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1、残留溶剂的鉴定及控制 该方法适用于： . 1.在活性物质、赋形剂或药品中的未知的一类或二类溶剂残留量 的鉴定； 2.在活性物质、赋形剂或药品中的一类或二类溶剂残留量的限量 试验； 3.当二类溶剂的限度大于1000ppm（0.1%）或要求检测三类溶剂时的限量试验。类溶剂、二类溶剂、三类溶剂的分类见5.4 以下给出了三种样品溶液的稀释方法，以及气相色谱顶空进样的系统条件。还给出了两种气相色谱的系统条件，系统A为首选方法，同时系统B适用于一般的鉴别试验。样品溶液的制备方法由样品的溶解性和待测的溶剂种类决定。 下列溶剂不适于用顶空进样法测定：甲酰胺、2乙氧基乙醇、2甲氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮
2、、环丁砜(四氢噻吩砜)，但可采用其他的适当的方法测定。当采用其他的方法定量测定有机残留量时，必须进行方法验证 采用静态顶空进样法测定样品溶液制备1： 适用于在水中易溶的物质的残留溶剂的测定 样品溶液(1)：取0.200g待测物质，用水溶解并稀释至20m1样品溶液制备2： 适用于在水中不溶的物质的残留溶剂的测定 样品溶液(2)：取0.200g待测物质，用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解并稀释至20ml样品溶液制备3： 适用于测定N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的残留量，当怀疑他们存在时。 样品溶液(3)：取0.200g待测物质，用1，3二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）溶解并稀释至20m
3、l 如果上述方法均不适宜，那么所用稀释方法及静态顶空进样条件均必须验证其合理性。 溶剂溶液(a)：吸取一类残留溶剂标准溶液1.0ml，用水稀释至100.0ml，再吸取该溶液1.0ml，用水稀释至10.0ml。 溶剂溶液(b)：吸取适量二类溶剂溶于二甲基亚砜，用水稀释至100.0ml，再用水将该溶液稀释至限量的1/20（限量见5.4表格二）。 溶剂溶液（c）：称取1.00g溶剂或待测物质中存在的，用二甲基亚砜或水溶解，用水稀释至100.0ml，再用水将该溶液稀释至限量的1/20（限量见5.4表格一或二）。 空白溶液：不加入溶剂，按溶剂溶液（c）制备方法配制（用于验证有无干扰峰）。 测试溶液：吸取
4、5.0ml样品溶液和1.0ml空白溶液于进样瓶中 参比溶液（a）（一类溶剂）：吸取1.0ml溶剂溶液（a）和5.0ml合适稀释剂的溶液于进样瓶中 参比溶液（a1） (一类溶剂)：吸取5.0ml样品溶液和1.0ml溶剂溶液(a)于进样瓶中 参比溶液（b）(二类溶剂)：吸取1.0ml溶剂溶液(b)和5.0ml适当稀释剂于进样瓶中 参比溶液（c）：吸取5.0ml样品溶液和1.0ml溶剂溶液(c)于进样瓶中 参比溶液（d）：吸取1.0ml空白溶液和5.0ml适当稀释剂于进样瓶中以上溶液均用衬聚四氟乙烯橡胶塞并扎铝盖，密封，混匀。 下面是静态顶空进样条件：操作参数 样品溶液制备方法 平衡温度（） 80
5、105 80 平衡时间(min) 60 45 45 传输管温度() 85 110 105 载气：适当温度下的色谱纯氮气或色谱纯氦气 加压时间（s） 30 30 30 进样体积（ml） 1 1 1系统A 采用毛细管柱法或开管柱，30mx0.32mm0.53mm，涂布层为6%聚氰丙基苯基硅氧烷和94%聚二甲基硅氧烷，涂布厚度为1.8um或3um 载气为色谱纯氮气或色谱纯氦气，分流比为1：5，线流速为35cm/s 氢火焰离子化检测器，（可用MS或用电子捕获检测器用于类溶剂中氯化的残留溶剂的检测），保持柱温40约20分钟，再以10/min的速度升温至240并保持20分钟，保持进样口温度为140，检测器
6、温度为250 如杂质有干扰则采用以下方法：系统B . 采用毛细管柱法或开管法，30mx0.32mm0.53mm，涂布层为聚氧乙烯20000R，涂布厚度为0.25um 载气为色谱纯氮气或色谱纯氦气，分流比为1：5，恒定流速为35cm/s 氢火焰离子化检测器（可用MS或用电子捕获检测器用于一类溶剂中氯化溶剂的检测），保持柱温50约20分钟，再以6/min的速度升温至165并保持20分钟，保持进样口温度为140，检测器温度为250 操作步骤 1、进样参比溶剂（a）的气相部分1m1，照系统A测定，记录色谱图，在该条件下1，1，1三氯乙烷的信噪比能被测量，且信噪比不小于5，典型图见附图2.4.24.1
7、2、进样参比溶液（b）的气相部分1m1，照系统A测定，记录色谱图，乙腈和二氯甲烷能被测定且分离度不小于1.0，见附图2.4.24.-2 3、进样测试溶液的气相部分1m1，照系统A测定，记录色谱图，如果图谱中没有由参比溶液(a)或参比溶液(b)所得图谱的任何一个对应峰，那么待测样品符合规定。如果图谱中有与参比溶液(a)或参比溶液(b)所得图谱的对应的峰，那么照系统B进行试验。 1、进样参比溶液（a）的气相部分1m1，照系统B测定，记录色谱图，在该条件下苯的信噪比能被测定，且信噪比不小于5，见附图2.4.24.-3； 2、进样参比溶液（a1）的气相部分1m1，照系统B测定，记录色谱图，一类溶剂的色
8、谱峰必须能检出； 3、进样参比溶剂（b）的气相部分1ml，照系统B测定，记录色谱图，乙腈和三氯乙烯的分离度不小于1.0，见附图2.4.24.-4； 4、进样测试溶液的气相部分1m1，照系统B测定，记录色谱图，如果图谱中没有由参比溶液（a）或参比溶液（b）所得图谱的任何一个对应峰，那么待测样品符合规定。如果图谱中有与参比溶液（a）或参比溶液(b)所得图谱一致的峰，并与系统A中的对应情况吻合，那么待测样品按照下面方法继续测定。 1、进样参比溶液（c）的气相部分1ml，照系统A或B测定，调节灵敏度，使残留溶剂的峰高至少为记录仪满量程的一半； 2、进样参比溶液（d）的气相部分1ml，没有干扰峰出现；
9、3、分别进样参比溶液（c）和测试溶液的气相部分1ml，至少重复进样两次。 测试溶液中残留溶剂的平均峰面积不得大于参比溶液(c)中相应残留溶剂的平均峰面积的一半。重复进样三次参比溶液(c)和测试溶液，所得峰面积的相对标准偏差不超过15%，否则无效。 整个操作流程见附图2.4.24.-5如果样品的二类或三类残留溶剂量大于o.1%，那么需要按标准加入法定量测定。5.4表一 一类溶剂溶剂浓度限度（ppm）原因苯（Benzene）2致癌物四氯化碳（Carbon tetrachloride）4毒性和危害环境1，2二氯乙烷（1,2-Dichloroethane）5毒性1，1二氯乙烷（1,2-Dichloro
10、ethene）8毒性1，1，1三氯乙烷（1,1,1-Trichloroethane）1500危害环境5.4表二 二类溶剂溶剂PDE（mg/天）浓度限度（ppm）中文名英文名乙腈Acetonitrile4.1410氯苯Chlorobenzene3.6360氯仿Chloroform0.660环己烷Cyclohexane38.838801，2二氯乙烯1,2-Dichloroethene18.71870二氯甲烷Dichloromethane6.06001，2二甲氧基乙烷1,2-Dimethoxyethane1.0100N,N二甲基乙酰胺N,N-Dimethylacetamide10.91090N,N二
11、甲基甲酰胺N,N-Dimethylformamide8.88801，4二噁烷1,4-Dioxane3.83802乙氧基乙醇2-Ethoxyethanol1.61601，2乙二醇Ethylene glycol6.2620甲酰胺Formanide2.2220己烷Hexane2.9290甲醇Methanol30.030002甲氧基乙醇2-Methoxyethanol0.550甲基丁基甲酮Methylbutylketone0.550甲基环己烷Methylcyclohexane11.81180N甲基吡咯烷酮N-Methylpyrrolidone48.44840硝基甲烷Nitromethane0.550吡
12、啶Pyridine2.0200环丁砜四氢噻吩砜Sulfolane1.61601，2，3，4四氢化萘Tetralin1.0100甲苯Toluene8.98901，1，2三氯乙烯1,1,2-Trichloroethene0.880二甲苯Xylene21.72170*通常包含60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯和17%乙苯。图2.4.24.14：苯；3：四氯化碳；5：1，2二氯乙烷；1：1，1二氯乙烯；2：1，1，1三氯乙烷图2.4.24.22：乙腈；7：氯仿；8：环己烷；5：顺式-1,2二氯乙烯；3：二氯甲烷；4：正己烷；15：2-己酮；1：甲醇；13：吡啶；14：甲苯；10：1，1，2三
13、氯乙烯；17：二甲苯(邻对间)；16：氯苯；18：四氯化萘；11：甲基环己烷；6：硝基甲烷；9：1，2-二甲氧基乙烷 ；12：1，4二噁烷图2.4.24.34：苯；3：四氯化碳；5：1，2二氯乙烷；1：1，1二氯乙烯；2：1，1，1三氯乙烷图2.4.24.42：乙腈；7：氯仿；8：环己烷；5：顺式-1,2二氯乙烯；3：二氯甲烷；4：正己烷；15：2-己酮；1：甲醇；13：吡啶；14：甲苯；10：1，1，2三氯乙烯；17：二甲苯(邻对间)；16：氯苯；18：四氯化萘；11：甲基环己烷；6：硝基甲烷；9：1，2-二甲氧基乙烷 ；12：1，4二噁烷测试溶液 系统A是否有残留溶剂峰（TR一致）通过测试无有系统B是否有残留溶剂峰（TR一致）通过测试无有制备测试溶液和参比溶液系统B或A小于参比溶液峰面积的一半测试溶液峰面积合格大于参比溶液峰面积的一半不合格图2.4.24.5残留溶剂定性或定量测定流程图
