《第13章肝功能不全-课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第13章肝功能不全-课件.ppt（68页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、中国医科大学高等职业技术学院 闻 涛,(Hepatic insuffciency),第十三章 肝功能不全,学习目标,1记住肝功能不全、肝性脑病的概念2说出肝功能不全、肝性脑病的发生机制 3简述肝脏疾病的常见病因。4列出肝性脑病的诱发因素。5描述肝肾综合征的发病机制。,各种致肝损伤因素使肝细胞发生严重损害，机体往往会出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合征，称之为肝功能不全（hepatic insuffciency）。,第一节 肝功能不全的病因及发生机制,1生物性因素 2理化性因素 3遗传性因素 4营养性因素,一、肝脏疾病的常见病因,在临床上根据病情可分为：,急性肝功能
2、不全 慢性肝功能不全,二、肝功能不全的分类,起病急骤，发展迅速，发病数小时后出现黄疸，很快进入昏迷状态，有明显的出血倾向并常伴发肾衰竭。病毒及药物等所致的急性重症肝炎是急性肝功能不全的代表病。,急性肝功能不全,病程较长，进展缓慢。临床上常因上消化道出血、感染、碱中毒、服用镇静剂等诱因的作用使病情突然恶化，进而发生昏迷。慢性肝功能不全多见于各种类型肝硬化的失代偿期和部分肝癌的晚期。,慢性肝功能不全,（二）胆汁分泌和排泄障碍（黄疸）,（三）凝血功能障碍（出血与出血倾向）,（四）免疫功能障碍,（六）解毒功能障碍(肝性脑病),（五）肝性腹水,（一）代谢障碍,（七）肝性肾衰竭（肝肾综合征）,三、肝功能不
3、全时机体的功能和代谢变化,1、肝糖原储备明显减少2、肝细胞内质网葡萄 糖-6-磷酸酶活性降低3、高胰岛素血症低血糖,（一）糖代谢障碍,(二)蛋白质代谢障碍,肝是人体合成和分解蛋白质的主要器官。近31种血浆蛋白在肝细胞合成，特别是白蛋白，每天合成约12g，占肝合成蛋白总量的25%,低白蛋白血症,(hypoalbuminemia),肝细胞的大量死亡和代谢障碍,白蛋白合成,低蛋白血症,血浆胶体渗透压,水肿,低钾血症：,（三）电解质代谢紊乱,低钠血症：水潴留是形成稀释性低钠血症的重要原因，可能与肝病时有效循环血量减少引起抗利尿激素分泌增加以及抗利尿激素灭活障碍有关。,肝损伤,醛固酮的灭活,腹水,有效循
4、环血量,醛固酮,钾排出,低钠血症,细胞外液渗透压,细胞水肿,胆汁分泌和排泄障碍（黄疸）,血红素,吞噬细胞吞噬,非酯性胆红素,白蛋白,肝细胞,Y蛋白,内质网,酯型胆红素,Y蛋白,毛细胆管侧胞膜,载体,毛细胆管,遗传、肝炎病毒、药物及毒物等原因使肝细胞对胆红素的摄取、运载、酯化和排泄等任一环节功能障碍时，均可产生高胆红素血症，临床表现为黄疸。,凝血功能障碍,严重肝病时，患者有牙龈出血，粘膜、浆膜出血及皮下淤斑。主要由于肝合成凝血酶原、凝血因子和纤维蛋白原减少，以及脾肿大、脾功能亢进，血小板破坏过多所致。,免疫功能障碍,（1）细菌感染与菌血症（2）肠源性内毒素血症,(Dysfunction of i
5、mmunity),细菌感染与菌血症,Kupffer细胞是存在于肝窦内的巨噬细胞,有很强的吞噬能力，能吞噬血中的异物、病毒、细菌及其毒素。这种吞噬能力在补体和纤维连接蛋白的协助下会变得更加强大。在严重肝病时，出现补体严重不足和血浆纤维连接蛋白的严重减少，Kupffer细胞吞噬功能严重受损，故并发感染率很高。肝病并发感染常见于菌血症、细菌性心内膜炎和尿道感染等。,肠源性内毒素血症,由于大量侧枝循环的建立，可使来自肠道的内毒素绕过肝脏，不能被Kupffer细胞清除，直接进入体循环。严重肝病时，一方面由于肠壁水肿，使漏入腹腔内毒素增多；另一方面，肠粘膜屏障功能障碍，也使内毒素吸收入血增多。严重肝病时，
6、肝内淤滞的胆汁酸、胆红素等均可使Kupffer细胞的功能抑制，对内毒素等清除减少，而产生肠源性内毒素血症。,肝性腹水,由于门静脉压升高所致肠及肠系膜等处淤血水肿，使毛细血管内流体静压升高和通透性升高。因小叶中央静脉和小叶下静脉受压，肝窦内压上升，血浆自窦壁漏出，部分经肝被膜漏入腹腔。肝细胞合成白蛋白功能降低，导致低蛋白血症，使血浆胶体渗透压降低。肝灭活作用降低，血中醛固酮、抗利尿激素水平升高，引起水钠潴留。,(Hepatic encephalopathy),第二节 肝性脑病,肝性脑病,严重肝病时，从肠道吸收的蛋白质代谢终末产物（如氨、胺类、-氨基丁酸等）不能被生物转化而蓄积于体内引起中枢神经系
7、统发生严重功能障碍，患者表现出神经精神综合征，称肝性脑病。,一、病因,(一)病因(Etiology),晚期肝硬化（最常见）急性重型病毒性肝炎严重急性肝中毒晚期肝癌以及门-体循环分 流术后的病人,(二)分期,一期有轻微的性格和行为改变二期以精神错乱、睡眠障碍和行为失 常为主经常出现扑击样震颤等三期表现为谵妄、狂躁和嗜睡四期则意识完全丧失呈昏迷状态，临床上称为肝昏迷。,轻微性格、行为改变,睡眠障碍、行为失常,扑翼样震颤,昏 睡、精 神 错 乱,肝性昏迷,二、发病机制(Mechanism),肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，大量病理形态学资料表明，中枢神经系统的形态学变化并不明显。一般认为，主要是由于
8、脑组织的功能和代谢障碍所引起。其发生机制主要涉及以下几个方面因素：,氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说-氨基丁酸学说 其他毒物在肝性脑病发病中的作用,(Theory of ammonia intoxication),(一)氨中毒学说,2.氨对脑组织的毒性作用(intoxication effect of ammonia on brain tissue),1.血氨水平升高的原因(causes of blood ammonia increasing),如果合并上消化道出血，血液的蛋白成分在肠道细菌的作用下，可产生较多的氨 合并肾功能障碍时，尿素排出减少，可使弥散入肠道的尿素增加，这些
9、均使肠道产氨增加,氨生成过多,肝功能障碍,门脉血流受阻,肠粘膜淤血水肿,吸收功能,肠道细菌,氨基酸氧化酶尿素酶,氨,肝性脑病患者昏迷前，可出现明显的躁动不安、震颤等肌肉活动增强的症状，肌肉中的腺苷酸分解代谢增强，可使肌肉产氨增多。,正常时，肾脏也可产生少量氨，如果尿pH偏低，进入管腔的NH3与H+结合成NH4+而被排出。如果患者由于通气过度，造成呼吸性碱中毒或应用了碳酸酐酶抑制剂利尿，则由于肾小管腔中H+减少，生成NH4+减少，而NH3弥散入血增加。也可使血氨增高。,其他：,肠道pH对氨的吸收也有类似的作用。当结肠内环境pH值降至5.0时，不但不再从肠腔吸收氨，反而可向肠道内排氨，此情况称为酸
10、透析。临床上常应用肠道不易吸收的乳果糖等，使其在肠腔中被细菌分解成乳酸、醋酸，降低肠腔pH值，减少氨的吸收，而达到降低血氨的作用。,肠道pH,氨清除不足,肝功能障碍时，因ATP生成不足及肝内酶系统尤其是精氨酸酶活性下降，致使鸟氨酸循环障碍，尿素合成减少，导致血氨增高。其次，肝硬化时通常存在门腔静脉间的侧枝循环或者门腔静脉吻合术后形成门腔分流，来自肠道的氨绕过肝脏，进入体循环引起血氨升高。,肝脏合成尿素的鸟氨酸循环,(intoxication effect of ammonia on brain tissue),2.氨对脑组织的毒性作用,干扰脑细胞能量代谢 影响脑内神经递质 氨对神经细胞膜的抑制
11、作用,干扰脑细胞能量代谢,氨可以抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰CoA生成减少，从而影响三羧酸循环的正常进行；与三羧酸循环的中间代谢产物-酮戊二酸结合，生成谷氨酸，同时又使还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）转变为NAD+，因而消耗了大量-酮戊二酸和NADH，造成ATP产生不足；氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺的过程中又消耗了大量的ATP。,影响脑内神经递质,脑氨增多可导致脑内兴奋性神经递质（谷氨酸、乙酰胆碱）减少，而抑制性神经递质（谷氨酰胺、-氨基丁酸）增多。,机制：氨和谷氨酸结合形成谷氨酰胺，消耗了兴奋性递质谷氨酸，生成了抑制性递质谷氨酰胺；氨抑制了丙酮酸的氧化脱羧，乙酰胆碱生成不足；肝性脑病初
12、期，氨消耗了谷氨酸，经谷氨酸脱羧酶作用形成的-氨基丁酸减少，晚期，高浓度氨抑制-氨基丁酸转氨酶活性，致使-氨基丁酸在脑组织中蓄积增多。,氨对神经细胞膜的抑制作用,氨可与钾离子竞争通过细胞膜上的钠泵进入细胞内，造成细胞内的钾离子减少，细胞缺钾；氨也可抑制神经细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，影响细胞内外Na+、K+分布，进而影响膜电位和兴奋及传导等功能活动。,(Theory of false neurotransmitter),(二)假性神经递质学说,肝功能障碍时，体内产生一种与正常神经递质结构相似却功能甚微的假性神经递质（false neurotransmitter,FNT），聚集于脑干网状结
13、构的神经突触部位，竞争性地取代正常神经递质，使神经冲动传导发生障碍，从而引起脑干功能障碍而导致昏迷。,（1）假性神经递质的形成,在脑干网状结构的神经细胞内，苯乙胺和酪胺在-羟化酶的作用下生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，这两种物质在化学结构上与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，但其效能只相当于1/10左右，故称FNT。FNT同样可被神经末稍摄取、贮存和释放。,假性神经递质,正常及假性神经递质的结构,（2）假性神经递质的致病机制,大脑皮质和脑干网状结构在维持意识方面起着十分重要的作用。上行激动系统在脑干网状结构中多次更换神经元，所经过的突触很多。突触在传递信息时所需的生理性神经递质主要有去甲肾上腺素
14、和多巴胺。这两种兴奋性神经递质可被积蓄于网状结构神经突触部位的FNT取代，使上行激动系统的神经冲动传递发生障碍，因而大脑皮质不能维持在兴奋状态而出现昏迷。,(Theory of plasma amino acid imbalance),(三)血浆氨基酸失衡学说,肝性脑病患者或门-体分流术后的动物，常可见血浆氨基酸的失平衡。苯丙氨酸、酪氨酸等芳香族氨基酸（AAA）和色氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸等升高，而异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸（BCAA）减少，血浆BCAA/AAA比值从正常的34降至1以下。,（1）血浆氨基酸失衡的原因,肝功能严重障碍时，胰岛素和胰高血糖素的灭活减弱，两者浓度均升高，而以
15、胰高血糖素的增多更显著，组织的蛋白分解作用增强，大量AAA由肝和肌肉释放入血。AAA主要在肝脏降解，肝功能严重障碍，使得AAA的降解能力降低；同时肝脏的糖异生作用减弱，AAA转为糖的能力降低。最终导致血中AAA含量增高。,（2）血浆氨基酸失衡的后果,苯丙氨酸、酪氨酸在脑内经脱羧酶和-羟化酶的作用下，分别生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，造成脑内假性神经递质明显增多。进入脑内的色氨酸在羟化酶和脱羧酶的作用下，生成大量的5-羟色胺（5-HT）。5-HT是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，能抑制酪氨酸转变为多巴胺；同时5-HT也可作为假性神经递质被肾上腺素能神经元摄取、储存、释放，干扰脑细胞的功能。,由此
16、可见：,血浆氨基酸失衡的后果是FNT生成增多而正常神经递质合成减少，使神经冲动传导发生障碍。,(-amino butyric acid，GABA),(四)-氨基丁酸学说,GABA是人体内最主要的抑制性神经递质。在突触前神经元内，谷氨酸经谷氨酸脱羧酶作用生成GABA，储存在细胞胞质囊泡中。突触前神经元兴奋时，囊泡释放GABA进入突触间隙，与突触后神经元的受体结合，引起膜对Cl-的通透性升高，使突触后膜发生超极化，出现抑制性突触后电位，从而产生抑制效应。,GABA与肝性脑病,昏迷,血中GABA主要由肠道细菌作用于肠内容物而产生，然后进入肝脏进行进一步代谢。,肝功能,血脑屏障通透性,GABA分解,血
17、中含量,侧枝循环绕过肝脏,GABA进入脑组织,与突触后神经元结合,抑制,意识障碍,(五)其它毒物在肝性脑病发病中的作用,各种蛋白质、脂肪的代谢产物在肝性脑病中可能也有一定作用。其中主要有：硫醇、脂肪酸、酚等。硫醇使蛋氨酸和其它含硫氨基酸经肠道细菌代谢而产生的一类有毒含硫化合物，正常情况下可经肝脏分解。肝功能严重障碍时，血中硫醇浓度升高，从呼吸道排出，气味难闻，称为肝臭。硫醇的毒性作用是可抑制尿素的合成而干扰氨的解毒；抑制线粒体的呼吸过程；抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性等。,肝脏功能严重障碍导致肝脏清除脂肪酸不足，血中短链脂肪酸增多。短链脂肪酸可抑制脑神经细胞内Na+-K+-ATP酶活性，干
18、扰膜离子转运，影响神经冲动的传导。酪氨酸经肠道细菌作用可产生酚，肝功障碍时，血中酚增多，酚与肝性脑病的发生有一定关系。此外，色氨酸经肠道细菌作用可产生吲哚、甲基吲哚等，由于肝解毒功能障碍而产生毒性作用。,总之：,肝性脑病的发病机制甚为复杂，是多种因素综合作用的结果。不同类型或同一类型不同病例的肝性脑病，其病因发病机制可以不同。随着研究的深入，越来越明确诸多因素间的内在联系及其相互作用，将有利于采取综合性的治疗措施，以提高肝性脑病的治愈率。,病例讨论,患者，女，45岁。主诉尿少、乏力、食欲不振、腹水10天入院。11年前有乙型肝炎史。查体：巩膜轻度黄染，腹水征阳性，腹壁浅静脉曲张，前胸及上臂可见蜘
19、蛛痣，下肢浮肿。化验：HbsAg(+),白蛋白25g/L,球蛋白50g/L,白球比值为1：2。治疗经过：患者入院第5天，因偷吃糖葫芦而发生呕血，约600ml，经药物及三腔两囊管治疗，停止呕血。12天后出现躁动，随后陷入昏迷，经左旋多巴及静注 以支链氨基酸为主的氨基酸混合液治疗，逐渐恢复正常。,思考题,1请对此患者作出诊断，并写出依据。2分析患者昏迷发生的机制。,三、肝性脑病的诱发因素,(Precipitating factors of hepatic encephalopathy),1上消化道出血2利尿剂 3感染 4镇静剂、麻醉剂 5便秘 6其它,1上消化道出血,肝硬化患者因食管下段或胃底静脉
20、曲张破裂引起的上消化道出血，是本病最常见的诱因。因为：1、大量出血为产氨提供了大量的蛋白质2、大出血引起有效循环血量减少致肾功能障碍，使尿素肠肝循环增加，产氨增多3、大出血导致低血压，引起脑组织缺血缺氧和血脑屏障通透性增加而诱发昏迷。,2利尿剂,肝硬化腹水患者常用利尿剂治疗，可诱发本病。因为：引起低钾性碱中毒，可使NH4+转变为NH3，血氨升高 肾小管上皮细胞产生的氨以铵盐形式排出减少，而以NH3的形式弥散入血增多，使血氨升高。,3感染,肝病患者抵抗力较低，易发生感染，诱发本病。因为：细菌、毒素可直接损害肝功能，使氨合成尿素减少 感染引起发热使组织分解代谢增强，非蛋白氮增多，使血氨升高 感染还
21、可使血脑屏障通透性增高和脑对氨等毒性物质的敏感性增高。,4镇静剂、麻醉剂,严重肝病患者常使用安定、利眠宁、杜冷丁等镇静、麻醉药品而诱发本病。因为：此类药物对脑有直接的抑制作用，并加重脑组织的低氧状态 肝脏生物转化功能障碍引起药物蓄积，使对中枢神经系统的抑制作用增强。,5便秘,便秘诱发本病的主要原因是肠道氨和其它含氮毒性物质的产生和吸收增多。,6其它,大量输入含氨较多的库存血，放腹水过快过多，严重创伤，手术，酗酒等皆可诱发本病。,四、肝性脑病的防治原则,1消除诱因 2降低血氨 3其它治疗措施 4肝移植,1消除诱因,（1）严格控制蛋白摄入量，减少肠腔中可被细菌利用的含氮物质。（2）避免粗糙饮食，防
22、止上消化道大出血。（3）防止便秘，以减少肠道有毒物质进入体内。（4）注意预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发肝性脑病。（5）用药要慎重，特别是要慎用止痛、镇静、麻醉等药物。,2降低血氨,（1）口服乳果糖等使肠道pH值降低，减少肠道产氨和利于氨的排出。（2）应用谷氨酸和精氨酸降血氨。（3）纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，特别是要纠正碱中毒。（4）口服新霉素等抑制肠道细菌，减少产氨。,3其它治疗措施,可口服或静注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，纠正氨基酸的不平衡。可给予左旋多巴，促进患者清醒。此外，临床上也配合采取一些保护脑细胞功能、维持呼吸道通畅、防治脑水肿等措施。,4肝移植,总之,肝性脑病的发病
23、机制复杂，应结合病人的具体情况，采取一些综合性治疗措施进行防治，这样才能获得满意的疗效。,小结,各种致肝损害因素作用于肝脏后，一方面可引起肝组织变性、坏死、纤维化及肝硬化等结构的改变，另一方面还能导致肝脏的合成、分泌、排泄、生物转化及免疫等多种功能障碍，出现黄疸、出血、继发性感染、顽固性腹水、肾功能障碍及肝性脑病等一系列临床综合征，称为肝功能不全。肝性脑病是由于急性或慢性肝功能不全，使大量毒性代谢产物在血循环中堆积，临床上出现一系列神经精神症状，最终出现肝性昏迷的一种综合征。是肝功能不全最严重的并发症，也是最常见的死亡原因。其发病机制尚未完全阐明，目前提出氨中毒、假性神经递质、氨基酸失衡及-氨基丁酸等多种学说。肝肾综合征是肝功能不全独特的综合征，其发生机制主要与有效循环血量减少和血管活性物质的作用有关。,谢 谢,
