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1、肝癌介绍,?,肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括,原,发性肝癌,和,转移性肝癌,两种，人们日常说,的肝癌指的多是原发性肝癌。,?,原发性肝癌,(primary carcinoma of liver,，以,下简称肝癌,),是我国常见的恶性肿瘤之一。,肝癌分类,转移性肝癌,原发性肝癌,肝细胞型肝癌,胆管细胞型肝癌,混合型肝癌,细胞分型,发病,机制,病毒感,染,黄曲霉,毒素,农村饮,用水的,污染,饮酒和,吸烟,遗传因,素,幽门螺,旋杆菌,感染,肝吸虫,感染,病毒感染,HBV,基因组,整合,宿主细胞,引起,HBV,的,DNA,序,列和宿主细胞的,基因序列同时遭,到破坏或者发生,重新整合,癌基因激活和,
2、抑癌基因失活,细胞癌变,乙型肝炎病毒,(hepatitis Bvirus,HBV),直接作用,慢性乙型肝炎,引起,肝组织的坏,死和炎症,增加,肝细胞癌变,肝细胞的增殖,促进,HBV,间接致癌作用,HCV,序列变异,逃避免疫识别,持续感染,肝细胞变性坏死,和再生反复发生,基因突变,细胞癌变,C,蛋白、,NS3,结构区通过,调控相关基因的表达和参,与信号传导调控,破坏细,胞增殖的动态平衡,导致,细胞癌变,获得,积累,NS5B,破坏抑制肿瘤,发展控制细胞增殖的,细胞蛋白质,促进肝,脏细胞增殖,丙型肝炎病毒,(hepatitis Cvirus,HCV),作用,机制,病毒性肝炎。预防肝炎可以降低肝癌的发
3、生率。,急性肝,炎,慢性肝,炎,肝硬变,肝癌的,病人,肝硬化过程是：肝细胞变性坏死后，间质结,缔组织增生，纤维间隔形成，残留肝细胞结,节状再生。在反复肝细胞损害和增生过程中，,增生的肝细胞可能发生间变或癌变，损害越,重，增生越明显，癌变的机会也越高,?,黄曲霉毒素被认为与抑癌基因,p53,的突变密切相关,?,玉米、花生等发霉后即产生黄曲霉素，它经消化道吸收,后迅速达到肝脏，它可能损害肝脏，造成肝细胞变性坏,死，继而增生癌变,。,黄曲霉毒作用机制,?,目前,有研究证实,微囊藻毒素中存在最普遍、含量较多、,毒性较大的三种异构体,是,MC-LR,、,MC-RR,和,MC-YR,它们主要对调控细胞凋亡
4、的癌基因和抑癌基因表达起重,要作用。,?,具体促癌机制,:,(1),抑制蛋白磷酸酯酶,调节与细胞凋亡,相关的癌基因和抑癌基因表达,使细胞失控性增长,DNA,复制错误及诱发或自发的突变频率增加。,(2),增强致癌物,的遗传损伤效应,对染色体及自然杀伤细胞造成损伤,若,损伤不能被机体修复系统及时修复或损伤水平太高,可,使细胞发生永久性、不可逆性改变,形成恶性转化细胞。,(3),诱使相关细胞因子生成和活性氧。,农村饮用水的污染与原发性肝癌的关系,?,饮酒通过以下,3,种途径诱发肝癌,:(1),酒精引起肝硬化,然后引起肝癌。,(2),酒精本身作为一种致癌源与其他因,素一起共同引起肝癌。,(3),酒精性
5、肝病的进展与其他肝,癌危险因素有关,如,HBV,、,HCV,。,?,吸烟则是通过香烟中的一些化学物质,(,如含有多环芳烃、,亚硝胺、尼古丁和可卡因等致癌物质,),直接损害肝脏,这在动物实验中已经得到证实,。,饮酒、吸烟的作用机制,?,幽门螺旋杆菌通过门静脉、淋巴循环或奥狄括约肌逆流至,胆道到达肝脏,多分布于肝细胞间的毛细胆管中,其致癌可,能机制是,:,(1),幽门螺旋杆菌自身及代谢产物有肝细胞毒作,用。,(2),炎症感染后释放出细胞因子,从而推动细胞周期,增加内源性相关性抗原的表达,以引起肝细胞增生动力学,的异常。,幽门螺旋杆菌作用机制,?,肝吸虫可能致肝癌的过程：一方面,肝吸虫对,肝内胆管的
6、刺激及其分泌物的毒性作用,导致肝,内胆管上皮细胞增生,而长期慢性炎症的刺激,会导致上皮发生癌变,;,另一方面,肝内虫卵形成,的肉芽肿导致肝纤维化,如未经有效治疗可最终,发展为肝硬化,继而发展成肝癌。金福顺等详,细报道了一起华支睾吸虫病致原发性肝癌的病,例,肝吸虫可能致肝癌的过程,肝癌治疗方法,肝癌治疗方,法,肝癌的手术,治疗,外科手术切,除,肝脏移植,肝癌的化学,治疗,肝癌的放射,治疗,肝癌的局部,热疗,肝癌介入疗,法,肿瘤的生物,治疗,免疫治疗,基因治疗,第二部分,:,肝癌治疗方法,肝癌,发病机理,肝癌治疗的发展进程,治疗,方法,手术治疗,（切除、,移植）,化疗、,放疗,生物细胞,免疫治疗,
7、基因治疗,分子靶向,药物治疗,基因治疗,?,分类：,（,1,）基因矫正和置换；（,2,）基因增补，不去除异,常基因，而是通过外源基因的非定点整合，从而补偿缺陷,基因的功能，达到治疗目的。,?,具体疗法及机理列举：,1,）,反义基因治疗：肝癌的发生、发展过程中许多癌基因及生长因子的,基因产物大量表达，应用,反义核酸在转录水平和翻译水平阻断某些基,因的异常表达，以期阻断癌细胞内的异常信号传导，使癌细胞进入正,常分化轨道或引起细胞凋亡，从而抑制肿瘤的生长。,反义基因包括反,义,RNA,、反义,DNA,和核酶,3,类。,2,）,自杀基因治疗,：某些病毒、细菌等原核生物含有一类基因，其编码,的酶能将原来
8、无毒的药物前体转化为具有细胞毒性的代谢物而杀伤宿,主细胞，这类基因称为“,自杀基因,”。这种特有的转换酶基因,-,自杀,基因导入体内后，,利用其产生的酶将无毒或低毒的药物前体转成细胞,毒性代谢产物，从而杀死肿瘤细胞,。近年来有关此类研究显示出良好,的应用前景。,3,）,免疫基因治疗：,免疫基因治疗,通过基因重组技术增强机体的抗肿瘤,免疫功能而达到治疗肿瘤的目的,。目前有基因疫苗免疫治疗、活化的,淋巴细胞进行过继免疫治疗、,DC,为基础的免疫治疗等。,基因疫苗,指的是,DNA,疫苗，即将编码外源性抗原的基因插入到含真核,表达系统的质粒上，然后将质粒直接导入人或动物体内，让其在宿主,细胞中表达抗原
9、蛋白，诱导机体产生免疫应答。,DC,是体内最强专职抗原递呈细胞，能有效刺激静息的细胞，诱发初,次免疫应答，还具有发动和调节抗肿瘤免疫反应的特性。,生物细胞免疫治疗,?,定义：,肝癌生物细胞免疫治疗在抑杀癌细胞的同时会提高,免疫力，保护机体正常机能，改善患者的临床症状，对延,长其生存期有非常重要的作用。它主要是,通过提取患者自,身抗癌免疫细胞，通过培植、繁育，最后回输至患者体内,的一种新型治疗方法,，被誉为肝癌第四大治疗手段。,?,优势：,1,）增强机体抗肿瘤免疫；,2,）促进机体造血功能,；,3,）诱导肿瘤细胞凋亡；,4,）药物前体转化酶增强肿瘤细,胞药物敏感,；,5,）诱发细胞衰老；,6,）
10、抑制肿瘤血管生成。,分子靶向药物治疗,?,肝癌分子发病机制设计多条信,号通路：肝癌分子的发病机制,极其复杂，慢性病毒感染或环,境毒素，引发肝硬化并诱导肝,细胞基因水平的病变。,1,）信号传导途径异常导致细胞异常增生,和存活。（,A/B/C,）,2,）新生血管异常增生（如,VEGF,途径），,促进肿瘤生长及进展,。,A,、异常的,生长因子激活,B,、细胞分裂信号,途径的持续活化,C,、抗细胞凋亡信号,途径失调（,p53,，,PTEN,）,?,各类分子靶向药物通过特异作用于不同环节，,达到抗肿瘤目的：,索拉菲尼,?,肝癌分子靶向治疗研究现状：,?,简介,1,、,拜耳和,Onyx,药业公司从肿瘤的发
11、生机理和肿瘤生长需,要新生血管提供营养入手，联合研制了,Sorafenib,。它是一,种口服的新型靶向治疗药物，也是目前世界上第一个被批,准应用于临床的一个,多靶点的靶向治疗药物,。,2,、商品名：多吉美,通用名：甲苯磺酸索拉非尼片,英文商品名：,Nexavar,英文通用名：,Sorafenib tosylate,分子式：,C21H16ClF3N4O3,性状：本品为红色圆形片,典型药物：索拉菲尼,?,多吉美（索拉非尼）用于肝癌治疗研究的历程：,2007,年,10,月,30,日,欧洲批准多吉美,(,索拉非尼）用于治,疗肝癌,2007,年,11,月,19,日,美国,FDA,批准多吉美（索拉非尼）,
12、用于治疗不能切除的肝癌,2008,年,NCCN,指南推荐多吉美（索拉非尼）作为晚,期肝癌的标准治疗,?,索拉菲尼主要作用机制：,1,）能抑制,RAF-1,、,B-RAF,的丝氨酸,/,苏氨酸激酶活性，以及,VGFR-2,、,VEGF-3,、,PDGF-,、,KIT,、,FLT-3,多种受体的酪氨酸激酶活性。,2,）,Sorafenib,具有,双重的抗肿瘤作用,：既可通过阻断由,RAF/MEK/,ERK,介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；还可通过,作用于,VEGFR,，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而,达到遏制肿瘤生长的目的。,上皮生,长因子：,促进细,胞的增,殖分化,血管内皮,生长因子：,促进血管,内皮细胞,增殖,血小板衍生因子,：促有,丝分裂因子，具有刺激,特定细胞群分裂增殖的,能力,其他药物简介,?,槐耳颗粒（金克）,:,适用于正气虚弱，瘀血阻滞，,原发性,肝癌不宜手术和化疗者辅助治疗用药,，有改善肝区疼痛、,腹胀、乏力等症状的作用。,?,乌苯美司胶囊,:,本品可增强免疫功能，用于,抗癌化疗、放,疗的辅助治疗,，老年性免疫功能缺陷等。,?,西黄胶囊,、艾迪注射液,、利卡汀,等。,
