重新接受既往的治疗,内分泌治疗新药出现前后的可能治疗途径比较,Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.,转移性乳腺癌的内分泌治疗决策,为什么还需要新的药物？,只要患者为激素敏感型，就应当尽可能让她们接受持续的内分泌治疗，但他莫昔芬和AI等有限的治疗选择可能使得部分患者不得不提早接受化疗,出现内分泌治疗新药后，对于激素敏感型的转移性乳腺癌患者无论在治疗选择和持续内分泌治疗的时间上都得到了进一步的扩充，使得患者避免提早接受化疗,四、认识芙仕得,芙仕得：转移性乳腺癌内分泌治疗全新选择,一种新型的雌激素受体(ER)拮抗剂结合、阻断并
22、下调雌激素受体对雌激素受体没有激动作用同类药物中的第一个与众不同的作用机制肌肉注射，每月一次已在包括美国和欧洲在内的全球70多个国家/地区获准，其中亚太地区11个国家/地区已上市，包括中国,芙仕得与其它抗雌激素药物化学结构式的比较,Faslodex Product Monograph.,芙仕得：独特且与众不同的作用机制,与他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3,1.Nicholson RI 93:S11-S18.,辅助治疗后复发的绝经后晚期激素受体阳性，HER-2阴性患者,疾病危机阶段快速进程 侵袭性疾病转移至高风险部位，需要马上进行医疗干预需要全身性治疗的高症状性有
23、生命危险,中度内脏负荷中速病程在重要部位发生内脏转移（如肝转移）更高的疾病负担；大范围/多处/分散转移迫切的疾病危机需要对症治疗的症状,低度内脏负荷慢速或中速病程有可能发生骨转移低风险度的内脏转移（如肺转移、软组织转移等）1至2处的离散转移轻微症状,高骨负荷慢速或中速病程承重骨转移极少症状,慢速病慢速病程极少骨转移（非承重骨）/低风险软组织转移（如皮肤/淋巴等）无症状,A类患者,B类患者,D类患者,E类患者,C类患者,64,是否可以对晚期乳腺癌患者进行如下分类？,A类患者慢速病程,B类患者高骨负荷,D类患者中度内脏负荷,E类患者疾病危机阶段,C类患者低度内脏负荷,65,辅助治疗复发的绝经后晚期
24、激素受体阳性，HER-2阴性,可能氟维司群治疗的优势人群,芙仕得显著降低雌激素受体(ER)的表达,NS=无统计学差异,Robertson JFR,et al.Cancer Res 2001;61:67396746.,芙仕得显著降低孕激素受体(PgR)的表达,NS=无统计学差异,Robertson JFR,et al.Cancer Res 2001;61:67396746.,未成熟大鼠中的子宫营养作用及抗子宫营养作用芙仕得抑制雌激素受体的活性，无激动作用,他莫昔芬,他莫昔芬+雌二醇,芙仕得,芙仕得+雌二醇,对照,雌二醇,子宫重量(mg/100g 体重),对照,0.01,0.1,1,10,他莫昔芬
25、剂量(mg/kg),0,50,100,150,200,250,0,50,100,150,200,对照,0.025,0.05,0.1,0.2,0.5,芙仕得剂量(mg/kg),250,单用他莫昔芬增加子宫重量他莫昔芬不完全阻断雌二醇的刺激作用,单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用)芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大,1.Wakeling A,Bowler J.Endocrinology 1987;112:R7R10.2.Wakeling A et al.Cancer Res 1991;51:38673873.,芙仕得抑制肿瘤生长时间为他莫昔芬的两倍他莫昔芬与芙仕
26、得在裸鼠中对MCF-7肿瘤生长的抑制作用,Osborne CK,et al.J Natl Cancer Inst 1995;87:746750.,他莫昔芬与芙仕得在裸鼠中对MCF-7肿瘤生长的抑制作用芙仕得能抑制对他莫昔芬耐药的肿瘤生长,Osborne CK,et al.Cancer Chemother Pharmacol 1994;34:8995.,芙仕得：新型抗雌激素药物,芙仕得更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药物的标准,转移性乳腺癌的内分泌治疗决策：总结与结语,并非所有乳腺癌患者都需要化疗，对于Luminal A型早期乳腺癌，在标准辅助内分泌治疗的基础上增加化疗并没有带来额外的
27、获益所有乳腺癌患者中约四成为转移性乳腺癌，对于激素受体阳性患者，内分泌治疗是首选，并且如有可能应尽可能延长内分泌治疗的时间芙仕得作为新型的抗雌激素药物，更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药物的标准,五、乳癌内分泌治疗需注意的问题,1、绝经期的界定问题;2、Her-2在内分泌治疗中的作用;3、AIs辅助治疗的合理时间?4、AIs可否用于受体阴性乳癌？5、内分泌治疗的骨质疏松问题;,1、绝经期的界定问题,在乳腺癌临床研究中，绝经的界定有着不同的标准。由于绝经与否对于乳腺癌内分泌药物的选择至关重要，2006年NCCN指南对此作了明确的界定。,绝经的标准：,停经2年；既往接受了双侧卵巢切除术。
28、(1)年龄60岁。(2)若年龄60岁，必须具备以下两个条件才可 界定为绝经：在不接受化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵 巢抑制干预下，闭经12个月；FSH和雌激素水平处于绝经期范围；如果病人在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经，并且病人年龄60岁，只有FSH和雌激素达到绝经期水平，才可界定为绝经。,化疗常导致绝经前期病人闭经,这主要决定于化疗方案组成和病人的年龄有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的闭经病人，其雌2醇水平仍处于绝经前水平。AIs用于绝经前病人时，会反馈性引起病人促性腺激素的分泌，在月经周期后应用来曲唑3-7d就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发现接受来
29、曲唑治疗的22例病人中，4例出现意外妊娠。,2、Her-2在内分泌治疗中的作用,Her-2表达状态指导内分泌治疗的选择目前尚在探讨中。对于Her-2过度表达的激素受体阳性的绝经后病人，AIs较TAM可获得更高的临床缓解率，研究的样本还相对较小；专家组认为还不宜推荐应用Her-2状态来指导辅助性内分泌治疗方案的设计；不少临床医生还是倾向于对Her-2过度表达的绝经后病人，选择应用AIs.,3、AIs辅助治疗的合理时间?,ATAC和MA-17这两个辅助应用AIs最长的试验，目前都还未提供完整的治疗参数评价.目前已有两项试验拟对AIs的治疗时限进行评价NSABPB 33(依希美坦)和MA-17(来曲
30、唑)两个随机对照研究项目，将在AIs继续用至10年后，继续应用该药至11-15年，并与交慰剂进行比较，以评价AIs辅助应用的合理时限。,4、AIs可否用于受体阴性乳癌？,目前几乎所有的试验研究均支持AIs用于激素受体阳性的绝经后乳癌；AIs辅助治疗激素受体阴性的绝经后乳癌病人未见研究报道,因此对于激素受体阴性的绝经后乳癌病人，辅助性AIs治疗不宜采用；专家组认为由于不同检测单位之间，激素受体检测技术存在一定差异，假阴性结果的确存在，因此,检测技术的准确性和评价指标的标准化，是一项非常迫切需要解决的问题。,5、TAM、甲地孕酮、雄激素仍是内分泌治疗的重要选择,尽管A工s治疗阶段已经提前用到一线解
31、救甚至术后辅助治疗，但是还没有解决乳腺癌的复发转移问题；治疗失败仍在所难免根抓我们倡导的“排除既往，选择解救用药的原则；在AIs失败后，TAM及甲(地)孕酮仍属首选之列。虽然目前尚无AIs失败后，应用TAM或甲(地)孕酮的材料，但我们相信今后肯定是这么一种用药趋势，别无其他选择。,6、内分泌治疗的骨质疏松问题,月经初潮晚、绝经早、钙剂摄入低、维生素D缺乏，吸烟、酒精摄入过多、活动少等者应用辅助性AIs治疗应注意骨质疏松问题；对绝经前病人同时应用AIs和LH-RH类似物是导致骨质疏松的高危因素。,内分泌治疗的骨质疏松的对策,已经有骨质丢失或者-骨质疏松，而乳腺癌复发转移风险相对较小，则更宜选用T
32、AM,而不用Ais;TAM具有“双刃剑 作用，虽然对绝经前病人可增加骨质疏松的危险，但对绝经后病人则有保护作用；长期用AIs者，不管是否用双磷酸盐，都建议服用钙剂500-1OOOmg/d、维生素D400-8OOIU/d,适当进行体育锻炼;食含钙丰富的食品：牛奶、排骨汤、虾皮、芝麻、扁豆等；虽然菠菜、毛豆含钙不少，但因含草酸钙而不易吸收；,乳腺癌内分泌治疗还存在的问题：,AIs为一线或TAM后序贯用药是最有效的方案吗?TAM切换到AIs的最佳时间?AIs应用的长期毒性反应?有无解决的方法?哪些病人可从AIs治疗中获得最大的益处?如何筛选获益人群?哪些病人接受辅助性AIs治疗会面临最大的药物毒性危
33、险?辅助性AIs治疗的合理时限是多长?辅助治疗阶段，第三代AIs之间可否切换应用，毒性有何差别？,总结：来自美国临床肿瘤学协会的推荐,“对于HR+晚期乳腺癌患者，内分泌治疗应当是标准的一线治疗，而非化疗，除非存在威胁患者生命或对内分泌耐药有顾虑的情况”原发肿瘤ER/PgR检验的质量,Partridge AH et al,J Clin Oncol 32:3307 29,2014,!,总结：ESO-ESMO ABC专家团推荐,“内分泌治疗是激素受体阳性疾病的优选治疗方案，即使对于存在内脏疾病的患者而言，除非存有对内分泌耐药的顾虑，或疾病需要快速缓解”FIRST研究中，芙仕得500mg一线治疗晚期乳腺癌，显著延长了TTP达10.3个月，耐受性良好CONFIRM研究中，芙仕得500mg较芙仕得250mg显著延长了PFS，显著延长4.1个月的中位OS，降低19%的死亡风险，同时没有出现任何因剂量增加导致的不良事件增加或新的安全性事件,Cardoso F et al,The Breast 23:489 502,2014,and Ann Oncol 2014,目前ER+/Her-2阴性晚期乳腺癌一线治疗选择的支持标准,如果对既往检测结果的质量存有疑虑，应当对原发肿瘤的HR和HER-2进行再次检测,总结,谢谢！,
