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1、成人及儿童癫痫的诊断和治疗,从2012版 NICE临床指南137更新概要-看AEDs治疗的临床意义,1,主要内容,2,疾病背景,Wang WZ,Wu JZ,Wang DS,et al.Neurology.2003;60(9):1544-5.NICE clinical guideline 137(2012).,3,药物治疗背景,4,癫痫诊疗,5,（一）、首次癫痫发作,6,癫痫诊疗,7,（二）、癫痫的诊断,8,癫痫诊疗策略,9,（三）、AEDs治疗,AEDs治疗概述,AEDs治疗策略,针对特殊患病人群的治疗建议,1,2,3,10,1、AEDs治疗概述,11,2、AEDs治疗策略,12,Dravet
2、 综合征,转诊至儿科癫痫专家（新建议）丙戊酸钠或托吡酯为一线首选（新建议）,一线治疗,氯巴占、司替戊醇为二线治疗（新建议）禁用卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英、普瑞巴林、塞加宾、氨己烯酸（新建议）,二线治疗,13,Lennox-Gastaut综合征,转诊至儿科癫痫专家（新建议）丙戊酸钠为首选治疗（新建议）,一线治疗,拉莫三嗪为二线治疗（新建议）转诊至第三位癫痫专家考虑卢非酰胺和托吡酯禁用卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、普瑞巴林、塞加宾、氨己烯酸（新建议）,二线治疗,14,良性癫痫伴中央颞区棘波、Panayiotopoulos综合征或迟发型儿童枕叶癫痫,卡马西平、拉莫三嗪为一线治疗（
3、新建议）丙戊酸钠、左乙拉西坦（具成本效益后）、奥卡西平替代（新建议）,一线治疗,卡马西平、氯巴占、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯（新建议）转诊至第三位癫痫专家（新建议）,二线治疗,15,特发性全面性癫痫,丙戊酸钠为首选治疗（新建议）拉莫三嗪、托吡酯作为替代考虑拉莫三嗪加重肌阵挛风险（新建议）,一线治疗,拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯为二线治疗（新建议）转诊至第三位专家并考虑氯巴占、氯硝西泮、唑尼沙胺（新建议）禁用卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、苯妥英、普加巴林噻加宾、氨己烯酸（新建议）,二线治疗,拉莫三嗪使80%的 218岁肌阵挛型癫痫患者的病情恶化，加重肌阵挛发作,Guerri
4、ni R,Dravet C,Genton P,et al.Lamotrigine and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy.Epilepsia.1998 May;39（5）:508-12.,16,青少年肌阵挛性癫痫,丙戊酸钠为首选治疗（新建议）拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯替代（新建议）拉莫三嗪有加重肌阵挛发作风险（新建议）,一线治疗,丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯（新建议）转诊至第三位专家并考虑氯巴占、氯硝西泮、唑尼沙胺（新建议）禁用卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、苯妥英、普加巴林、噻加宾、氨己烯酸（新建议）,二线治疗,17
5、,仅全身强直一阵挛发作癫痫,丙戊酸钠或拉莫三嗪为首选治疗（新建议）丙戊酸钠首选（怀疑肌阵挛发作或青少年肌阵挛癫痫）（新建议）考虑卡马西平和奥卡西平意识其加重肌阵挛/失神发作风险（新建议）,一线治疗,氯巴占、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯为二线治疗（新建议）,二线治疗,18,儿童失神癫痫或其他失神综合征及青少年失神癫痫或其他失神综合征,丙戊酸钠或乙琥胺为首选治疗；（全身强直-阵挛性癫痫发作高风险）（新建议）拉莫三嗪替代（新建议）,一线治疗,丙戊酸钠、乙琥胺或拉莫三嗪两药联合为二线治疗（新建议）转诊至专家并考虑氯巴占、氯硝西泮、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺（新建议）禁用卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、
6、苯妥英、普加巴林、噻加宾、氨己烯酸（新建议）,二线治疗,19,全身强直-阵挛性癫痫发作,丙戊酸钠为一线治疗（新建议）考虑拉莫三嗪、卡马西平和奥卡西平，需留意肌阵挛发作和（或）失神发作加重风险（新建议）,一线治疗,左乙拉西坦或托吡酯为二线治疗（新建议）如肌阵挛性发作伴有失神或疑为青少年肌阵挛癫痫：禁用卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、苯巴比妥等（新建议）,二线治疗,20,部分性癫痫发作,卡马西平或拉莫三嗪为一线治疗（新建议）丙戊酸钠、左乙拉西坦（具成本效益后），奥卡西平替代（新建议）,一线治疗,氯巴占、加巴喷丁、奥卡拉平、托吡酯为二线治疗（新建议）,二线治疗,21,失神发作,丙戊酸钠或乙琥胺为首选药
7、物（新建议）（注意全身强直-阵挛性发作风险）拉莫三嗪替代（新建议）,一线治疗,丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪联合用药为二线治疗（新建议）转诊至第三位儿科专家并考虑氯巴占、氯硝西泮、左乙拉西坦、托吡酯或唑尼沙胺（新建议）,二线治疗,22,肌阵挛发作,丙戊酸钠为新诊断肌阵挛发作首选药物（新建议）可考虑左乙拉西坦或托吡酯（新建议）,一线治疗,转诊至儿科专家并考虑使用氯巴占、氯硝西泮、吡拉西坦或唑尼沙胺（新建议）,二线治疗,23,强直或失张性发作,丙戊酸钠为首选药物（新建议）,一线治疗,拉莫三嗪为二线治疗（新建议）转诊至第三位儿科专家，考虑卢非酰胺和托吡酯（新建议）,二线治疗,24,丙戊酸钠（VPA）应用
8、,25,丙戊酸钠（VPA）应用,26,VPA优势,27,VPA单一疗法用于治疗儿童癫痫,Dulac O,Steru D,Rey E,et al.Sodium valproate monotherapy in childhood epilepsy.Brain Dev.1986;8（1）:47-52.,28,研究结果-全面的有效性,29,研究结果安全性良好,154名儿童患者，无人退出治疗,30,研究小结,31,VIPe 研究*VPA单一疗法治疗儿童和成人新诊断部分性癫痫,Jedrzejczak J,Kunckov M,Magureanu S,et al.An observational study
9、 of first-line valproate monotherapy in focal epilepsy.Eur J Neurol.2008 Jan;15（1）:66-72.,32,V.I.P.e 丙戊酸钠用于部分性癫痫,研究时期:2001-2004研究时间:每个患者6个月（或12个月*）*研究时间是由参与的国家自行决定的,Jedrzejczak J et al.An observational study of first-line valproate monotherapy in focal epilepsy.Eur J Neurol 15(1):66-72,2008.,33,研究设计
10、,参与的国家,N=1989 例,34,研究目的,多国开放性前瞻性观察性研究评估丙戊酸钠缓释剂（德巴金）用于新近诊断部分性癫痫患者一线单药治疗的安全性和有效性评估不同类型，病因和起源部位的部分性癫痫的疗效,Jedrzejczak J et al.An observational study of first-line valproate monotherapy in focal epilepsy.Eur J Neurol 15(1):66-72,2008.,35,入组标准,成人和大于6岁儿童 男性或女性（育龄期女性需采取有效避孕措施）新近诊断为部分性癫痫的患者，伴或不伴继发全面性发作，需要开始抗
11、癫痫治疗能够完成癫痫患者发作日志并且按照研究程序完成任务,Jedrzejczak J et al.An observational study of first-line valproate monotherapy in focal epilepsy.Eur J Neurol 15(1):66-72,2008.,36,患者流量图,入组例数 N=2005,未治疗:16例,ITT 人群N=1989,失访:75例无效:46例不良事件:33例依从性差:14例其他:12例统计时有1例未分析（没有ICF）,6个月完成者 N=1808,Jedrzejczak J et al.An observational
12、 study of first-line valproate monotherapy in focal epilepsy.Eur J Neurol 15(1):66-72,2008.,37,研究结果-有效性分析：各年龄有效,Rem（%）：缓解率（%）；Ret（%）：保留率（%）；Neu（%）：神经学检查正常率（%）,38,数据以95%置信区间百分率表示。SP：小部分发作；CP：复杂部分发作；SGTC：二次全身强直-阵挛性发作。,研究结果-有效性分析,39,保持率和CGI（临床疗效总评量表）改善情况,Jedrzejczak J et al.An observational study of fi
13、rst-line valproate monotherapy in focal epilepsy.Eur J Neurol 15(1):66-72,2008.,40,AE 不良事件 SAE 严重不良事件Jedrzejczak J et al.An observational study of first-line valproate monotherapy in focal epilepsy.Eur J Neurol 15(1):66-72,2008.,总体良好安全性情况：,41,VIPe 研究小结,42,中国较大规模儿童临床回顾研究,由首都医科大学附属北京儿童医院神经内科回顾了在2000年到
14、2004年期间就诊随访的520名之前未药物治疗的癫痫患儿,43,随诊12个月75个月，治疗前6个月，每46周随诊一次；之后至少每34个月随诊一次,Ma MS,Ding YX,Ying W,et al.Effectiveness of the first antiepileptic drug in the treatment of pediatric epilepsy.Pediatr Neurol.2009 Jul;41（1）:22-6.,研究背景：之前大多数抗癫痫一线药物的疗效研究都是在成人中进行的，儿童的很少。目的：回顾性评价比较了VPA、托吡酯和卡马西平治疗新诊断癫痫儿童患者的疗效、耐受性
15、和总有效率。,44,研究结果-安全性分析,不良反应发生率与因不良反应停药的比率比较,丙戊酸钠不良反应发生率与因不良反应停药的比率显著低于托吡酯和卡马西平与托吡酯比较（P=0.005）；与卡马西平比较（P0.0001）,45,对新诊断的患儿的有效性分析各药的症状完全消除率,VPA癫痫控制率与托吡酯相比具有显著性差异（P=0.0003）VPA癫痫控制率与卡马西平相比有显著性差异(P=0.001),VPA出色的耐受性给病人带来良好的依从性，保证了其良好疗效的达成，让大多数患者的疾病得到控制。,46,研究小结,47,研究背景：儿童失神癫痫是儿童各类型癫痫中最常见的，并且经常会用到以上3种药物，但它们初
16、始治疗的有效性和耐受性评价还没有被一个研究所明确过。,VPA、乙琥胺和拉莫三嗪在失神癫痫患儿的疗效和耐受性研究,48,Glauser TA,Cnaan A,Shinnar S,et al.Ethosuximide，valproic acid，and lamotrigine in childhood absence epilepsy.N Engl Med.2010 Mar 4;362（9）:790-9.,试验设计：多中心（32个中心）、双盲、随机研究,治疗16周，每4周随诊一次；若16周后仍有发作，但还未达到最高可耐受剂量的患者可给予加量，并于4周后进行重新评估,49,研究结果-有效性分析,癫痫
17、缓解率：丙戊酸钠 58%乙琥胺 53%拉莫三嗪 29%乙琥胺 vs.拉莫三嗪：OR 2.66 95%CI 1.65 to 4.28丙戊酸钠 vs.拉莫三嗪：OR 3.34 95%CI 2.06 to 5.42两组P0.001治疗16周或20周后，47%（209/446）的患儿癫痫症状终止发作，乙琥胺和丙戊酸盐疗效显著优于拉莫三嗪,50,研究结果-耐受性分析:VPA长期疗效更好,P 0.001,51,研究结果-安全性分析,导致治疗失败的两个主要原因为：控制发作效果不佳(109 例，24%)不良反应不耐受(97例，22%),52,研究结果-安全性分析,53,研究小结,54,3 针对特殊患病人群的建
18、议,55,（3）对癫痫症妇女的建议,研究显示VPA治疗剂量1100mg/d时，致畸风险很低(3.2%),Montouris G,Abou-Khalil B.The first line of therapy in a girl with juvenile myoclonic epilepsy:should it be valproate or a new agent?Epilepsia.2009 Sep;50 Suppl 8:16-20.,56,57,VPA治疗应对措施,鼓励患者合理使用AEDs减轻孕妇和育龄妇女的忧虑情绪及恐惧,孕前、孕后每隔12周监测一次孕期最后4周及分娩后812周，每4周监测一次,怀孕最初3 个月：添加高剂量叶酸（5 mg/d）,孕妇在孕期最后1个月：口服维生素K1 1020 mg/d，新生儿出生时：肌内注射维生素K1 1mg,补充维生素K1,补充叶酸,检测血药浓度，制定个体化策略,健康教育用药指导,Lavaccare JZ et alClin Neuropharmacol，2000，23（2）：63-68.Pennell PB.Neurology，2003，60（Suppl 4）:S31-S38.,58,癫痫诊疗策略,59,四、评价和转诊,60,结语,61,谢谢!,62,
