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1、TKI治疗的若干问题,徐开林徐州医科大学血液病研究所徐州医科大学附属医院血液科,TKI使用后CML首选治疗地位如何被挑战？,allo-HSCT是唯一有望根治CML的方法；allo-HSCT受限于供者有无、患者年龄、移植相关死亡；伊马替尼已使CML 10年生存率达8590%；因此，目前伊马替尼逐步替代干细胞移植，已成为首选的一线方案；成人慢性期，Ph染色体阳性，BCR-ABL阳性CML首选伊马替尼400mg，每日1次，已成标准方案。,伊马替尼治疗后如何观察治疗反应？,应定期检测血液学、细胞与分子遗传学反应；中国CML诊断与治疗2013版治疗反应的评估；,伊马替尼治疗CML慢性期治疗反应评价,伊马
2、替尼使用后如何调整治疗方案？,最佳治疗反应 继续伊马替尼次佳治疗反应 继续伊马替尼或二代TKI（根据依从性和BCR-ABL激酶突变分析）治疗失败 代TKI或SCT（根据依从性和BCR-ABL激 酶突变分析）不耐受 代TKI、SCT 或新药试验,观察治疗反应中如何把握几个时间节点和频率？,血液学反应：每周；分子学反应：每3周；细胞遗传学：每36个月；激酶突变分析：失败时、反应欠佳时、丧失已获得的治疗反应时；3个月的评价至关重要，早期分子生物学反应（BCR-ABL）水平是治疗调整的依据；12个月的评价也相当重要，以治疗12个月内获得cCyR作为CML治疗目标，目前已获得普遍认可，并在此基础上争取尽
3、早获得更深层的分子学反应。,加速期的治疗如何选择,主要根据BCR-ABL激酶突变情况，结合治疗史及基础疾病；TKI TKICML-AP CML-CP allo-HSCT(本人倾向于后者）存在三类突变者应尽早allo-HSCT；国内有学者主张allo-HSCT前不用TKI作“桥接”。,急变期的治疗如何选择？,主要依据BCR-ABL突变，结合治疗史和基础疾病；TKI或TKI联合化疗；缓解后尽早allo-HSCT。,TKI治疗中，分子学反应检测有何意义？,要争取尽早获得更深层次的分子学反应，如主要分子学反应（MMR）甚至完全分子学反应(CMR)；前者BCR-ABLIS0.1%，后者测不到；获得更深层
4、次的分子学反应可以预示长期稳定地控制疾病；用药3个月时的BCR-ABL mRNA水平可以有效预测远期无病生存和总生存率；有作者根据3个月时的BCR-ABL mRNA水平是否小于10%将患者分为低危组和高危组，低危组和高危组8年无疾病进展生存率分别为92.8%和57.0%，8年总生存率分别为93.3%和56.9%（Marin等，J Clin Oncol）。,深层分子学反应的有关问题（1）,TKI治疗后CML-CP中的80%以上可获得CCyR-长期生存的替代标志；MMR和持久稳定的CCyR相关，而且是获得CMR的前提；CMR是TKI治疗CML“停药治愈”或“免治疗缓解（TFR）”的根本环节；因此，
5、获得比MMR更深的分子学反应，即“深层分子学反应”尤为重要。,深层分子学反应的有关问题（2）,根据欧洲白血病网（ELN）；深层分子学反应指BCR-ABL水平较标准基线下降4 log，包括M4、M4.5、M5；M4是指ABL10000时，BCR-ABL0.01%，cDNA中测不到白血病；M4.5是指ABL 32000时，BCR-ABL0.0032%，cDNA中测不到白血病；M5是指ABL 100000时，BCR-ABL0.001%，cDNA中测不到白血病；,深层分子学反应的有关问题（3）,获得深层分子学反应的影响因素；深层分子学反应随TKI治疗时间延长而增加；高剂量优于标准剂量；IM+IFN优于
6、单用IM；代TKI（尼罗、达沙、博苏）优于IM；疾病危险度、依从性等亦有影响。,TKI时代CML治疗中如何选择allo-HSCT？,中国人CML发病年龄偏轻（中位年龄45:65）；allo-HSCT治愈的希望更大；风险+生存获益+患者意愿。,下列情况，应考虑allo-HSCT,(1)新诊断的儿童和青年CML(2)慢性期如Sokal评分高危，而EBMT移植风险积分2，且有HLA相合供者，可选allo-HSCT作为一线治疗；(个人理解：Sokal评分与EBMT移植风险积分有部分重叠，如原始细胞、年龄，因此 EBMT移植风险积分2即可考虑移植。),EBMT移植风险积分,注：AP：加速期；BC：急变期
7、；CP：慢性期,(3)对于标准伊马替尼治疗失败的慢性期CML，可根据患者的年龄和意愿考虑allo-HSCT（即“失败”者，可将allo-HSCT在二代TKI之前考虑）；(4)伊马替尼治疗中，任何时候出现T315I突变，首选allo-HSCT；(5)对二代TKI治疗次佳反应、失败、不耐受的所有患者；(6)加速期或急变期患者：TKI治疗至CHR，移植前停药至少2周不能接受TKI者，亦可用HU等至CHR,TKI在allo-HSCT治疗CML中有何意义？,（1）慢性期使用TKI对移植效果的影响allo-HSCT治疗CML疗效改善，除移植手术改进外，更得益于围移植期TKI药物应用；CML慢性期应用TKI
8、对移植无负面影响；Khowry的研究显示移植前使用IM对OS、PFS、复发和GVHD无影响；Oehler等，移植前使用IM不增加血液学早期不良反应；移植前使用TKI能改善预后移植使用IM与否死亡风险比例 0.63:1IM治疗失败的慢性期患者移植疗效不差于早慢性期患者（CP1）,TKI在allo-HSCT治疗CML中有何意义？,（2）CML进展期应用TKI能为移植创造更好的时机加速期患者移植前是否应用TKI，预后差异不大；急变期患者移植前使用TKI或结合化疗使疾病达完全缓解或CP2，可以改善移植预后。,TKI在allo-HSCT治疗CML中有何意义？,（3）移植后TKI治疗分子学白血病复发移植后
9、应用TKI的疗效与应用TKI的时机有关（细胞遗传学、血液学复发）；预防性使用：NCCN对于进展期患者，建议移植后TKI应用1年（Ph+ALL）；抢先干预性使用CML细胞遗传学、血液学复发之前NCCN：3个月一次PCR，BCR-ABL阳性（持续阳性，阴转阳）复发后治疗CML细胞遗传学或血液学复发之后TKI、TKI+化疗、化疗+DLI、IM+DLI（10/11 CMR）,二代TKI能否作为慢性期CML的一线治疗？,IM治疗中存在耐药、不耐受、疾病进展等难题二代TKI可克服大部分致IM耐药的ABL激变区突变；NCCN、ELN权威指南的一线治疗中二代TKI与IM并列其中。,支持TKI作为一线治疗的证据
10、ENESTnd试验：尼洛替尼1年和2年CCyR率、1年和3年MMR率、3年MR4.5率均明显优于IM；Dasision试验：达沙替尼1年CCyR率、1年和3年MMR率、3年MR4.5率均优于IM；二代TKI可更快更高比例获得CCyR、MMR和更深层分子学反应。,不支持二代TKI作为一线治疗的证据尽管二代TKI可获得更深、更快的分子学反应，但二代TKI的PFS率仅略优于伊马替尼，而总体OS率差异无统计学意义；三年内，各组（IM、尼洛、达沙）均有近30%患者更换了治疗方法，因此对疗效评定有一定影响；另外，各类临床试验由相关公司发起，可能影响公正性。,三种TKI的优劣,IM其优势在于：确定了更长的O
11、S数据；费用相对较低；长期不良反应明确，少有较严重的长期脏器毒性；对于合并症较多的老年患者、儿童及育龄妇女可能是更好的选择。（主要副作用：骨髓抑制、骨痛、肌痛、关节疼、水钠储留、消化道反应）,三种TKI的优劣,二代TKI二代TKI能够实现更高的EMR、MR4.5以及PFS率和更低的KDM率（ABL激酶区突变）；预示了更高比例的患者可能实现日后停药；因此，对于年轻患者NIL和DAS可能是更好的选择。,影响二代TKI选择的因素,（1）危险度分级对于中高危患者，初始治疗时即选择二代TKI也许会达到更高的缓解率、更快的缓解时间、更低的疾病进展可能；但于低危患者，选择IM作为一线治疗可能更合适。,影响二
12、代TKI选择的因素,（2）疾病分期加速期与急变期大多对IM耐药，选择二代TKI获益更多；尼洛替尼急变期效果不佳，急变期建议DAS。,影响二代TKI选择的因素,（3）根据ABL激酶区突变类型,影响二代TKI选择的因素,T315I：普纳替尼、高三尖杉酯碱、HSCT及临床试验；V299L：普纳替尼、尼罗替尼及高三尖杉酯碱；T315A：普纳替尼、尼罗替尼、博舒替尼、伊马替尼及高三尖杉酯碱；F317L/V/I/C：普纳替尼、尼罗替尼、博舒替尼及高三尖杉酯碱；Y253H,E255K/V,或F359V/C/I：普纳替尼、达沙替尼、博舒替尼及高三尖杉酯碱；任何其他类型突变：普纳替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替
13、尼、大剂量伊马替尼及高三尖杉酯碱；,影响二代TKI选择的因素,（4）根据既往病史和药物因素应根据年龄（幻灯片2324）、耐受性、既往病史、毒副作用；NIL主要副作用：肝功胰腺异常、血糖血脂升高、外周动脉阻塞；DAS主要副作用：胸腔心包积液、出血风险、高血压、肺A高压、肺部疾患。,Jabbour等建议的IM耐药后选择二代TKI的流程图,TKI在Ph+ALL中的应用,（1）Ph+ALL的TKI使用中，化疗方案强弱如何选择？IM联合各种化疗方案，CR率90%，降低了并发症和死亡率，功效显著高于以往单用化疗；Chalandon等报道IM+VD和IM+HyperCVAD在成人Ph+ALL的结果，前者CR
14、率100%，后者为96%；因此，有人认为在保守治疗中应考虑IM联合毒性小的化疗方案，使患者更快、更安全的获得CHR，有更多机会接受allo-HSCT或后续巩固治疗。,TKI在Ph+ALL中的应用,（2）Ph+ALL的诱导治疗中如何选择？Ph+ALL的发生同时依赖于Src激酶和BCR-ABL激酶的双活化，而CML主要依赖于BCR-ABL激酶；DAS同时抑制BCR-ABL和Src，并能透过血脑屏障，理论上DAS在Ph+ALL比IM更能获益；DAS的出血和胸腔积液重，作为一线是否更合适，尚需更多试验。,TKI在Ph+ALL中的应用,（3）传统的allo-HSCT是否受到挑战？TKI应用前，所有Ph+
15、ALL CR后尽可能实施allo-HSCT，也证实了它的益处；目前认为CR1期全匹配的亲缘或无关供者的allo-HSCT是治疗Ph+ALL的金标准，是治愈成人Ph+ALL主要方法；但也有人认为对成人CR1期，HLA配型相合供者以外的allo-HSCT应持慎重的态度（但CR1之外，移植成功的机会也更少）；但对儿童Ph+ALL应采用TKI联合化疗，allo-HSCT的患儿DFS并不占优势。,TKI时代CML的根治问题,（1）TKI停药，医患共同的梦想与传统化疗相比，TKI使CML患者更快出现CHR和CCyR，极大程度提高了CML疗效；但不良反应、TKI耐药、经济负担，使停药成为梦想；目前的研究结果
16、显示，长期服用TKI即使部分患者能够达到2年以上CMR，停药后仍有50%60%患者出现分子学水平复发。,TKI时代CML的根治问题?,（2）TKI停药，不能获得认可Mahon等观察了100例至少持续2年获得CMR的CML患者停药情况，69例追踪至少12个月，其中40例在停药后半年内出现分子学复发；12个月持续CMR者仅为41%（Lancet Oncol，2010，11：1029-1035）；目前国内外均不建议CML患者停用TKI，即使二代TKI获得了稳定而持久的CMR；目前TKI治疗达不到“根治”，仅“临床治愈”-超敏PCR测不到BCR-ABL转录。,TKI时代CML的根治问题,（3）TKI不
17、能根治的原因CML干细胞功能和免疫表型与正常造血干细胞极为相似；CML干细胞可以不完全依赖BCR-ABL而存活，致使TKI对该类细胞无效，成为CML复发的根源。,CML干细胞相关信号通路的靶向治疗,JAK-STAT信号通路；PBK-AKT-mTOR信号通路；Hedgehog（Hh）信号通路。,CML干细胞的其他靶向治疗研究,IFN联合IM清除CML干细胞；抑制自噬作用；CML干细胞巢的靶向治疗；三氧化二砷的作用。,结 语,TKI是CML治疗史上革命性变化；治疗选择上不要刻板，统筹兼顾，不一定从一而终；随着对CML干细胞研究的进展，将来不需allo-HSCT根治是完全可能的。,谢 谢,TKI剂量
18、与疗效关系,伊马替尼400mg/日与800mg/日相比，高剂量患者12个月时可获得更高的MMR，但是，EFS和OS无明显差别；对sokal积分为高危的患者，400mg/日与800mg/日相比无明显差别。尼罗替尼 300mg 2次/日与400mg 2次/日相比，MMR、CCyR无明显差别。,SOKAL积分与治疗反应,无论何种SOKAL分层，3个月时BCR-ABLIS10%发生率尼洛替尼组明显更高。,Stable MR4.5 by 3 month BCR-ABL1 value,3个月BCR-ABL水平显著影响稳定深度分子学反应MR4.5的获得,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4
19、,5,6,7,8,Years after commencing imatinib,Cumulative Incidence%,n=423,MMR，78%,0.1-1.0%，53%,1-10%，26%,10%，9%,TKI早期反应与药物更换的问题,早期分子学反应与最佳患者结局相关,早期分子学反应（3个月时，BCR-ABLIS 10%）与以下方面相关：未来获得MMR未来获得更深层分子学反应（MR4.5），这是可能入选无治疗缓解试验的关键标准EFS，PFS和OS率获得改善 与伊马替尼一线治疗相比，更多接受二代TKI一线治疗的患者在3个月时达到BCR-ABLIS 10%；早期缺乏分子学反应可能会帮助识
20、别治疗过程中早期无反应的患者，以便进行早期临床干预。,缺乏前瞻性临床研究来证实3个月BCR-ABLIS 10%的 患者确实可以从早期转换中获益；3个月BCR-ABLIS10%的患者，只要在6个月达到理 想治疗目标，患者疾病进展的风险仍较低，其不影响远期 CCyR及深层次分子学反应的获得；,TKI早期反应与药物更换的问题,3个月BCR-ABLIS10%作为单一换药的依据是不严谨的：1）目前的资料提示3个月BCR-ABLIS10%转换用药的患者只 有部分可能会获益；2）最近的资料表明，治疗3个月时BCR-ABL下降为基线时的 35%更能预测预后；3）患者的依从性对疗效影响很大，依从性较差的患者恢复
21、正常 用药可以改善疗效。,TKI早期反应与药物更换的问题,Ross DM,et al.Blood.2013;122(4):515-522.,中位随访42个月（范围15-72个月）,伊马替尼停药后的时间（年）,获得稳定无治疗缓解的比例（%）,澳大利亚TWISTER中断治疗研究：复发率57.3%,TKI治疗后停药问题,目前推荐的停药条件，超过2年BCR-ABLIS4.5；前期研究发现，停药复发后再次应用原TKI仍有效；停药后必须定期监测BCR-ABL水平，一旦失去深层次缓解，应再次服用TKI。,TKI治疗后停药问题,代TKI普纳替尼为第三代 TKI，对目前的ABL激酶区突变均有作用（包括T315I）；其通过多位点同时作用，从而克服了单个突变位点的作用；目前研究发现，其对FLT3、FGFRs、Src家族激酶、RET激酶以及Hedgehog通路均有作用，诱导白血病细胞凋亡；存在问题：高静脉血栓发生率，但是通过减低剂量并加用阿司匹林后血栓发生率明显降低。,
