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1、因果关系评价斯蒂芬 L.Klincewicz强生药物安全副总裁，医学博士,法学硕士,2007年11月29日,概述,引言 目的和背景 因果关系评价的因素 优点和局限性 因果关系评价的时限 法规 因果关系分级 因果关系评价的方法 强生公司现阶段应用 讨论和建议 结论和思考点 参考目录,引言,因果关系评价是对不良事件数据的回顾，用来确定药物与事件之间因果关系的可能性是药物导致事件？与药品的风险效益评价相关联全球建立了许多系统用于构建和协调因果关系的评价,目的,不良事件除了其严重性和预期性外，因果关系评价在许多法规里还是规定的报告标准之一，它有助于决定何时要将新的不良事件增加到安全参考信息里如果一个安
2、全信号被确定，可能会导致修改临床试验研究方案或对临床试验是否继续产生影响可能导致信号发生和一个紧急的新的安全问题的出现,背景,不良反应个例报告的因果关系评价是从流行病学1发展来的.决定因果关系有5条标准：1)关联的一致性 2)关联的强度 3)关联的特异性 4)关联的时间关系 5)关联的生物学似真性,因果关系评价因素 2,时间的关联事件的临床特征药理学似真性现存的信息合并用药基础/同时发生的疾病去激发试验激发试验患者特征和既往病史信息的质量,优点,标准化因果关系评价能做什么 3:降低评估人员的不一致在广义类别里把关联可能性分类，例如“可能的”或“很可能的”,半定量标记个例报告(避免误解)改善个例
3、评估的科学基础,和 局限性,标准化因果关系评价不能做什么:给予关联可能性精确的定量测定从无效案例中区分有效案例证明药物和事件的联系将药物对于不良事件的发展的作用定量变不确定为确定,法规和指南,相关的参考法规ICH E2A definitionsEU Clinical Trials Directive FDA Guidance for industryVolume 9:PharmacovigilanceCVMP:Guideline on harmonising the approach to causality assessment for adverse reactions to veteri
4、nary medicinal productsCIOMS V CIOMS VI,ICH E2A,不良事件(或不利的经历)“患者或临床试验受试者在药品使用过程中发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药的使用有因果关系”因此，一个药品不良事件（AE）可能是任何不利的和非期望的信息（例如异常的实验室检查结果），症状或疾病，暂时与药品的使用相关连，无论是否被认定与此药品有关,ICH E2A,药品不良反应(ADR)在一个新药或药品新用法的批准前的临床实践中，特别是当治疗剂量没有被确定时：“所有对药品有害的和非期望的反应，无论任何剂量，都应该被认为是药品不良反应”短语“对药品的反应”指在药品和不良事
5、件之间的因果关系至少是有合理的可能性，例如：“关联性不能被排除”,ICH E2A,药品不良反应(续上页)对于上市药品，被广泛认可的药品不良反应定义是：“药品在常规剂量下用于预防、诊断、治疗疾病或改善生机能是出现的与用药目的无关的或意外的有害反应”,EU CTD,“对于试验药品、由研究者或主办方判断为有合理可疑的因果关系的所有不良事件为不良反应。研究者作出的因果关系评价不能被主办方降级。如果主办方不同意研究者的因果关系评价，那么研究者和主办方的意见都要被写进研究报告中”,FDA:Guidance for Industry药物警戒规范和药物流行病学评价March 2005,“FDA不推荐任何对于因
6、果关系的分类方法，但是早先一直使用下面分类“很可能有关，可能有关或不太可能”。如果没有做因果关系评价，FDA建议因果关系分类应该被详细说明和充分描述以帮助理解隐藏的分类逻辑性”,VOLUME 9A,“当认为合适评价时，药品和可疑反应间的因果关系可能性的评价可以开展。所有用于评价这些参数的方法都应该存档保存。评估人员应该就这些评估方法进行培训并对他们的培训进行验证”,VOLUME 9A,“.如果医疗保健专业人员或上市许可者相信在不良反应和药品间有可能的因果关系，则不良反应是可怀疑的。来自医疗保健专业人员可疑的不良反应自发报告应该被上报，即使上市许可者不同意报告者的因果关系评价或者报告者没有提供因
7、果关系评价。由治疗患者的医疗保健专业人员判断的与药品无关的不良事件不应该被报告，除非上市许可者有理由相信因果关系是可能有关的”,VOLUME 9(PART II)/CVMP,如果可能，因果关系评价应该在ABON-system里做出。根据此系统，可以作出四种因果关系分类:Category“A”:很可能有关 Category“B”:可能有关 Category“O”:未分类(针对没有足够信息得出结论的案例)Category“N”:不太可能有关,CIOMS V,“一个临床评价应该是一个综合的过程，目的在于:鉴别诊断;确定相关的诊断流程被实施;充分考虑引起不良事件的其他原因“这个过程依赖于参照标准的医疗
8、指导或教科书，而且应该由合格的医疗保健专业人员实施”,CIOMS V,“决不能在一份个例报告的基础上确定药品和不良事件的因果关系；只有通过对收集来的有潜在信号的不良事件进行持续的评估才能更好的理解”,CIOMS VI,“对于个例严重不良事件的因果关系评价主要用于判定规定的报告要求而不是临床分析。”“The CIOMS VI 工作组建议对于严重不良事件，研究者在药品因果关系判断上应用简单的二元判定（有关或无关）”5,因果关系分类,许多分类系统被提议采用，但是目前没有标准的国际化命名法被广泛应用的是WHO-乌普萨拉监测中心系统6:6个因果关系术语其它的还包括:EU CPMP ABO 系统 7 Ka
9、rch-Lasagna 分类法 8,WHO 分类(1),可疑有关、不大可能/不太可能有关（Doubtful/Unlikely）事件或实验室检查异常与药品使用在时间上的关系是不大可能的（但不是不可能的）疾病或者其他药品提供了似乎合理的可能的解释,WHO 分类(2),可能有关(Possible)事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上有合理的关系也可以由疾病或其他药品解释可能缺少停药后的信息或信息不清楚,WHO 分类(3),很可能有关(Probable)事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上有合理的关系不太可能归因于疾病或其他药品在临床上停药后有合理的相应的反应不需要进行激发试验（再次给药）,W
10、HO 分类(4),非常可能有关/肯定有关(Very Likely/Certain)事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上有合理的关系不能由疾病或其他药品解释停药反应有合理性事件有明确的药理学的或者现象学的性质一个客观的特异的医学病症或是可以识别的药理学现象如果必需，再给药试验结果满意,WHO 分类(5),条件的/未分类的(Conditional/Unclassified)事件或实验室检查异常需要更多的数据进行正确评估附加数据在检查中,WHO 分类(6),无法评估/未分类的(Unassessable/unclassified)报告提示为一个不良反应由于信息不全或相互矛盾而不能判定数据不能被补充
11、或证明属实,公司应用,公司 vs.WHO-UMC 种类,公司 vs.WHO-UMC 种类,公司 vs.WHO-UMC 种类,公司 vs.WHO-UMC 种类,公司 vs.WHO-UMC 种类,公司 vs.WHO-UMC 种类,决定指南,应用TRENDS法通过病例的全面回顾作出最终的相关性评估：时间关联（Temporal relationship）事件与药物之间有时间关联吗？再激发（Rechallenge）再次给药再激发试验中患者反应如何？排除（Exclusion）排除如合并用药等其他因素了吗？新发（Novelty）该反应以前曾报道或描述过吗？撤药反应（Dechallenge）停药后该反应减轻了
12、吗？科学合理性（Scientifically plausible）事件在生物学及药理学方面合理吗？,补充参考,因果关系评价方法,有许多因果关系的评价方法，可归为下列3组中9：A)临床判断B)可能性(Bayes 定理)C)运算法则,(A)临床判断,临床医生、制药公司和政府监管部门最常采用易于应用依赖于医学知识、临床判断和“常识法”，但也可被认为是“权威的猜测”缺乏透明度并易于发生人为判断的失误不一致且不可复制，评估者间的异议,(B)可能性,Bayes定理是一数学定则用来计算有条件可能性Bayesian统计法基于对研究中的事件赋予“前概率”该信息来源于对疾病患者进行的上市前临床试验以及流行病学研究
13、。按照新信息修正该可能性使之成为“后验概率”Bayesian 计算的结果是后验概率，其范围从 0%=非药物诱导的事件到100%=确定为药物诱导的事件,(B)可能性,可重复性和透明性 复杂的统计 背景信息缺乏或难以获得 上市前数据保密性且科学界不能得到 BCPNN(Bayesian Confidence Propagation Neural Network)是一数据采集工具，它结合了Bayesian逻辑学和神经网络结构 10。WHO 在其数据库中评价药物与不良反应关系的方法学,(C)运算法则,有许多运算法则 11:-流程图-判定表-得分问卷透明的、一致的并且可靠的帮助归档和审计缺乏灵活性，并降低
14、了应用临床判断的能力例子,举例(I)法国归因法,1978 第1版 1985 修订(法语和英语版）12唯一有法律地位的归因法（因果评估法）13最广泛采用而且被误解6个主要的标准:3 个用于年表(时序)3 个用于症状学(体征和症状),年表(时序)分析,激发 很有提示的（非常可能的）/一致的（可能的）/不可能的去激发 提示的（很可能的）/非决定的/不提示的再激发 阳性的(R+)/阴性的(R-)/不可评估的(R0)激发、去激发和再激发信息输入3-线路决定表后产生级别：C3=提示的（很可能的）C2=可能的 C1=可疑的、不确定的 C0=不一致的（不可能的）,年代学决策表,激发 非常可能 可能的 不可能的
15、再激发 R+R0 R-R+R0 R-去激发很可能的 C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0非决定的 C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0不提示的 C3 C1 C1 C1 C1 C1 C0,症状学(体征&症状)分析,药理学可能性 非常提示的/一致的其他的非药物的解释无/可能的实验室检查 有着对药物反应的实验室检查吗:阳性(L+)/阴性(L-)/无检查(L0)将这些结果填入有3种可能症状学级别结果的3-线路决定表中:S3=非常提示的 S2=可能的 S1=可疑的、不确定的,症状学决定表,体征和症状 非常提示的 一致的 实验室检查 L+L0 L-L+L0 L-替代的解释缺乏的 S3 S3 S1
16、S3 S2 S1可能的或现有的 S3 S2 S1 S3 S1 S1,最终的归因分析,将以上2个决定表的结果输入到第3个表中得到最终的归因：症状学 S1 S2 S3 年表 C0 I0 I0 I0 C1 I1 I1 I2 C2 I1 I2 I3 C3 I3 I3 I410=可疑的、不大可能的 12=可能的11=可疑的、不确定的 13=很可能的 14=非常可能的,例子(II)流程图 14,例子(III)NARANJO,药物不良反应可能性等级(ADVERSE DRUG REACTION PROBABILITY SCALE，APS)APS是由10个问题组成的短问卷，该问卷系统分析药物和事件间有助于建立因
17、果关联的不同因素 15每个问题可回答为阳性、阴性或未知/不适用，根据下表评分，范围从1 至+2：,NARANJO,NARANJO,总分范围从 4 到13 指示因果关系强度如下：确定相关的 或=9很可能的 5 8可能的 1 4可疑的、不大可能 或=0,结论,因果关系评估是复杂的决定 19基于以前的讨论由于涉及多种因素，所以没有标准的方法，也可能不会有一个国际认可的一致的因果关系评价方法。当前的提议是根据公司的标准因果关系定义，应用 TRENDS 来支持临床判断。,参考文献,1 Jones JK.Determining causation from case reports.In:Strom BL
18、(ed).Pharmacoepidemiology,4th Edition.Wiley 2005:557 5702 Shakir SAW.Causality and correlation in pharmacovigilance.In:Talbot J,Waller P(ed).Stephens Detection of New Adverse Drug Reactions,5th Edition.Wiley 2004:329 3433 Meyboom RHB,Hekster YA,Egberts ACG,Gribnau FWJ,Edwards IR.Causal or Casual?The
19、 role of causality assessment in pharmacovigilance.Drug Safety 1997;17(6):374 3894 Current Challenges in Pharmacovigilance:Pragmatic Approaches.Report of the CIOMS Working Group V.Council for International Organisation of Medical Sciences,Geneva,2001.5 Management of Safety Information from Clinical
20、Trials.Report of CIOMS Working Group VI.Council for International Organisation of Medical Sciences,Geneva,2005.6 World Health Organisation Uppsala Monitoring Centre system for standardised case causality assessment.Available at http:/www.who-umc.org7 Meyboom RHB,Royer RJ.Causality classification at
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24、e.In:Mann RD,Andrews EB(ed).Pharmacovigilance.Wiley 2002:209 217,参考文献,14 Jones JK.Adverse drug reactions in the community health setting:approaches to recognising,counselling and reporting.Family community health 1982;5(2)58-6715 Naranjo CA,Busto U,Sellers EM,Sandor P,Ruiz I,Roberts EA,Janecek E,Dom
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28、 2006:410 453,参考文献,法规参考,Clinical Safety Data Management:Definitions and standards for expeditedreporting,International Conference on Harmonisation(ICH)E2A,Step 4.October1994CVMP Guideline on harmonising the approach to causality assessment for adverse reactions to veterinary medicinal products.EMEA/CVMP/552/03-FinalEuropean Clinical Trials Directive(2001/20/EC).May 2001,Revision 2:April 2006FDA Guidance for industry:Good pharmacovigilance practices andpharmacoepidemiological assessment.March 2005Volume 9:Pharmacovigilance Rules for Human and Veterinary MedicinalProducts.June 2004,
