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1、1,抗癫痫药和抗惊厥药,第16章,Antiepileptic and Anticonvulsant drugs,2,第一节,抗癫痫药,3,概述:,一癫痫的定义癫痫是一类慢性，反复性，突然性发作的大脑机能失调，其特征为脑病灶神经元的突发性异常高频率放电并向周围扩散。临床表现为运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。,4,遗传因素炎症肿瘤外伤瘢痕寄生虫病焦虑激动失眠或劳累,癫痫发作的诱因,5,癫痫的分类：,一.局限性发作1、单纯性局限性发作2、复合性局限性发作二.全身性发作1、失神性发作（小发作）2、肌阵挛性发作3、强直-阵挛发作（大发作）4、癫痫持续状态：大发作持续时间过长；发作频繁。,6,癫
2、痫病灶高频和同步放电的起因至今却没有令人满意的解释。局部的生化变化、缺血、脆弱的细胞抑制系统的消失均是可能的机制。,7,现在认为：中枢递质Glu与GABA失衡以及有关离子通道的调节失衡与癫痫发病密切相关。觉醒时Glu，GABA；睡眠时则相反。脑室内注射Glu可致惊厥，而癫痫病人皮层GABA，所以Glu与GABA可能参与了癫痫放电的调节。以上失衡，造成神经元复极化不完全，易于发生动作电位的突然发生。,8,抑制病灶神经元过度放电；作用于病灶周围正常神经组 织，以遏制异常放电的扩散。途径：*增强GABA的抑制作用*阻滞离子通道，降低膜 兴奋性,抗癫痫药物的作用机制：,抑制放电,稳定细胞膜,9,一、苯
3、妥英钠(Phennytoin sodium)(大仑丁),10,苯妥英钠作用机制,一、抑制突触传递的强直后增强（PTP）使异常放电的扩散受到抑制二、膜稳定作用 抑制Na+和的Ca2+内流，导致动作电位不易产生。,11,苯妥英钠作用机制,二、膜稳定作用 1、阻滞电压依赖性钠通道：抗惊厥。2、阻滞电压依赖性钙通道：阻滞L型、N型；不阻断T型（对小发作无效）。3、对钙调素激酶的影响*抑制突触前膜的磷酸化，减少Glu等兴奋 性神经递质的释放；*膜稳定作用：抑制突触后膜磷酸化，减弱去极化；阻断Ca2+通道,12,1.抗癫痫 治疗大发作和局限性发作的首选药。对小发作无效，甚至恶化。2.治疗中枢疼痛综合征：三
4、叉神经痛和舌咽神经痛等。可使疼痛减轻，发作次数减少。3.抗心律失常。室性心率失常。,苯妥英钠的临床应用,13,苯妥英钠的体内过程:,1.口服吸收慢而不规则，连续服用6-10天 才达到有效血药浓度；个体差异明显。2.因呈强碱性（pH=10.4）刺激性大,不宜 肌注，癫痫持续状态时可静脉注射3.最好在临床药物浓度监测下给药。,14,4.分布：与血浆蛋白结合率90%。5.代谢：肝代谢60-70%；羟基苯妥英6.排泄：肾排泄，原型药不足5%。消除速率与血药浓度有关10g/ml 一级速率，恒比消除，t 约20h10g/ml 零级速率，恒量消除，t1/2 约60h,15,苯妥英钠的不良反应,对胃肠道有刺激
5、，安全范围较小；，一般血药浓度10g/ml时能有效地控制大发作，但在20g/ml时即可出现毒性反应，治疗指数较低。,16,1.静注过快可致心率失常、血压下降2.眩晕，共济失调，头痛和眼球震 颤；小脑萎缩；大剂量可致精神错 乱，甚至昏睡、昏迷。3.长期用药可出现牙龈增生。4.久服可致叶酸吸收及代谢障碍，抑 制二氢叶酸还原酶，产生巨幼细胞 贫血，补充甲酰四氢叶酸有效。,苯妥英钠的不良反应,17,5.成年患者可出现骨软化症，儿童患 者可出现佝偻病样改变。VitD治疗。6.过敏反应如皮疹较常见。7.粒细胞缺乏，血小板减少，再障。偶见肝脏损害，服药期间应定期作 血常规和肝功能检查。8.致畸，孕妇慎用！,
6、18,苯妥英钠：药物相互作用,是肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢，如皮质类固醇和避孕药。卡马西平与苯妥英钠能相互降低血药浓度。保泰松减少其灭活，并增加其血中游离型浓度。能提高苯巴比妥的血药浓度。,19,二、卡马西平（Carbamazepine）(酰胺咪嗪),20,卡马西平：药理作用及临床应用,1.作用机制与苯妥英钠相似，治疗浓度 阻滞Na+通道；增强GABA的突触后抑制；抑制癫痫灶及其周围神经元的放电。2.也是大发作和单纯局限性发作的首选 药之一。3.对外周神经疼痛的疗效优于苯妥英钠。,21,4.可改善癫痫患者的某些精神症状。对精神运动性发作疗效好。5.有抗躁狂作用，可用于锂盐治疗无效的躁狂
7、患者，副作用比锂盐小而疗效较好，也可与锂盐合用治疗躁狂症。6.治疗尿崩症（抗利尿激素缺乏引起）。,卡马西平：药理作用及临床应用,22,卡马西平：体内过程,口服吸收慢而不规则，脑脊液中浓度可达血药浓度的50%；在肝中代谢为有活性的环氧化物；其为肝药酶诱导剂,23,卡马西平：不良反应,早期多见：头昏，眩晕，恶心，呕吐和共济失调等。不严重，治疗一周后逐渐消失。严重的不良反应少见，有骨髓抑制，肝损害等。,24,特点：1.对大发作及持续状态有效，对局限性发 作也有效；对小发作及婴儿痉挛效果差。2.中枢抑制作用明显，一般不做首选药；3.是肝药酶诱导剂。,三、苯巴比妥(鲁米那),药理作用:抑制病灶神经元放电
8、和冲动的扩散：*增强GABA的功能；*阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性神经 递质NA、Ach的释放。,25,四、扑米酮(去氧苯比妥),活性代谢产物中有苯巴比妥；与卡马西平和苯妥英钠有协同作用；无特殊优点，临床少用。,26,对小发作有效，疗效不及氯硝西泮，但副作用较少。仍是治疗小发作的首选药。对其它类型癫痫无效。,五、乙琥胺,不良反应:消化道反应；中枢症状：有精神病史者慎用；偶见WBC，再障，应定期查血象。,27,六、丙戊酸钠(VPA),对各种癫痫均有不同程度的疗效，对大发作的疗效不如苯巴比妥和苯妥因钠；对小发作的疗效优于乙琥胺；是大发作合并小发作时的首选药。,28,作用机制：减少
9、GABA的代谢（抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶），促进其合成（提高谷氨酸脱羧酶活性），从而增加GABA在脑中浓度。不良反应：一过性消化道症状；有肝毒性,临床多选用乙琥胺,六、丙戊酸钠,29,七、苯二氮卓类（长效类）,地西泮：控制癫痫持续状态的首选药之一。与劳拉西泮合用在急性期效果更佳。静脉注射见效快，缓慢注射。硝西泮：主要用于肌阵挛性发作和婴儿痉挛。氯硝西泮：对各型癫痫均有效，对小发作疗效好。对肌阵挛性发作和婴儿痉挛也有良效。,30,八、其他药物,氟桂利嗪：强效钙拮抗剂，对局限性发作、大 发作效果好。2.抗痫灵：我国自主合成，对大发作效果明显。3.拉莫三嗪：多与其它抗癫痫药合用。4.托吡
10、酯：主要用于局限性发作和大发作，也可 作为辅助药物治疗。,31,1.对症选药 主要根据癫痫类型,药物的疗效 和不良反应来决定。2.个体用药 抗癫痫药有效剂量个体差异大,故剂量应个体化，注意监测 血药浓度。3.剂量渐增 逐渐加量到满意效果，而无严重不 良反应，维持治疗。有时需合并用药。4.先加后撤 不随便更换药物，如需更换须采用过 度用药方法。5.久用慢停 需长期用药,症状消失2年后逐渐停 药，停药时间需半年以上。,抗癫痫药的用药原则,32,1.大发作和局限性发作:苯妥英钠，卡马西平2.失神性发作:首选乙琥胺和丙戊酸钠3.肌阵挛性发作:糖皮质激素和氯硝西泮4.癫痫持续状态:iv 地西泮（或与劳拉
11、西泮合用）5.大发作合并小发作：丙戊酸钠,抗癫痫药的选药原则,33,抗惊厥药,第二节,34,惊厥：全身骨骼肌的不随意收缩，可发生于全身或局限于某些肌群，呈强直或阵挛性抽搐。常见于：小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及某些药物引起。常用治疗药物：巴比妥类、苯二氮卓类治疗，水合氯醛及镁盐治疗。,概述,35,MgSO4,特点：用药途径不同,药效不同。注射：抗惊厥、降压；口服：导泻、利胆外用：消炎去肿。1.抗惊厥作用 竞争性地抑制Ca2+内流，减少乙酰胆碱的释放，产生箭毒样肌松作用。,36,2.心血管系统 大剂量引起血管扩张，血压下降，静滴治疗高血压危象；3.中枢镇静作用,MgSO4,37,MgSO4,临床应用：抗惊厥；治疗高血压危象。,不良反应：安全范围狭窄，血镁过高可引 起呼吸抑制、血压剧降和心 脏骤停。中毒救治：人工呼吸；维持血压；缓慢注射氯化钙和葡萄糖酸钙。,38,复习,1、抗癫痫药的作用机制。2、抗癫痫药的用药原则和选药原则。3、抗惊厥药硫酸镁的作用机制和中毒抢 救措施。,
