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1、,体外诊断试剂注册管理的,法规要求,法规回顾,?,医疗器械注册管理办法,（局令第,16,号,(,体外化学及生化诊断试剂）,?,药品注册管理办法,（局令第,17,号,),（体外生物诊断试剂）,?,新生物制品审批办法,(,局令第,3,号,),）,现行法规,体外诊断试剂注册管理办法（试行）,（国食药监械,2007,229,号）,?,2007,年,6,月,1,日起执行,?,文件体系,根据医疗器械监督管理条例,医疗器械注册管理办法,（上位法）,制定针对体外诊断试剂注册管理的,规范性文件。,相继出台与试行办法相关的指导性文件,?,?,?,?,体外诊断试剂临床研究技术指导原则,体外诊断试剂说明书编写指导原则
2、,体外诊断试剂注册申报资料形式与基本,要求的公告,(,国食药监械,2007609,号,),体外诊断试剂质量管理体系考核实施,规定,适用范围,?,在中华人民共和国境内从事体外诊断试,剂的研制、临床试验、注册检测、产品,注册以及监督管理，适用本办法,。,体外诊断试剂的定义,?,办法所称体外诊断试剂，是指按,医疗器械,管理,的体外诊断试剂，包括可,单独,使用或与仪,器、器具、设备或系统,组合,使用，在疾病的预,防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评,价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对,人体,样本,（各种体液、细胞、组织样本等）进行,体,外检测,的试剂、试剂盒、校准品（物）、质控,品（物）等。,国
3、家法定用于血源筛查的体外诊断试剂、,采用放射性核素标记的体外诊断试剂,不属于,本,办法的管理范围。,法定血筛试剂,A,、,B,、,O,血型定型试剂,?,乙肝表面抗原酶联免疫诊断试剂,(HBsAgELA),?,丙肝病毒抗体酶联免疫诊断试剂,(,抗,HCV ELA),?,艾滋病毒抗体酶联免疫诊断试剂,(,抗,HIV ELA),?,梅毒诊断试剂（,ELA,、,RPR,及,USR,）,国家规定的强制批批检的项目。目前按药,品管理，执行的法规为,07,年,10,月,1,日生效的,药品注册管理办法（,28,号令）,?,产品分类,根据产品风险程度的高低，体外诊断试剂依次分为第,三类、第二类、第一类产品。,（
4、一）第三类产品：,1,与,致病性病原体抗原、抗体以及核酸,等检测相,关的试剂；（法定血筛除外）,2,与血型、组织配型相关的试剂；,3,与人类基因检测相关的试剂；,4,与遗传性疾病相关的试剂；,5,与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测,相关的试剂；,6,与治疗药物作用靶点检测相关的试剂,;,7,与,肿瘤标志物,检测相关的试剂,;,8,与变态反应（过敏原）相关的试剂。,产品分类,?,（二）第二类产品：除已明确为第三类、第一类的产,品，其他为第二类产品，主要包括：,1,用于蛋白质检测的试剂；,2,用于糖类检测的试剂；,3,用于激素检测的试剂；,4,用于酶类检测的试剂；,5,用于酯类检测的试剂；,
5、6,用于维生素检测的试剂；,7,用于无机离子检测的试剂；,8,用于药物及药物代谢物检测的试剂；,9,用于自身抗体检测的试剂；,10,用于微生物鉴别或药敏试验的试剂；,11,用于其他生理、生化或免疫功能指标检测的,试剂。,产品分类,?,（三）第一类产品：,1,微生物培养基（不用于微生物鉴,别和药敏试验）；,2,样本处理用产品，如溶血剂、稀,释液、染色液等。,产品分类,?,第二类产品中的某些产品，例如蛋白质、,糖类、激素、酶类等的检测，如果,用于,肿瘤的诊断,、辅助诊断、治疗过程的监,测，或用于,遗传性疾病,的诊断、辅助诊,断等，则按,第三类,产品注册管理,。,产品分类,?,?,校准品、质控品等体
6、外诊断试剂产品，如果,不,单独销售,（作为试剂盒的组成部分），则,不需,要单独申请注册,；如果单独销售，则需要单独,申请注册，其类别与其同时在,临床使用,的体外,诊断试剂产品的类别相同。对于多项校准品、,质控品，其类别与同时使用的,高类别,体外诊断,试剂产品相同。,仅用于研究、不用于临床诊断,的产品不需要申,请注册，但其说明书及包装标签上必须注明,“仅供研究、不用于临床诊断”的字样。,产品分类,?,国家食品药品监督管理局负责体外诊断试剂产,品的分类界定，并根据产品的风险等情况对诊,断试剂产品的分类进行调整。,对于根据上述分类原则尚,无法界定,的体外,诊断试剂产品，由注册申请人向国家食品药品,监
7、督管理局提出,分类界定的申请,。分类界定申,请应当同时提交综述资料、产品说明书、有关,同类产品在国内、外的注册管理中分类情况的,说明。,命名原则,?,申请注册的体外诊断试剂应当采用符合,命名原则的通用名称。,命名原则,?,体外诊断试剂的,命名原则,：体外诊断试剂的产,品名称一般可由三部分组成：,第一部分：被测物质的名称。,第二部分：用途，如诊断血清、测定试剂,盒、质控品等。,第三部分：方法或原理，如酶联免疫方法、,胶体金方法等，本部分应当在括号中列出。,如果被测物组分较多或特殊情况，可以采,用与产品相关的适应症名称或其他替代名称。,临床试验,?,?,1,体外诊断试剂临床试验（包括与已上市产,品
8、进行比较研究在内的临床验证）是指在相应,的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进,行的系统性研究。,2,临床试验用样品,应当在符合体外诊断试,剂生产实施细则要求的车间制备，生产过程,应当严格执行体外诊断试剂生产实施细则,的要求。（保存合格的生产及检定记录）,临床试验,?,?,3,申请人可以按照拟定的产品标准对临,床试验用样品,自,行,检,测，或,委托,其他具,备检测能力的检测机构进行检测，检测,合格,后方可用于临床试验。,4,同一注册申请包括不同包装规格时，,可只采用一个包装规格的样品进行临床,试验。,临床试验,5,第三类产品申请人应当选定不少于,3,家（含,3,家）、第二类产品申请人应当选定
9、不少于,2,家,（含,2,家）省级卫生医疗机构开展临床试验。,对于特殊使用目的产品，可以在符合要求,的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验,检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。,指导性文件：体外诊断试剂临床研究技术指,导原则,?,注册申请与审批,?,?,注册申请，是指,申请人,对其生产的,未在中国境,内上市销售,的体外诊断试剂所提出的注册申请，,即,首次注册申请,。,根据体外诊断试剂的分类原则，境内申请人拟,申请第三类和第二类产品注册的，在,完成产品,研制、临床试验、注册检测并通过质量管理体,系考核,后，向相应的药品监督管理部门提出申,请，并按照要求提交注册申报资料。,注册申请与审批,注册单
10、元：体外诊断试剂的注册单元应,为单一试剂或单一试剂盒，一个注册单,元可以包括不同的包装规格。,特定诊断器械专用的随机试剂，仪器、,试剂按不同的注册单元分别申报。,?,注册申请与审批,?,?,药品监督管理部门技术审评机构对注册申报资,料进行全面的技术审评，必要时可调阅原始研,究资料（备查）。审评过程中，需要,咨询专家,或举行听证,的，技术审评机构将书面告知申请,人。咨询专家或举行听证所需的时间不计算在,规定的审评时限内。,体外诊断试剂上市后，其产品标准和说明书必,须与药品监督管理部门核准的内容一致。,产品研制、临床、体系、检测、注册的程序关系,自,检,合,格,或,委,托,检,验,合,格,研,制,
11、现,场,核,查,/,实,施,细,则,考,核,临,床,前,研,究,临,床,样,品,生,产,临,床,试,验,验,证,现,场,抽,验,样,品,注,册,检,验,产,品,注,册,首次注册申报资料要求及说明,第三类产品,第二类产品,第一类产品,1.,申请表,2.,证明性文件,3.,综述资料,(,综述资料的摘要,),4.,产品说明书,(,临床试验前完成）,5.,拟订产品标准及编制说明,(,临床试验前完成）,6.,注册检测报告,7.,主要原材料研究资料,8.,工艺及反应体系研究资料,9.,分析性能评估资料,10,参考值（范围）确定资料,11.,稳定性研究资料,(,3,批样品在实际储存条件,下保存至效期后,2,
12、月的研究资料,尽早试制,),12.,临床试验资料,(,一批样品,尽早启动,),13.,生产及自检记录,(,预计稳定性研究、临床试验快,结束前完成,3,批注册检验产品的生产）,14.,包装、标签样稿,15.,质量管理体系考核报告,体外诊断试剂注册申报资料,形式要求,(,国食药监械,2007609,号,),?,?,1.,编写的文件按,A4,规格,纸张打印，内容完整、,清晰、不得涂改。,2.,申报资料的复印件应当清晰，并与原件一致。,各项申报资料（申请表、上市批件、产品标,准、检测报告、说明书）中的,申请内容,应当具,有,一致性,。（产品名称规范统一）,3.,申报资料应当使用,中文,，根据外文资料翻
13、译,的应当同时提供,原文,。,体外诊断试剂注册申报资料,形式要求,?,?,4.,申报资料受理后，当体外诊断试剂,注册管理办法（试行）第六十三条规,定的情形发生时（生产企业名称、注册,地址变更），申请人应当及时提交补充,申请，其他情况不得自行补充资料。,5.,产品名称应当符合体外诊断试剂注,册管理办法（试行）中的命名原则。,体外诊断试剂注册申报资料,形式要求,?,6.,以下注册申报资料还需同时提交电子文档：,（,1,）综述资料的摘要，其中：产品预期用途,（,500,字以内）、产品描述（,200,字以内）、有,关生物安全性的说明（,100,字以内）、产品主,要研究结果的总结和评价（,200,字以内
14、）及其,他（,200,字以内）；,（,2,）拟订产品标准及编制说明；,（,3,）产品说明书。,境内体外诊断试剂注册申报资料基本要求,(,国食药监械,2007609,号,),综述资料,?,?,1,产品预期用途：,（,1,）产品预期用途；,（,2,）与预期用途相关的临床适应症背景情况；,（,3,）相关的临床或实验室诊断方法等。,2,产品描述：,（,1,）产品所采用的技术原理；,（,2,）主要原材料来源及制备方法；,（,3,）主要生产工艺过程；,（,4,）质控品、标准品（校准品）的制备方法,及溯源情况。,综述资料,?,3,有关生物安全性方面的说明：,（,1,）人源性材料须对有关传染病（,HIV,、,
15、HBV,、,HCV,等）予以说明，并提供相关的证明文件；,（,2,）牛、羊源性的材料应当根据关于含有牛、,羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告（国食药,监械,2006,407,号）的规定予以说明；,（,3,）其他动物源及微生物来源的材料，应当提供,相应的说明文件，证明其在产品运输、使用过程中对,使用者和环境是安全的；,（,4,）对于以上情况采取的病毒灭活等保证安全的,具体试验方法的说明及相关证明文件。,综述资料,?,?,4,产品主要研究结果的总结和评价：,（,1,）主要研究结果的,总结,；,（,2,）对该产品的,评价,。,5,其他：,（,1,）同类产品在国内外批准上市情况；,（,2,）相关产品
16、所采用的技术方法及临床,应用情况；,（,3,）申请注册产品与国内外同类产品的,异同；,（,4,）对于,新,的诊断试剂产品，需提供,被,测物与预期适应症之间关系的文献,资料,产品说明书,?,说明书格式应当符合体外诊断试剂说明书编,写指导原则的要求。,1,、注意与产品标准在相同项目内容表述上的一致性，,如,用途、原理、样本要求等。,2,、二类：适用仪器：适用于半自动生化分析仪、开放,式全自动分析仪，机型见附件。建议用户在仪器上使,用本产品前根据实验室情况进行验证,。,3,、产品性能指标,*,上述指标经国家认可的检测机构通,过检测。,（参考已批准的相同原理的其他产品）,拟定产品标准及编制说明,?,?
17、,?,?,拟订产品标准的文本及编制说明应当符合医,疗器械标准管理办法的相关规定。对于第三,类产品，拟订产品标准的内容应当参照生物,制品规程（,2000,版）编制。,拟定产品标准文本符合,GB/T1,1,的要求。,三类：将主要原材料、工艺及半成品的技术要,求纳入产品标准的附录中，在产品标准正文,“,3,分类”后引出产品标准的附录部分。,二类：分类与命名后增加,:,主要生产工艺。,注册检测报告,?,?,?,?,1,由国家食品药品监督管理局认可的具,有承检能力的检测机构出具的注册检测,报告的原件；,2,所检测产品的包装规格应在本次注册,申请的范围内；,3,检测类型应为注册检测；,4,第三类产品应当进
18、行连续,3,个生产批,次样品的注册检测。,主要原材料的研究资料,?,?,?,1,主要原材料的选择、制备及质量标准,（包括抗原、抗体及主要原料）的研究,资料；,2,质控品、校准品（标准品）的原料选,择、制备、定值过程及试验资料；,3,标准品的溯源性文件（具体的溯源过,程）。,主要原材料的研究资料（具体要求）,?,?,?,?,1.,对生产过程中每一工序所涉及到的主要原材料进行列举，包括,已确定使用或拟采用的主要原材料。,2.,对于外购的主要原材料，应详述外购原材料的名称及来源，外,购方名称，提交外购方提供的该原材料的性能指标及检验证书，,详述生产企业对该原材料技术指标的要求以及生产企业确定该原,材
19、料为主要原材料的依据，如验证试验方案、结果及结论。,3.,对于自制的主要原材料，应详述自制原材料的名称及来源，生,产企业对该原材料技术指标的要求，生产企业确定该自制原材料,为主要原材料的依据，如验证试验方案、结果及结论。,4.,如果一主要原材料涉及到拟从两家或两家以上外购方提供的原,材料中进行选择，或者是在本企业自制或外购方购进的方式间进,行选择，除应按上述,2,、,3,、的要求对相应内容进行描述外，还应,提交对上述原材料进行对比试验的资料。,主要生产工艺及反应体系的研究资料,?,?,?,?,?,?,?,1,主要生产工艺描述（固相载体、显色系统、,指示系统等）及确定依据；,2,反应体系的组成；
20、,3,被测样本的要求；,4,试剂用量；,5,体系的反应条件；,6,体系的有效性确定方法（校准、质控方,法）；,7,提供各种验证资料。,主要生产工艺及反应体系的研究资料,（具体要求）,?,?,?,1.,主要生产工艺的各主要工序用流程图的形式,进行概括性描述。,2.,对各主要工序的基本原理、所用主要原辅料、,具体步骤及每一步骤的具体实现方法进行描述。,3.,主要生产工艺的选择确定资料，包括验证试,验方案、结果及结论。如涉及从两个以上的工,艺方法中进行选择，还应提交对各种工艺方法,进行对比的试验资料，选择确定依据及最终结,论。,分析性能评估资料,?,?,?,?,?,1,分析灵敏度、分析特异性、检测范
21、围、测定准确性、,批内不精密度、批间不精密度等的确定方法及依据；,2,如申报注册产品包括不同的包装规格，则需要提供,每个包装规格产品进行上述项目评估的试验资料及总,结；,3,如注册产品适用不同机型，则需要提供在不同机型,上进行上述项目评估的试验资料及总结；,4,分析性能评估应采用多批产品进行；,5,如系按体外诊断试剂注册管理办法（试行）,（以下简称办法）第二十一条委托相关机构完成,的项目，申报资料中须注明委托项目名称、提供双方,协议书，并保证所有试验数据及资料的真实性。,参考值（参考范围）确定,?,?,?,?,1,确定参考值（参考范围）所采用的样本来,源；,2,参考值（参考范围）确定的方法；,
22、3,参考值（参考范围）确定的详细试验资料,及总结；,4,如系按办法第二十一条委托相关机构,完成的项目，申报资料中须注明委托项目名称、,提供双方协议书，并保证所有试验数据及资料,的真实性。,稳定性研究资料,?,?,?,?,1,稳定性研究方法的确定依据；,2,稳定性研究的具体方法、过程；,3,必须提供至少,3,批样品在实际储存条,件下保存至成品有效期后,(2,月,),的稳定性,和开瓶稳定性（如有）的研究资料；,4,必要时提供加速破坏试验研究资料。,临床试验资料,?,?,?,1,第三类产品：申请人应当在不少于,3,家（含,3,家）省级卫生医疗机构开展临床试验。,2,第二类产品：申请人应当在不少于,2
23、,家（含,2,家）省级卫生医疗机构开展临床试验。,3,对于特殊使用目的的产品，可以在符合要,求的市级以上疾控中心、专科医院或检验检疫,所、戒毒中心等机构开展临床试验。,临床试验资料,?,?,4,临床试验协议：分别由临床试验机构及申,请人签章。,5,临床试验方案：由各承担临床试验的主要,负责人（签名）、临床试验机构（签章）、统,计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章、伦,理委员会（牵头单位）盖章。,如该临床试验无需伦理委员会同意，应当,由临床试验机构中的牵头单位提供有关伦理事,宜的说明并签章。,临床试验资料,?,6,各临床试验机构的临床试验报告，报告,封面应包括：,（,1,）进行临床试验产品的产品
24、名称；,（,2,）临床试验开始日期和完成日期；,（,3,）各承担临床试验的主要负责人签名、,临床试验机构签章、统计学负责人签名及单位,盖章、申请人盖章；,（,4,）产品注册申请人的联系人及联系方,式、报告日期、原始资料保存地点。,临床试验资料,?,7,对所有临床试验结果的总结报告：,（,1,）由临床试验机构的牵头单位或,申请人完成；,（,2,）封面内容与各临床试验机构的,临床试验报告的封面内容相同,临床试验资料,?,?,8,临床试验的详细资料，包括所有临床试验,结果、同时采用的其他试验方法或其他诊断试,剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产,品来源、产品说明书及注册批准情况等。,9,临床试验
25、所用样品的批号应当与临床试验,前申请人按照拟定产品标准做检测时所用样品,的批号一致，临床试验前的检测可以是申请人,出具的自检报告，也可以是申请人委托其他具,备检测能力的检测机构出具的检测报告。,临床试验资料,?,?,10,对于校准品、质控品、参比液等，,不需提供临床试验资料。,11,本部分所称临床试验机构签章是指,临床试验机构公章和,/,或临床试验机构中,负责临床试验主管部门公章。,生产及自检记录,?,提供连续,3,批产品生产及自检记录的复印,件（原件备查）。,包装、标签样稿,?,符合医疗器械说明书、标签和包装标,识管理规定（局令第,10,号）,质量管理体系考核报告,?,1,申请第二、三类体外
26、诊断试剂首次,注册，需提交：,（,1,）体外诊断试剂生产企业质量管理体,系考核申请书,;,（,2,）体外诊断试剂生产企业质量管理体,系考核报告,;,（,3,）体外诊断试剂研制情况核查报告表。,质量管理体系考核报告,?,2,申请已有质量管理体系考核报告中考核范,围有效覆盖的产品首次注册，需提交：,（,1,）体外诊断试剂生产企业质量管理体系考,核申请书；,（,2,）原体外诊断试剂生产企业质量管理体系,考核报告（可交复印件，但需书面指出原件所,在注册申报资料的受理号）；,（,3,）体外诊断试剂研制情况核查报告表。,体外诊断试剂质量管理体系考核范围有效覆盖判,定原则及认定程序（征求意见稿）,?,已取得
27、同类型品种的体外诊断试剂质量管理体系考核,报告的生产企业向出具该报告的考核机构提出考核范,围有效覆盖的,书面申请,。书面申请应说明拟申请有效,覆盖的具体品种名称、管理类别，简述其工作原理、,生产工艺和控制过程，考核范围有效覆盖的,判定依据,，,同时提交同类型品种的体外诊断试剂质量管理体系考,核报告复印件。,考核机构,在收到企业考核范围有效覆盖的申请后，,根据体外诊断试剂质量管理体系考核范围有效覆盖判,定原则对企业提出的考核范围覆盖的品种进行认定，,必要时可组织现场检查，向申请企业,出具,体外诊断,试剂质量管理体系考核范围有效覆盖,认定意见,，以,明确考核范围有效覆盖的具体品种。,质量管理体系考
28、核报告,?,3,以下第三类体外诊断试剂由国家食品药,品监督管理局药品认证管理中心出具质量管理,体系考核报告：,（,1,）与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等,检测相关的试剂；,（,2,）与血型、组织配型相关的试剂；,（,3,）与变态反应（过敏原）相关的试剂。,其他第三类和第二类体外诊断试剂由企业,所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门出,具质量管理体系考核报告。,体外诊断试剂临床研究技术指导原则,（国食药监械,2007240,号）,概述,?,体外诊断试剂的临床研究（包括与,已上市,产品进行,比较,研究在内的,临床验证,）是指在相应的临床环境中，,对其临床性能进行的系统性研究。,申请人应在符合要求
29、的临床单位，在满足临床研究,最低样本量要求的前提下，根据产品的,使用目的,、相,关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其,临床,性能,的临床研究方案，同时最大限度地控制试验误差、,提高研究质量并对研究结果进行科学合理的分析。而,临床研究报告是对临床研究过程、结果的总结，是评,价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注,册所需的重要文件之一。,概述,本指导原则仅对体外诊断试剂临床研究提,出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具,有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的,特点，不同临床使用目的产品的临床研究方法,及内容不尽相同。注册申请人应根据产品特点,及临床使用目的，制定合理的临床研究方案
30、。,国家食品药品监督管理局也将根据体外诊断试,剂发展的需要，适时修订本指导原则。,国家,法定用于血源筛查,及采用放射性核素,标记的体外诊断试剂产品，,亦参考,本指导原则,进行临床研究。,临床研究的基本原则,（一）基本要求,伦理考虑：研究者应考虑临床研究用样本，,如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、,组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者,的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受,试者的知情同意书。对于例外情况，如客,观上,不可能获得受试者的知情同意,或该,临床研究对,受试者几乎没有风险,，可,不提交伦理委员会的,审评意见,及,受试者的知情同意书,，但,临床研究,者应提供有关伦理事宜的说
31、明,。,?,临床研究的基本原则,?,?,?,?,?,（二）临床研究单位及人员的要求,3,诊断试剂的临床研究,第三类产品申请人应当在不少于,3,家,第二类,产品应当在不少于,2,家的省级医疗卫生单位完成，对于特殊使用目的的产,品，可以在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心,等单位开展临床研究。,4,注册申请人应根据产品特点及其临床使用目的，综合不同地区,人种、,流行病学背景,、病原微生物的特性等因素选择研究单位。,5,在临床研究开始前，注册申请人应与临床研究工作人员进行临床研,究的预试验，以便对临床研究工作人员进行,培训,，使其熟悉并掌握该产,品所适用的仪器、操作方法、技术性能等
32、，以最大限度地控制试验误差。,6,在临床研究全过程中，注册申请人应考虑吸收流行病学、统计学、,临床医学、检验医学等方面,专业人员,（或知识），以保证研究方法科学、,合理。,临床研究设计原则,（一）研究方法,1,新诊断试剂产品的临床研究,1,1,对于新诊断试剂产品而言，选择适当的研究对象，用进行临床研究的产品与,诊断该疾病的金,标准,（,goldstandard,）进行盲法,同步比较,。,对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等的诊断试剂产品，在进行与金标准的比较研究的同时，还,必须对研究对象进行跟踪研究。在研究开始时，研究者应明确研究对象的入选标准、随访标准和随访,时间。,1,2,金标准的确定,金
33、标准是指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法，也称标准诊断方法。临床上常用的金标,准有组织病理学检查（活检、尸检）、手术发现、影像诊断（,CT,、核磁共振、彩色,B,超）、病原体的,分离培养以及长期随访所得的结论。金标准一般是,特异性诊断方法，可以正确区分,“,有病,”,和,“,无病,”,。,临床研究设计原则,1,新诊断试剂产品的临床研究,1,3,研究对象的选择,研究对象应包括两组：一组是用,金标准确定,为,有某病的病例组,，另一组是用金标准证实,无该病的,患者或正常人群，作为,对照组,。病例组应包括该病种的不同病例，如症状典型和,非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的，不同年龄
34、层次的等，以便能反映,该病的全部特征。对照组应包括确定无该病的患者，且易与本病相混淆疾病的病例。,1,4,同步盲法测试,经金标准确定的病例与对照组中的受试者样本,同步接受“新的检验项目”产品的测定,，将,测定结果与金标准判定的结果进行比较,，计算“新的检验项目”产品测定结果与金标,准判断,结果符合或差异程度的统计学指标,，再根据这些指标对新产品进行评价。在试验操,作的全过程和判定试验结果时，采用盲法（尽可能用双盲法）是保证诊断试验结果真实可,靠的关键。,临床研究设计原则,?,2.,“,已有同品种批准上市”产品的临床研究,选择已批准上市产品，采用进行临床研究的产品,与已,批准上市产品针对临床样本
35、进行对比试验研究,，证明,本品与已上市产品,等效,（,equivalent,）。,2,1,对比试剂的选择,在采用已,批准上市,产品作为对比试剂的前提下，选择,目前,临床普遍认为质量较好,的产品。同时应充分了解,所选择产品的技术信息，包括,方法学,，临床,使用目的,和范围，主要性能指标、标准品或校准品的溯源情况、,推荐的参考值（参考范围）等，以便对试验结果能够,进行科学的分析。,同一种对比试剂，例数符合最低样本量的要求。,临床研究设计原则,2.,“,已有同品种批准上市”产品的临床研究,2,2,研究对象的选择原则同,1,3,。,2,3,关于,对比试验研究中测定结果不符,的样本,应采用金,标准或其他
36、方法再次进行确认,试验，,以便对临床研究结果进行分析。,?,3,关于变更申请中产品临床研究方法,根据变更情况可能对产品性能带来的影响，,采用变更前产品与变更后产品进行对比试验的,方法，证明变更后产品达到变更前产品的质量,水平,?,临床研究设计原则,(,二）关于临床研究样本量,注册申请人（简称申请人）或,/,临床研究者应根据产品临床使用,目的，与该产品相关疾病的临床发生率确定临床研究的样本量。,在符合指导原则有关,最低样本量要求,的前提下，还应符合统计学,要求。,罕见病、特殊病种及特殊情况可酌减样本量，但应说明理由，并,满足评价的需要。,?,1,一般要求,（,1,）第三类产品：临床研究的总样本数
37、至少为,1000,例。,（,2,）第二类产品：临床研究的总样本数至少为,200,例。,（,3,）第一类产品：一般情况下不需进行临床研究。,临床研究设计原则,?,(,二）关于临床研究样本量,2,特殊要求,2,1,国家法定用于,血源筛查,的项目，及,预期用途,为血源筛查的诊,断试剂：临床研究总样本数至少为,10000,例,。,2,2,采用体外核酸扩增（,PCR,）方法、用于病原体检测的诊断试,剂：临床研究总样本数至少为,500,例。,2,3,与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的诊断试,剂：临床研究总样本数至少为,500,例。,2,4,采用放射性核素标记的体外诊断试剂：临床研究总样本数至,
38、少为,500,例。,2,5,新诊断试剂产品,（未在国内批准注册的产品、被测物相同但,分析敏感度指标不在国家已批准注册产品范围内，且具有新的临,床诊断意义的产品），其临床研究样本量要求同第三类产品,（,1000,）。,关于临床研究报告的撰写,临床研究报告应该对试验的整体设计及其关,键点给予清晰、完整的阐述，应该对试验实施,过程进行条理分明的描述，应该包括必要的基,础数据和统计分析方法。,注册申请人（简称申请人）或临床研究负责,机构应该对各临床研究单位的报告进行汇总，,并完成临床研究总结报告。临床研究报告的格,式及内容如下：,关于临床研究报告的撰写,（一）首篇,首篇是每份临床研究报告的第一部分，所
39、有单个的临床研究报告均应包含该部分内容。,1,封面标题,包括进行临床研究产品的通用名、研究开始日期、研究完成日期、主要研究者（签名）,、研究单位（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、产品注册申请人（盖章）、注册申,请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。,2,目录,列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。,3,研究摘要,对临床研究情况进行简单的介绍。,4,试验研究人员,列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），,主要研究人员包括主要研究者及各单位的主要参加人员、统计学分析的负责人、临床研究,报告的撰写人。,5,缩略语,临床研究报告中所用的缩略语的
40、全称。,关于临床研究报告的撰写,（二）正文内容和报告格式,1,基本内容,1,1,引言,介绍与临床研究产品有关的背景情况：包括（,1,）被测物的来源、,生物及理化性质；（,2,）临床预期使用目的，所针对的目标适应症,人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等；（,3,）,所采用的方法、原理、技术要求等；（,4,）国内、外已批准上市产,品的应用现状等。说明申请人和临床研究单位间的合作关系。,1,2,研究目的,说明本临床研究所要达到的目的。,1,3,试验管理,对试验管理结构的描述。,管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、,统计,/,数据管理情况以及研究中发生的问题及其处
41、理措施等。,?,关于临床研究报告的撰写,（二）正文内容和报告格式,1,4,试验设计,1,4,1,试验总体设计及方案的描述,试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式。,试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。,1,4,2,试验设计及研究方法选择,试验设计中应包括以下内容：,（,1,）样本量及样本量确定的依据。,（,2,）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。,（,3,）样本采集、保存、运输方法等。,（,4,）金标准（,goldstandard,）或对比试验产品的确立。,（,5,）临床研究用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比
42、,试验产品的注册情况。,（,6,）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。,（,7,）临床研究数据的统计分析方法。,（,8,）研究过程中方案的修改。,关于临床研究报告的撰写,?,（二）正文内容和报告格式,一般情况下，临床试验方案不宜更改。对于研,究中的任何修改均应说明，对更改的时间、理,由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证,其对整个研究结果评价的影响。,关于临床研究报告的撰写,（二）正文内容和报告格式,1,5,临床研究结果及分析,1,6,讨论和结论,?,2,有关临床研究中特别情况的说明,?,3,附件,3,1,临床研究中所采用的所有诊断试剂产品的,使用,说明书,。,3,2,临床研究中的所
43、有,试验数据,。,3,3,主要参考,文献,。,体外诊断试剂研制情况现场核查要求,为了规范体外诊断试剂的注册，核实体外诊,断试剂注册申报资料的,真实性,，对体外诊断试,剂研制情况进行现场核查。,?,第一条,体外诊断试剂研制情况现场核查是,（食品）药品监督管理部门对所受理注册申请,品种的,研制、生产情况及条件进行实地确证,，,以及对品种研制、生产的,原始记录进行审查,，,并做出是否与申报资料相符的评价过程。,体外诊断试剂研制情况现场核查要求,?,第二条,注册申请人在申请考核时，按,照体外诊断试剂质量管理体系考核实,施规定的要求提交相关资料，说明所,完成的试验项目、涉及的主要设备仪器、,原料来源、试
44、制场地、委托研究或检测,的项目及承担机构等情况。,体外诊断试剂研制情况现场核查要求,第三条,现场核查的,内容,。,（一）管理,制度制定与执行,情况：是否建立了,与研制质量管理有关的制度及其执行情况。,（二）研制人员：研制的主要,试验人员及其分,工,，所承担试验研究的项目、研究时间、试验,报告者等与申报资料、现场记录是否一致。,?,（三）研制,设备、仪器,：能否满足研究所需，,应对设备型号、,性能、使用记录,等进行核查。,体外诊断试剂研制情况现场核查要求,第三条,现场核查的内容,（四）试制与研究记录：试验研制方案及其变更、试验,研制记录的时间、试验操作者签名是否与申报资料一,致；工艺研究及其确定
45、工艺的试验数据、时间是否与,申报资料一致；对配合试剂使用的定标质控品等是否,符合要求；供稳定性研究和注册检验等所用样品的试,制，临床试验用产品的制备等各项研制记录与申报资,料是否一致；临床试验的试验数据与申报资料是否一,致。,（查阅稳定性研究用样品制备及试验原始记录、临床用样品、,?,注册检验用样品的生产检定记录原件；临床试验原始数据）,（五）研制、生产情况及条件与有关规定是否相符合。,包括申请生产上市用样品生产条件是否符合体外诊,断试剂生产实施细则要求等。,体外诊断试剂研制情况现场核查要求,第三条,现场核查的内容,（六）原料购进、使用情况：,重点核查：主要原料、中间体购进凭证、数量、使,用量
46、及其剩余量，重要辅料的来源。,与生物制品有关的体外诊断试剂重点核查：,1,、生产及检定菌毒种、细胞来源、检定、数量、,原料来源稳定性等资料的建立和保存；,2,、生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来,源、收集及质量控制等研究资料；,3,、培养液及添加剂成分的来源和质量标准；,4,、生产用其他原料的来源和质量标准。,?,体外诊断试剂研制情况现场核查要求,?,第三条,现场核查的内容,（七）样品试制及留样情况：详细核查工艺研究、,标准研究、稳定性研究、检验、临床试验等各,个阶段的样品数量、贮存条件、留样、使用或,销毁记录，重点核查样品试制量是否能满足所,从事研究需要的数量。,（八）对于委托研究情况
47、，核查各项委托研究合,同及有关证明性文件。必要时，（食品）药品,监督管理部门对承担试验的研究机构进行现场,核查,体外诊断试剂研制情况现场核查要求,?,?,第四条,现场核查人员可以向被核查单位的实,验人员就申报品种相关情况进行询问。注册申,报负责人员与研制的主要试验人员，应当在核,查现场回答与被核查品种有关的问题。,第五条,核查结束后，现场核查人员应根据核,查情况填写体外诊断试剂研制情况核查报告,表，由现场核查人员、被核查单位相关人员,签字并加盖其公章。,体外诊断试剂研制情况现场核查要求,?,?,?,?,第六条,现场核查结论综合评价的原则：,1,、研制、生产情况及条件经实地确证以及对,研究过程中
48、原始记录进行审查后与申报资料一,致的，结论为“符合要求”。,2,、研制、生产情况及条件经实地确证以及对,研究过程中原始记录进行审查后与申报资料不,一致的，结论为“不符合要求”。,3,、研制、生产情况及条件经实地确证，以及,对研究过程中原始记录进行审查后，与申报资,料不完全一致的，核查人员须详细描写核查情,况，提出处理意见。,体外诊断试剂研制情况现场核查要求,第七条,现场核查人员要遵守以下纪律：,（一）认真履行职责，实事求是，工作规范，确,保现场核查的公正性和真实性。,（二）核查人员与申报品种有利益关系的，必须,回避。,（三）廉洁公正，不得接受被核查单位的馈赠、,宴请，不得参与被核查单位组织的消
49、费性活动，,严格遵守各项廉政规定。,（四）核查人员对核查单位的研究资料和数据应,当保密，并做出保密承诺。,?,研制情况现场核查中的常见问题,?,?,?,?,?,?,研制试验过程中无复核，未见明确分工说明,参与研制人员与研制时间与申报资料不符,试验记录中未记载试验环境、地点、使用设备,型号,参考值确定资料中，例数前后不符,原料台帐不平衡,试验人和复核人为同一人,体外诊断试剂质量管理体系考核,?,?,体外诊断试剂生产实施细则（试行）,体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评,定标准（试行）,（已取得,5,个体系考核报告）,研发部,:,执行研制控制程序对设计策划、,设计输入、设计输出、设计评审、设计,
50、验证、设计确认、设计更改的个程序,文件。,研制控制的个程序文件,(,公司内部质量管理体系的要求,),?,?,?,?,?,?,?,?,?,1.,设计和开发日程表,(SMP0001A),2.,市场需求或顾客要求报告,(SMP0001B),3.,法规和临床审核报告,(SMP0001C),4.,开题报告,(SMP0001D),5.,设计和开发输入确认报告,(SMP-0002A),6.,设计和开发评审报告,(SMP-0003A),7.,设计和开发输出管理目录,(SMP-0004A),8.,设计和开发验证管理目录,(SMP-0005A),9.,设计和开发确认报告,(SMP0006A),研制质量管理总的要求
