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1、2023/3/23,免疫调节、免疫失调与自身免疫病,Immunoregulation，Immunodysregulation and Autoimmune Disorders,2023/3/23,Part I Concept of Immunohomeostasis Part II Immunological TolerancePart III Immunoregulation and ImmunodysregulationPart IV Mechanisms of Autoimmune Diseases,Contents,2023/3/23,Part I Concept of Immunoh
2、omeostasis,免疫平衡的概念,2023/3/23,Two systems(innate and adaptive)Organs and connecting networkDifferent lineage of cellsNumerous T and B cell clones with unique Ag specificityHas to be able to distinguish self from non-self,Complexity of the Immune System,2023/3/23,Stay in harmony with self-antigens and
3、 tissues of the hostMaintain appropriate magnitude when responding to foreign Ags challenge,1 Defend against infectious microorganisms,A properly coordinated(regulated)immune system will:,2023/3/23,免疫细胞的调亡免疫细胞的不断更新免疫耐受的维持免疫记忆的传递免疫分子的平衡,2023/3/23,Immuno-imbalance,HypersensitivityOverreaction to forei
4、gn substances,AthmaHayfeverContact hypersensitivity,2023/3/23,Immuno-imbalance,Immunodeficiencyunable to control infection,Frequent infection with various pathogens,2023/3/23,SLE Rheumatoid ArthritisDiabetesAS,Immuno-imbalance,AutoimmunityAttack of self-antigens,2023/3/23,Part II Immunological toler
5、ance,免疫耐受,2023/3/23,2-1 中枢免疫耐受,免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原发生直接的接触，免疫系统的淋巴细胞并不因此而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象被称作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通过中央和外周免疫耐受来实现和维持的。胸腺细胞的阴性选择 B细胞在骨髓中的克隆清除,2023/3/23,固有免疫识别受体与适应性免疫识别受体的区别 适应性免疫识别受体的多样性产生机制 基因重排,随机性与独立性,质量控制步骤,2023/3/23,2-2 外周免疫耐受,T 细胞免疫耐受 B 细胞免疫耐受 淋巴细胞循环限制,2023/3/23,非专职APC诱导初始 T 细胞进入免疫失能
6、状态,T 细胞外周免疫耐受,2023/3/23,T-B 细胞之间的协作限制,B,BCR,TCR,T-B 细 胞 经 典 活 化 途 径,外来抗原,MHC II,Th,辅 助,2023/3/23,B,BCR,TCR,T-B 细 胞 免 疫 耐 受,自身抗原,MHC II,活性封闭 T 细胞,协作限制是维持B细胞耐受的主要机制之一,2023/3/23,Part III Immunoregulation and dysregulation,免疫调节与免疫失调,2023/3/23,调节性T细胞是主动维持自身免疫耐受的关键细胞 Th1/Th2/Th17细胞之间的相互调节 细胞因子的免疫调节作用(IL-2
7、,IL-10,TGF-b)淋巴细胞(活化)状态的自身调节机制(ITIM,LAIRE,AICD)神经内分泌系统对免疫系统的调节作用,2023/3/23,经典实验-1,主动维持免疫耐受的专职调节性 T 细胞,2023/3/23,2023/3/23,Normal mouse,CD4+T cells eliminated CD25+cells,T cell-deficient mouse,Autoimmune diseases thyroid stomach salivary gland Langerhans islets adrenal glands ovaries testes,经典实验-2,20
8、23/3/23,2023/3/23,CD4+CD25+Tregs:A naturally occurring unique lineage of regulatory T cellsComprise 5-10%of peripheral CD4 T cells in human and miceCapable of maintaining self tolerance in vivoCharacterized by expression of CD4 and CD25 on surface,FOXP3 in the nucleusRequire activation and cell cont
9、act to repress proliferation of CD4+CD25-T cells in vitro,2023/3/23,调节抗原特异性免疫应答抑制天然免疫应答调节肿瘤免疫抑制病毒特异性免疫应答（HIV为例）抑制各种自身免疫性疾病（RA，MS等）,The“miracle”CD4+CD25+Tregs:,2023/3/23,B,1010,CD8,1010,CD4,1010,Peripheral Lymphocyte Repertoire,在CD25+Treg 细胞之前的免疫学理论,Immunization,CD4,B,Abs,CD8,Th1,Th2,Th3,CTL,2023/3/2
10、3,B,1010,CD8,1010,CD4,1010,Peripheral Lymphocyte Repertoire,新的假说,CD25Treg,+,CD25+,109,Immunization,CD4,B,CD8,2023/3/23,IPEX,Immune deficiency/dysregulationPolyendocrinopathyEnteropathy(Often have Ab against gut epithelium)X-linked inheritance,2023/3/23,2023/3/23,FOXP3 Mutations,2023/3/23,Immuno-dysr
11、egulation,2023/3/23,Mechanisms of autoimmune disorders,自身免疫疾病发病原理,Part IV,2023/3/23,自身免疫病,是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的结果。,2023/3/23,证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在；找到自身抗原；用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身 免疫病；通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致 病能力。,确认自身免疫病的条件,2023/3/23,2023/3/23,影响自身免疫病发病的主要因素,2023/3/23,1 自身免疫潜能细胞的
12、概念 体内表达对自身抗原特异性的受体但尚处于 未活化或者活性封闭状态的淋巴细胞。Naive T and B lymphocytes Anergic cells,自身免疫病发病机制,2023/3/23,2 自身免疫潜能细胞的实验证据-动物实验,2023/3/23,3 自身免疫潜能细胞在体内被活化的可能原因（1）病源微生物感染（2）多克隆淋巴细胞的非特异性活化（3）T-B 细胞的旁路活化（4）免疫调节网络失调,2023/3/23,（1）病源微生物感染,LCMV（LCMV 蛋白表达于胰岛 b 细胞）,TCR（90%T细胞表达转基因TCR）,LCMV,LCMV/TCR,TCR,Non,病毒 感染,25
13、%,25%,25%,25%,糖 尿 病,2023/3/23,微生物和人体蛋白交叉抗原举例,2023/3/23,（2）淋巴细胞的多克隆非特异性活化,内 因 与凋亡和增殖有关的基因突变（Fas、CD5 和 CTLA-4基因敲除小鼠）抑制性细胞功能不全 免疫抑制受体（CD22，CD5，CD72，PD-1，FcgRIIB）突变外 因 IL-2等细胞因子的应用 LPS 及超抗原的作用,2023/3/23,B,BCR,Th-b,辅 助,T-B 旁 路 活 化,MHC II,Th-a,Th-c,新的自身抗原,超抗原,MHC分子修饰物,T-B 细胞之间的旁路活化打破协作限制,2023/3/23,Immune
14、Dysregulation and Autoimmunity,Mechanisms:auto-antibody formation auto-aggressive infiltrating lymphocytes Examples:CVID;IgA deficiency;relatives of CVIDDiGeorge Syndrome;Omenn SyndromeWiskott Aldrich SyndromeIPEX(FOXP3)APECED(AIRE)ALPS(FAS Ia,FASL Ib,Caspase 10 IIa,Cas 8 Iib),2023/3/23,遗传因素对自身免疫病的影响,2023/3/23,谢谢聆听,
