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1、,三阴型乳腺癌的治疗进展,吉首大学第一附属医院湘西自治州人民医院,唐培志 主任医师 乳腺甲状腺外科,.,目录,三阴型乳癌概述三阴型乳癌临床特点三阴型乳癌治疗进展与方向,目录,.,三阴型乳癌2011年St Gallen共识乳腺癌亚型,亚型 定义Luminal A型 ER和（或）PR阳性，HER2阴性，Ki67低表达（14%）Luminal B型 Luminal B（HER2阴性），ER和（或）PR阳性，HER2阴性，Ki67高表达（14%）Luminal B（HER2阳性），ER和（或）PR阳性，HER2过表达或增殖，Ki67任何水平HER-2过表达型 HER2阳性（非Luminal），ER和P
2、R缺失，HER2过表达或增殖基底样型 三阴性（导管），ER和PR缺失，HER2阴性,.,TNBC流行病学特点,占所有乳腺癌病理类型的 10.0%20.8%,具有特殊的生物学行为和临床病理特征,具有特殊的生物学行为和临床病理特征预后较其他类型差,多发生于绝经前年轻女性,.,TNBC临床特点,1.临床表现为侵袭性病程；2.远处转移风险较高,内脏转移几率较骨转移高,3.脑转移几率也较高，预后较差,死亡风险较高。,.,TNBC较其他类型乳癌无病生存期短,TNBC其他乳癌,9months,22months,Dent R,Trudeau M,Pritchard K,Hana W,Narod S.et al
3、.Clinical Cancer Res 2007,.,TNBC复发和生存率,I远处转移内脏转移：首位：脑、肺其次为骨和肝脏复发主要集中在根治术后前3年大部分死亡在根治术后前5年术后10年TNBC和非TNBC的生存率基本相似,Kim et al.SABCS 2009.Abstract 4065.,.,TNBC与Non-TNBC的生存比较,.,TNBC治疗策略,首选化疗不能行标准化靶向治疗大样本前期临床数据研究较少目前数据主要来自回顾性人群分析 没有被认可的建议性指南被认可同一临床分期及分级处理方法同其他类型乳腺癌,手术,蒽环类,紫杉类,铂类,生物靶向,.,TNBC手术治疗仍提倡创伤最小的手术方
4、式,乳房切除术/保乳手术放射治疗,.,TNBC手术治疗仍提倡创伤最小的手术方式,乳癌改良根治术/根治术放疗+化疗,.,NCCN指南没有明确TNBC化疗指征,目前TNBC化疗指征共识,肿瘤直径1cm,伴有腋窝淋巴结转移,.,TNBC基本化疗方案共识,基础化疗方案,蒽环类联合紫衫类（TAC/ACT）,吡柔比星多柔比星,多西他赛多西紫杉醇,Preoperative chemotherapy:updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel ProjectProtocols B 18 and B 27J.J Clin Oncol,.,三阴性乳
5、腺癌对标准化疗的疗效,占所有乳腺癌病理类型的 10.0%20.8%具有特殊的生物学行为和临床病理特征预后较其他类型差多发生于绝经前年轻女性,.,转移性TNBC较快发生化疗耐药,占所有乳腺癌病理类型的 10.0%20.8%具有特殊的生物学行为和临床病理特征预后较其他类型差多发生于绝经前年轻女性,.,早期TNBC化疗预后好,占所有乳腺癌病理类型的 10.0%20.8%具有特殊的生物学行为和临床病理特征预后较其他类型差多发生于绝经前年轻女性,.,TNBC相关临床试验,PACS 01试验（期随机临床试验）针对淋巴结阳性乳腺癌患者FEC 6 VS FEC 3 序贯 D 3，序贯治疗组中,基底样乳腺癌患者
6、的无病生存(DFS)率(P=0.05)和总生存(OS)率(P=0.005)较好。因此,虽然基底样乳腺癌的预后较差,但对FEC序贯多西他赛化疗有较好的反应。,.,TNBC相关临床试验,(高危乳腺癌术后辅助化疗的期临床试验)A组：AC 4 序贯 P(175 mg/m2,Q3W)4B组：AP 4序贯 P(80 mg/m2,QW)12结论:对于三阴性乳腺癌,AP序贯P组五年OS优势更加明显(87%对79%,P=0.037)。紫杉类药物对TNBC有一定的疗效,序贯方式也可能是其获得较好疗效的方式之一。研究认为卡培他滨加入标准化疗可能进一步改善TNBC的预后,.,TNBC不同化疗方案之间的疗效比较,TAC
7、 vs FAC,ACT vs ATT,.,铂类化疗方案是TNBC化疗新方向,TNBC,BRCA1突变,双链DNA断裂修复,铂类,修复断裂双链DNA,减少突变,铂类化疗药在TNBC中的意义,.,铂类相关临床试验,NCT00483223试验,单药顺铂一线化疗方案。,ISRCTN97330959试验,卡铂联合联合多西紫杉醇方案,结论,含铂化疗方案pCR及OR较高,.,铂类方案是TNBC化疗的新方向,.,新药伊沙匹隆(Ixabepilone)与卡陪他滨,(新药伊沙匹隆(Ixabepilone)与卡陪他滨为TNBC治疗提高新前景)伊沙匹隆是抗有丝分裂的药物，是微管蛋白抑制剂，其作用机理和紫杉醇类药物相同
8、,.,新药伊沙匹隆(Ixabepilone)与卡陪他滨,.,TNBC对新辅助化疗有较高的pCR率,相对于Luminal型和HER2+乳腺癌,TNBC Decreased DFS(p=0.04)Decreased OS(p=0.02),.,TNBC的剂量密集型（HDC）化疗,WSG AM 01试验 9个以上淋巴结阳性的乳腺癌患者分为两组 A组：密集EC 2 序贯 HDC 2(EPI 90 mg/m2,CTX 3 g/m2,塞替派400 mg/m2)B组：密集EC 4 序贯 密集CMF 3结果表明,年轻的三阴性乳腺癌患者从HDC中获益最多。,.,分子靶向治疗,TNBC分子靶向治疗进展,贝伐单抗,西
9、妥昔单抗,分子靶向治疗,表皮生长因子抑制剂EGFR Inhibition,血管内皮生长因子抑制剂VEGF Inhibition,多聚ADP核糖聚合酶抑制剂,PARP1,TNBC分子靶向治疗进展,.,贝伐单抗临床试验OS比较,Trial/ArmMedian PFS(mo)in TNBC Subset E2100 Paclitaxel(n=110)5.3 Paclitaxel+bev(n=122)10.6AVADO Docetaxel+placebo(n=52)5.4 Docetaxel+bev 15 mg/kg(n=58)8.2RIBBON-1 Taxane/anthracycline+plac
10、ebo(n=46)6.2 Taxane/anthracycline+bev(n=96)6.5 Capecitabine+placebo(n=50)4.2 Capecitabine+bev(n=87)6.1ATHENA Taxane-based regimen+bev(n=577)7.2*,OS in TNBC population showed no difference between bev and non-bev treated groups(HR=0.96;95%CI:0.79-1.16)OShaughnessy et al.ASCO 2010,.,西妥昔单抗临床试验,西妥昔单抗II期
11、临床试验,NR=not reported;PFS=progression-free survival;RR=response rate;TBCRC=Translational Breast Cancer Research Consortium TNBC 与表皮生长因子的表达密切相关EGFR inhibitors combined with platinum Current data conflicting,.,TNBC多聚ADP核糖聚合酶抑制剂新进展,IDC Subtype%PARP1 upregulationNormal2.9%IDC30.2%ER+22.9%ER-55.6%PR+23.1%
12、PR-45.0%HER2+29.2%HER2-70.0%ER+/PR+/HER2+20.0%ER-/PR-/HER2-80.0%,PARP1 in TNBC,PARP1 mRNA 表达水平,PARP1是DNA修复酶，与BRCA1一样在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用，BRCA1突变的细胞对PARP1更加敏感，使用PARP1 能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA，而导致细胞死亡或细胞凋亡,.,PRAP1 pCR及OS,.,TNBC放疗进展,Haffty等对442（100TNBC)例保乳手术乳腺癌进行了分析,比较局部复发和远处转移TNBC的OS(67%对75%,P=0.096)、无远处转移生存率(61%对75%,P=0.002)、特异性生存率(67%对78%,P=0.03)和无淋巴结转移生存率(93%对99%,P=0.021)局部控制率方面没有差异(均为83%),证明了其对放射线的敏感性,.,TNBC治疗选择,今天TODAY,明天 TOMORROW,化疗,化疗,化疗,精准 化疗,分子靶向治疗,.,.,
