《第八章-单室模型-课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第八章-单室模型-课件.ppt（80页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、第八章 单室模型,定 义,当药物在体内转运速率高，分布迅速达到平衡时，则将机体看成单室模型。假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布于整个房室，并以一定的速率从该室消除。,第一节 静脉注射,公式推导：,：体内药物的消除速度 k：一级消除速度常数 负号：体内药量X随t的推移不断减少,经过拉氏变换得：X=X0 e k t C=X/VCt=Co e k t在此微分方程中，X的指数为1，所以是一级动力学过程,dx/dt=-kt 由dx/dt=-kx 得dx/x=-kt 两边同时积分lnx=-kt+C 所以ln(x0)-lnx=kt x=C e k t,一、血药浓度-药时曲线方程,Ct=Co e
2、-kt lgCt=+lgCo C1 C2 C3 Ci t1 t2 t3 ti 回归直线方程得 斜率-、截距 lgCo k、Co,斜率-,截距lgCo,参 数 计 算,半衰期 lgCt=-+lgCo 当Ct=0.5 Co 时:lg Ct/Co=-=lg 1/2 t=lg2 2.303/k=0.693/k t1/2=0.693/k,体内消除某一百分数所需的时间即所需半衰期的个数：,表观分布容积 体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比例常数 V=X0/C0 其中C0为初始浓度，可由回归直线方程的截距求得,AUC AUC=C0 AUC=C0/k=AUC与k和V成反比,体内总清除率 CL CL=-dX/
3、dt/C dX/dt=-kX CL=kX/C V=X/C CL=kV即药物体内总清除率 CL是消除速度常数与表观分布容积的乘积。,例 题,静脉注射单室模型药物，剂量1050 mg，血药浓度如下:求该药的k,t1/2,V,CL,AUC以及12 h的血药浓度。,lgC t 回归，得 a=2.176,b=-0.136,r=-1 直线方程为 lgC=0.136 t+2.176lgC0=b=2.176,C0=150g/mlk=（-2.303）（-0.136）=0.312 h-1t1/2=0.693/k=0.693/0.312=2.22 hV=X0/C0=1050 mg1000/150=7000 ml=7
4、 LCl=kV=0.312 7=2.184 L/hAUC=C0/k=150/0.312=480.7(g/ml)ht=12 h 时，lgC=0.13612+2.176=0.55 C=3.548 g/ml,二、尿药排泄数据,运用尿药排泄数据求算药动学参数的条件尿中排泄的原形药物较多肾排泄符合一级速度过程，尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成正比。即尿中药物的排泄不是以恒速进行，尿药浓度的变化与血药浓度的变化成正比。,(一)尿排泄速度与时间关系（速度法）,：原形药物经肾排泄速度 Xu：t 时间排泄于尿中的原形药物累积量 X：t 时间体内药物量 ke：一级肾排泄速度常数,X=X0 e kt=ke
5、X0 e kt lg()=-+lg(keXo)该直线方程的斜率为-，求得消除速度常数截距为lg(keXo)，求得尿排泄速度常数。,注意：,静注后原形药物经肾排泄速度的对数对时间作图，所得直线的斜率仅跟体内药物总的消除速率常数k有关，而不是肾排泄速度常数ke,以 lg t 作图时，应为 t 时间的瞬时尿药排泄速度，但实际工作中不易测出，我们只能在某段间隔时间“t1t2”内收集尿液，以该段时间内排泄的药物量“Xu2Xu1”即Xu除以该段时间“t2 t1”即t，得到平均尿药速度“Xu/t”。该平均尿药速度“Xu/t”对该集尿期的中点时间“tc”作图。对检测误差敏感，误差偏差较大。但只要时间间隔不大于
6、2个半衰期，则影响不大。,例 题,某单室模型药物100 mg 给患者静注后，定时收集尿液，测得尿药排泄累积量Xu，求该药的k,t1/2和ke,以lgXu/t-tc作回归，得a=0.621,b=-0.030,r=1k=(-2.303)(-0.03)=0.0691 h-1t1/2=0.693/0.0691=10 hlg(keX0)=0.621,keX0=4.182,ke=4.182/X0=4.182/100=0.042 h-1,(二)尿排泄速度与时间关系（亏量法）,经拉氏变化得，Xu=当t时，Xu=两式相减得 Xu-Xu=lg(Xu-Xu)=-+lg=-+lg Xu其中(Xu-Xu)为待排泄原形药
7、物的量，即亏量得到直线方程，其斜率为-k/2.303，求得k消除速度常数,截距为lg Xu,当药物完全以原型经肾排泄时，k=ke 则 Xu=X0即尿中原型药物排泄总量等于静脉注射的给药剂量。ke/k称为药物的肾排泄率，反映了肾排泄途径在药物总消除中所占的比率，用fr表示,fr,特点：实验数据较规则，较准确，对误差因素不敏感要求出总尿药量，实验时间长，约为药物的7个 t1/2，速度法集尿时间只需34个 t1/2不得丢失尿样,以lg(Xu-Xu)t 作回归，得a=1.795,b=-0.032,r=0.994k=(-2.303)(-0.032)=0.0746 h-1t1/2=0.693/0.0746
8、=9.29 hlg Xu=1.795,Xu=62.31 mgke/Xu=k/X0ke=(k/X0)Xu=62.31(0.0746/100)=0.046 h-1,综上所述，单室模型静注求算药动学参数的方法有：,血药浓度的对数对时间作图，即lgCt尿药排泄速度的对数对中点时间作图，即lgXu/t tc尿药排泄亏量的对数对时间作图，即lg(Xu-Xu)t,定义：单位时间从肾中排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。CLr=keV,(三)肾清除率（CLr）,某药物静脉注射1000mg后，定时收集尿液，已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系为lg(Xu/t)=-0.0299tc+0.6211，已知该药属单
9、室药物，分布容积30L，求该药的t1/2，ke，CLr以及80h的累积尿药量。,例 题,k=-2.303（-0.0299）=0.07 h-1,CLr=keV=0.004230=0.126 L/h,第二节 静脉滴注,dX/dt：体内药物量的瞬时变化率，k0：静脉滴注速度常数（单位时间药量）k：消除速度常数。,一、模型与推导,解此微分方程得 X=C=当t时,C=Css=k0/(kV)即稳态血药浓度与静滴速度k0成正比,图：单室模型静脉滴注时稳态血药浓度与滴注速度的关系,达稳态所需时间：达坪分数 fss fss=C/Css k越大，t1/2越短，达到坪浓度越快。t越长（滴注时间越长）越接近坪浓度。,
10、达到坪浓度某一分数所需的t1/2的个数，不论何种药物都是一样的。例如：达到Css的90所需的t1/2的个数n,fss=C/Css=,例 题,某一单室模型药物，生物半衰期为5 h，静滴达稳态血浓的95，需要多少时间？,解：k=0.693/t1/2=0.693/5=0.1386 h-1 fss=1-e-kt 1-e-0.1386t=0.95 t=21.6 h,某患者体重50 kg，以每分钟20 mg的速度静滴普鲁卡因，问稳态浓度是多少？滴注经历10小时后的血药浓度是多少？(已知t1/2 3.5h，V2 L/kg),解：k0=20 mg/min=2060 mg/h=1200 mg/h k=0.693
11、/t1/2=0.693/3.5=0.198 h-1 Vd=2 L/kg 50 kg=100 L Css=k0/(kV)=1200/(0.198100)=60.6 mg/L C10=Css(1-e-kt)=60.6(1-e-0.19810)=52.23 mg/L,某患者体重50 kg,静滴利多卡因，若要使其稳态血浓达到 3 g/ml，其静滴速度应为多少？(已知t1/21.9h，Vd=2L/kg),解：k=0.693/t1/2=0.693/1.9=0.365 h-1 Vd=2L/kg50kg=100 L Css=k0/(kV)k0=CsskV=3g/ml0.365100=3 mg/L 0.3651
12、00=109.4 mg/h,二、药物动力学参数的计算,稳态后停滴静滴达稳态停止后，血药浓度相当于静注后血药浓度的变化，此时的初始浓度就是静滴停止时的浓度，即C0=Css C=其中t为静滴结束后开始计时的时间,稳态前停滴停滴时的血药浓度就是停药后的初始浓度，即C0=Ct静滴停止后，体内的药物按照自身的消除方式进行消除，,例题：某药生物半衰期为3.0 h，表观分布容积为10 L，今以每小时30 mg的速度静滴，8 h停止，问停药2 h后体内血药浓度。,解：k=0.693/t1/2=0.693/3.0=0.231h-1 静滴8小时后停药时的血药浓度：C8=10.94 mg/L 停药2小时时的血药浓度
13、 C=C8 e-kt=10.94e-0.2312 6.892 mg/L,三、负荷剂量,在给药开始时，先给一个剂量，使血药浓度迅速达到稳态血浓，然后以正常剂量维持该浓度，这个剂量称为负荷剂量(loading dose)对于静滴来说，负荷剂量 X0=CssV静注负荷剂量后，接着以恒速静滴，此时药量的经时变化公式：,以CssV取代X0及CssVk取代k0，得 XCssV由此可见，体内药量是恒定不变的,例 题,患者静注某药20 mg，同时以20mg/h速度静滴，经过4 h后体内血药浓度为多少？(Vd=50L,t1/2=40 h),解：血药浓度为静注和静滴血浓的和 k=0.693/t1/2=0.693/
14、40=0.0173 h-1 静注的血浓：C1=e-0.01734=0.373 mg/L 静滴的血浓：C2=(1-e-0.01734)=1.546 mg/L C=C1+C2=0.373+1.546=1.919 mg/L,癫痫发作患者体重60 kg，静注安定治疗，先静注10 mg，0.5小时后以10 mg/h的速度滴注，问经2.5h后是否到达治疗所需的浓度？(Vd=1.0 L/kg,t1/2=33 h,安定的治疗窗为0.5-2.5 g/ml),解：k=0.693/t1/2=0.693/33=0.021 h-1 Vd=1.0 L/kg 60 kg=60 L 静注0.5h后的血药浓度为：C1=10/6
15、0e-0.0210.5=0.1649 mg/L 滴注2.5h后的血药浓度为 C2=+C1 e-kt=(1-e-0.0212.5)+0.1649 e-0.0212.5=0.406+0.156=0.562 mg/L 所以经2.5h后血药浓度在治疗窗内，给药方案合理。,第三节 血管外给药,dXa/dt：给药部位药物量的瞬时变化率dX/dt：体内药物量的瞬时变化率ka：吸收速度常数；k：消除速度常数,一、模型与推导,解此微分方程得 X=C=令 A=则 C=,例 题,某一单室模型药物口服的生物利用度为70，ka=0.8 h-1,k=0.07 h-1,V=10 L。口服剂量为200 mg，试求服药后3小时
16、的血药浓度是多少？该药在体内的最低有效血药浓度为8 g/ml,问第二次服药在什么时间比较合适？,解：C(e-0.073-e-0.83)11.03 mg/L 8（e-0.07t-e-0.8t)当t适当大时，e-0.07t e-0.8t，所以 e-0.8t可以忽略不计则：8 e-0.07t 两边取对数，得 t 9.30 h,Plasma concentration,tmax,吸收项,消除项,该曲线中，峰左边称为吸收项，此时吸收速度大于消除速度，曲线呈上升状态；峰右边称为消除项，此时吸收速度小于消除速度到达峰顶时，此时吸收和消除达平衡，其峰值就是峰浓度（Cmax），这个时间称为达峰时（tmax）血药
17、浓度-时间曲线下面积AUC,二、药动学参数的计算残数法,C用以前的两边取对数的方法无法得到我们希望的直线方程形式假设 ka k,当t充分大时，e-kat趋于0，则原方程简化为 C=A e-kt 两边取对数得 lgC=-+lg A,lgC t 第一次回归，由此求得 k，t1/2,A A e-kt C=A e-kat lg(A e-kt C)=-+lg A其中 A e-kt C Cr，即残数以lg(A e-kt C)-t 作第二次回归，可求得ka由A=,可求得Vd等一系列参数。,外推线,残数线,图 单室模型血管外给药的血药浓度、残数浓度曲线图,例 题,口服药物100 mg，测得血药浓度如下:假定该
18、药在体内的F=1，试求：k,ka,t1/2,t1/2(a)及Vd值,对后4点作lgC-t回归斜率为-0.201,k=-0.201(2.303)=0.462 h-1截距为0.606,lgA=0.606,A=4.036r=0.9993,对前5点求残数，并作lgCr t 回归斜率为-1.442,ka=-1.442(2.303)=3.32 h-1截距为0.587,lgA=0.587,A=3.862r=0.9995A=Vd=3.321100/3.862(3.32-0.462)=30.08 Lt1/2=0.693/k=0.693/0.462=1.50 ht1/2a=0.693/ka=0.693/3.32=
19、0.21 h,一、血药浓度法 残数法求ka:,Cr,举例：,lnC=4.215-0.0683t,一、血药浓度法,残数法求k和ka,前提条件kak，一般ka5k末端35点数据，lnCtt回归得k外推lnCtt直线求外推浓度Ct求残数浓度Cr=Ct ClnCrt回归得kaCt数据点一般不少于10个取样时间要足够大，5 t1/2,一、血药浓度法,Wagner-Nelson法（W-N法，待吸收分数法）求ka,W-N法,W-N法,W-N法,根据末端直线段lgC-t数据求得k。作C-t图，用梯形法求以lg(1001-(XA)t/(XA)对t回归或做图，求ka,滞后时间（Tlag,t0)：给药开始至血液中开
20、始出现药物的那段时间,一、血药浓度法,图解法参数计算法,C,t,二、尿排泄数据法,速率法,kak,t 较大时:,一般只能求得k值，ka较难求得,血管外给药-尿排泄数据法,亏量法,kak,t 较大时：,Xu=FX0ke/k,本章重点,静注给药血药浓度法及参数的求法，尿药法的优缺点静滴给药血药浓度法、曲线特征、稳态浓度、达稳态分数、联合用药血管外给药血药浓度法、三个基本参数 AUC,Cmax,tmax，残数法求ka和k,1某患者单次静脉注射某单室模型药物2g，测得不同时间的血药浓度结果如下：,求k，Cl，T1/2，C0，V，AUC和14h的血药浓度。y=-0.022x+0.2809R2=0.962
21、2,【解】对于单室模型药物静脉注射，logC对t作直线回归（注：以下各题直线回归均使用计算器或计算机处理），得：a=0.4954,b=-0.0610,|r|=0.999（说明相关性很好）将a、b代入公式,得回归方程：,2某单室模型药物口服X0=1000mg时数据如下：,图解法求：k，ka，Tmax，Cmax，V，AUC，Cl（已知F=0.698）,【解】根据各时间的血药浓度列表如下：,对于单室模型血管外给药，血药浓度-时间符合方程 当时间充分大时将血药浓度取对数后，尾段3点对时间进行线性回归，得直线的斜率为-0.0416 截距为1.909 再根据第二行和第三行相对应的数据相减得到第四行残数浓度
22、，取对数后对时间进行线性回归得到残数线，斜率为：-0.3422,从截距可知A=82g/ml,已知F=0.698，X0=1000mg=1000000g，则,总清除率,V=9.689L，Tmax=3.046h，,C max=53.82g/ml，,Cl=15.45ml/min,例3：安定治疗癫痫发作所需血药浓度为0.52.5 g/ml,已知V=60 L,t1/2=55 h。今对一患者先静脉注射10 mg,半小时后再以10 mg/h的速度滴注，何时能达到治疗所需浓度？例4：普鲁卡因酰胺治疗所需的血药浓度为48 g/ml,已知V=2 L/kg,t1/2=3.5 h。对体重为50 kg的病人，以每分钟20 mg速度滴注，问滴注时间应不超过多少为宜？至少应滴多久？若血药浓度达到8 g/ml后，想一直维持此浓度，应怎样调节滴注速度？Css是多少？,例2：C=8 g/ml，t=?Css=k0/kV=20 60/(2 50 0.693/3.5)=60.6 g/ml n=-3.32 lg(1-C/Css)=0.2 t=0.2 3.5 60=42 min C=4 g/ml，t=?n=-3.32 lg(1-C/Css)=0.1 t=0.13.5 60=21 min维持C=8 g/ml,k0=?令 Css=8 g/ml k0=Css k V=158 mg/h=2.6 mg/min,
