《硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用-培训ppt课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用-培训ppt课件.ppt（38页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用,_,刘俊,-,培训,课件，幻灯，,PPT,1.,1768,年英国皇家医学院医师,William Heberder,首次描,述了心绞痛的症状,2.,1847,年合成炸药,-,硝酸甘油,3.,1867,年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛,4.,1879,年,William Murrell,首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在,Lancet,杂志,5.,1950,年增加了用于预防心绞痛发作的适应症,6.,6.,1970,年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死,硝酸酯简史,7.1980,年发现硝酸酯新的药理作用：,?,抑制血小板聚集,?,改善血粘度,?,使缺血性损
2、伤的心肌代谢恢复正常,?,抑制血管平滑肌增生,8.1987,年发现硝酸酯细胞水平的作用机理：,?,硝酸酯是,EDRF,的前体药物,?,硝酸酯所产生的,NO,能替代,EDRF,内皮依赖性血管舒张因子,9.1999,年在德国柏林举行“硝酸酯,120,年”大会,纪念其临,床应用,120,周年,硝酸酯简史,鸟苷环化酶,三磷酸鸟苷,GTP,环磷鸟苷,cGMP,硝酸酯制剂,血管平滑肌特异性,硝酸酯受体巯基,-SH,激活,Ca,2+,进入细胞内减少,肌质网摄取,Ca,2+,增加,细胞,Ca,2+,内流减少,血,管,扩,张,机,制,NO,硝酸酯的血液动力学效应,平滑肌细胞舒张,扩张血管,降低前负荷,降低后负荷
3、,血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力,PCP/PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉,容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳,O,2,平衡,O,2,消耗,O,2,供,PCP=Pulmonary capillary pressure,PAP=Pulmonary arterial pressure,硝酸酯类药物的剂型,?,速效类,硝酸甘油、硝酸甘油口腔喷雾剂、,消心痛口腔喷雾剂等,?,中效类,消心痛、,5-,单硝酸异山梨醇酯等,(,欣康,),?,长效类,硝酸甘油软膏、贴片、皮肤喷雾剂,5-,单硝酸异山梨醇酯缓释制剂,(,欣康,.,异乐定,等,
4、),常用硝酸酯类药物,?,硝酸甘油,-,GTN,?,二硝酸异山梨醇酯（消心痛）,-,ISDN,异舒吉,?,单硝酸异山梨醇酯,-,ISMN,欣康,几种不同硝酸酯的比较,硝酸甘油,消心痛,5-,单硝酸酯,起效,1-2min,舌下,1-2min,舌下,15-20min,口服,30-60min,口服,峰值,4-5min 6min,舌,30-120min,口,90-180min,口服,半衰期,2-8min,30-40 min,4-5 hrs,生物利用度,55%,贴膜,40-60%,下舌,100%,口服,l,20-30%,口服,首过代谢,有,有,无,脂溶性,活性代谢产物,无,IS-2-MN,无,IS-5-
5、MN,剂型,舌下,/,静脉,/,贴膜,口服,/,静脉,口服,/,静脉,达稳态血药浓度时间,GTN,(,硝酸甘油）,ISDN,（消心痛）,ISMN,5,单硝,10-25 min.,150 min.,20 hours,常规硝酸酯静脉给药的优点,?,避免肝脏首过代谢效应,?,迅速达到治疗量的血药浓度,?,便于临床调整剂量,?,易于维持恒定的血浆药物水平,?,输注停止后作用在短时间内消失,硝酸酯剂量血管效应,基线,静脉,(,容量血管,),动脉,(,传导血管,),小动脉,(,阻力血管,),硝酸酯剂量,Jonathan Abram et al.American Heart Journal,Volume 1
6、10,No.1,part 2,7/85,?,小剂量可扩张容量血管，静脉回流减少、,左室舒张末压下降,?,中等剂量可扩张传输动脉（如心外膜下,的冠状动脉）；,?,大剂量可扩张阻力动脉，降低血压,?,当冠状动脉狭窄,90%,时，通过扩张侧,支增加缺血区血流量；,硝酸酯剂量血管效应,在心力衰竭中的应用,-1,?,V-HeFT I,研究,:,扩血管药心力衰竭研究,I,Vasodilator-Heart Failure Trial I,随机、双盲研究,入选,642,例，慢性心力衰竭患者,使用药物为：肼苯达嗪,+,硝酸异山梨酯（,H+I,）,哌唑嗪、安慰剂,随访,3,年，观察预后终点：死亡率,结果：,H+
7、I,与安慰剂或哌唑嗪比较,降低心衰的死亡率,肼苯哒嗪加硝酸酯类治疗,8,周和,1,年后的左室射血分数明显增加,V-HeFT I:,肼苯哒嗪和,ISDN,合用与安慰剂和哌唑嗪比较,Cohn JN et al.New Engl J Med 1986;314:1547-1552,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0,12,24,36,时间（月）,累,计,病,死,率,（,）,安慰剂,n=273,哌唑嗪,n=183,肼苯哒嗪,ISDN n=186,Hydral+ISDN vs Pla RRR 34%,P=0.028,在心力衰竭中的应用,-2,?,V-HeFT,II,研究,:,扩
8、血管药心力衰竭研究,II,V,asodilator-,He,art,F,ailure,T,rial,II,扩血管药对慢性充血性心力衰竭死亡率的影响,老兵管理处合作性研究结果,随机、双盲研究,入选,804,例慢性心力衰竭患者,使用药物：依那普利，肼苯达嗪,+,硝酸异山梨酯（,H+I,）,随访,2.5,年：,结果：依那普利改善生存率优于,H+I,(,病死率,18,vs25,),联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好,在心力衰竭中的应用,-3,?,A-HeFT:,美国黑人心衰试验,在,ACEI/BB/,利尿剂,/,洋地黄治疗的基础上,2001,年,Taylor,等随机、双盲研究,入选,1
9、050,例黑人晚期心力衰竭患者,使用药物：肼苯达嗪硝酸异山梨酯，安慰剂,随访,3,年：发现与单用标准疗法者相比,结果：硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用患者的,总死亡率降低了,43%,心力衰竭首次住院率减少了,33%,显著改善了患者的生活质量,由于两组患者很快就显示出非常显著的差异,因而该研究被提前终止,A-HeFT:,美国黑人心衰试验,BiDi(,硝酸酯肼苯哒嗪,)vs,安慰剂,临床事件,BiDi,安慰剂,RRR,p,所有原因死亡,6.2%,10.2%43%,0.01,心衰住院,16.4%,24.4%33%0.001,2004,年,11,月美国,AHA,年会,(n=518)(n=532),静脉滴注异
10、舒吉,4 mg/h,对肺动脉舒张压作用,Unverdorben et al.,Z Kardiol,78(Suppl.2);88-94,1989,Placebo,4 mg i.v.ISDN,40,30,20,10,0,0,4,22.5,24,hours,肺,动,脉,舒,张,末,压,(,m,m,H,g,),异舒吉,4mg/h,滴注,24h,，持续稳定降低肺动脉舒张压,严重左心衰静脉滴注异舒吉的剂量效应关系：,Gwilt DJ et al.,Eur Heart J,4,712-7,1983,滴,注,Isoket,的,速,度,(50-,800 g/min),45,35,25,15,5,压,力,(,m,
11、m,H,g,),40,30,20,10,0,0,50,100,200,400,600,800,平,均,肺,动,脉,压,肺,动,脉,舒,张,压,平,均,右,房,压,速尿和异舒吉对急性心肌梗死后左心衰竭的作用,Nelson GIC et al.,Z Kardiol.72(Suppl.3);141-6,1983,心,输,出,量,肺,动,脉,压,(,m,m,H,g,),3.0,2.5,2.0,26,24,22,20,18,16,Control,30,60,90,30,60,90,Control,Minutes,Minutes,速尿,(1mg/kg),异舒吉,(50-200 ug/kg/h,),异舒吉在
12、显著降低肺动脉压的同时，不影响心输出量,异舒吉与多巴酚丁胺合用治疗急性心力衰竭,Verma SP et al.,J Cardiol Pharmacol,7;943-7,1985,每,搏,输,出,量,(,m,l,/,m,),45,40,35,0,14,18,22,26,异舒吉,多巴酚丁胺,Control,*,*,肺动脉锲压,(mmHg),*p 0.01,多巴酚丁胺合用异舒吉，既使每搏输出量显著增加，,又使肺动脉锲压明显下降,异舒吉使平均动脉压降低，心输出量增加，而不影响心率,HR,：心率；,MBP,：平均动脉压；,CI,：心脏指数；,RA:,平均右房压；,异舒吉对,AMI,和,PAWP,升高患者
13、的疗效,异舒吉显著降低心脏前后负荷，减少肺动脉锲压，改善心肌缺血,异舒吉对,AMI,和,PAWP,升高患者的疗效,MPA,：平均肺动脉压；,PAW,：平均肺动脉锲压；,SVR,：外周血管阻力；,PVR,：肺血管阻力；,SWI,：做功指数,静脉硝酸酯,-,剂量的调整,对于急性心力衰竭的患者,*,：,-,静脉给药：,二硝酸异山梨酯,(ISDN),：,1-10mg/h,，,1mg/h,起步，可逐步增加剂量至疗效满意,个别病例可高达,50mg/h,治疗可持续,3,天,(,有时可更长,),硝酸甘油,(GTN),：,20,g/min,起步，可增加至,200,g/min,直至疗效满意,-,口腔黏膜或者吸入给
14、药,硝酸甘油,(GTN),：,400,g/,喷；间隔,5-10,分钟,二硝酸异山梨酯,(ISDN),：,1-3mg,*,*ESC Guidelines,2005,静脉硝酸酯,-,剂量的调整,对于急性心力衰竭的患者,*,：,-,如果收缩压降低至,90-100mmHg,时，须减少剂量,-,如果血压继续下降，须停止用药,-,但临床应保证用药后平均动脉压下降,10mmHg,*Guidelines on the diagnosis and treatment of Acute,Heart Failure ESC Guidelines 2005,异,舒,吉,的,剂,量,1),冠脉内注射剂量,：,2mg/,
15、次冠脉内注射。主要用于,PTCA,或冠脉造影时,预防及治疗冠脉痉挛,2),静脉内推注剂量,：,10,20mg/,次。主要用于处理急性心源性肺水肿时,开始时应用一次推注，剂量可根据病人的病情和体重调整,然后静脉点滴,6,10mg/h,3),静脉滴注的剂量：,初始剂量可以从,2mg/h,开始，然后根据病情需要,每隔,20,分钟递增,2mg/h,，直至达到最佳治疗效果,硝酸甘油静脉应用注意点,?,如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以,5,g/,分作为起始剂量，如需要可每,3-5,分钟以,5,g/,分增加滴速，如,20,g/,分尚未见效，可以,大剂量,10-20,g/,分增速,?,但规定最大滴速应
16、使最大血压下降,20%,，心率,最大增加应,10%,基线值，或最大输注速率应,40,g/,分,硝酸酯,(Nitrates),与硝普钠,(Nitroprusside)*,Nitrates,Nitroprusside,急性心衰,Class,I recommendation,level of evidence B,Class I recommendation,level of evidence C,主要副作用,低血压，头疼,低血压，,氰化物和硫氰酸盐,对于,ACS,引起的,AHF,，由于硝普钠可以造成冠状动脉窃血综合征而,首选硝酸酯类,*Guidelines on the diagnosis and
17、 treatment of Acute Heart,Failure ESC Guidelines 2005,?,硝酸异山梨酯注射剂（,异舒吉,?,Isoket iv.,?,）,珠海许瓦兹,规格,:10mg/10ml,批号：,4184401/4184201/4184101/4184301,?,硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液）,山东齐鲁,规格,:10mg/10ml,5mg/5ml,批号：,01010112/00070272/01020102/01010121,?,单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液）,山东鲁南,规格,:20mg/5ml,批号,000532/000910/001111/010310
18、,三种硝酸酯静脉注射液的质量分析,中国新药与临床杂志，,2002,；,21,：,595598,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,mOsm/kg,0.9%氯化钠注射液,爱倍,异舒吉,?,鲁南欣康,三种静脉注射剂渗透压比较,中国新药与临床杂志，,2002,；,21,：,595598,异舒吉,?,0.5ml,爱倍,0.5ml,鲁南欣康,0.5ml,5%Glucose,4.5ml*,260,528,493,0.9%NaCl,4.5ml*,286,543,510,*250 mOsm/kg,*274 mOsm/kg,10,倍稀释后静脉注射液的渗透压,中国新药与临床杂志
19、，,2002,；,21,：,595598,异舒吉,?,爱倍,鲁南欣康,渗透压,(mOsm/kg),289,3191,2930,助溶剂,(,丙二醇,),未检出,24-28%,17-22%,中国新药与临床杂志，,2002,；,21,：,595598,不同硝酸酯针剂的质量比较渗透压,与助溶剂比较,?,高渗透压,?,乳酸性酸中毒,?,中枢神经系统抑制,?,溶血,?,降低肝素的活性,助溶剂丙二醇的不良反应,?,影响人体正常渗透压,?,注射部位静脉炎,?,操作烦琐,必须稀释给药,?,难以控制输液量,丙二醇升高渗透压可导致,丙二醇的弊端还有,?,主要经肾脏代谢，即使肾功正常者也可能出现,体内丙二醇储留，,对
20、肾功不全患者危险性更大,?,研究表明，当丙二醇加入,GTN,中后，,会与肝素,相互作用使后者失去抗凝特性,（,Colal.,1985,），所以含有丙二醇的制剂不,能与肝素一同使用,?,常与,阻滞剂,合用,疗效优于单用药,?,每天用药应有,68,小时间歇时间,以减少或消除耐受性,?,剂量应个体化,个别病例可用至,100mg200mg/d,?,禁忌与西地那非,(,伟哥,),合用,?,低血容量或右室梗死的,AMI,患者慎用,从小剂量开始,避免发生低血压和低心排,?,不能用于,严重主动脉瓣狭窄或梗阻型肥厚性心肌病,?,病情稳定可改口服硝酸酯类药物缓释制剂,欣康,.,异乐,定等,合理使用硝酸酯类药物,严重贫血患者为什么禁用硝酸酯？,?,严重贫血患者因为心脏一直处于高排状态，可引,起贫血性心脏病，使心肌耗氧量增加,?,硝酸酯（尤其硝酸甘油）可使部分亚铁离子氧化,成高铁离子，从而使,Hb,携,O,2,能力降低，加重心肌,缺血,
