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1、成人急性髓系白血病诱导治疗新标准DA+克拉屈滨DAC,波兰成人白血病学组（PALG）,如何提高诱导缓解率？,始于1973年的“3+7”方案是否容许加入新药联合治疗？,柔红霉素60 mg/m2 iv（1-3）阿糖胞苷200 mg/m2 ci(1-7),DA 3+7金标准,依托泊苷6-硫鸟嘌呤吉妥珠单抗奥唑米星氟达拉滨克拉屈滨，氯法拉滨洛莫司汀,阿糖胞苷4000 mg/m2阿糖胞苷6000 mg/m2双重诱导治疗,去甲氧柔红霉素米托蒽醌安吖啶柔红霉素90 mg/m2,+,CALGB:Rai K et al.1981Yates KR et al.1982,Fernandez HF,N Engl J
2、Med.2009 24;361:1249-59.,Burnett AK,J Clin Oncol.2011 1;29:369-77,诱导治疗结果n=403,随机分组,DA-7,DAC-7,CLAG,CLAG,DAC-7,DA-7,CR,CR,CR,NR,NR,CR,CR,PR,PR,PR/NR,PR/NR,47%vs 64%p=0.0008,CR,22%,8%,72%,69%,ED-14%,ED-15%,10%,16.5%,29%,4.5%,6%,16%,3%,1%,0.5%,7.5%,PALG DAC vs DA 研究,Holowiecki J.,et al.Leukemia 2004,DA
3、：柔红霉素、阿糖胞苷DAC：柔红霉素、阿糖胞苷、克拉屈滨CR：完全缓解；PR：部分缓解NR：未缓解；ED：早期死亡,诱导治疗：血液学毒性反应,PALG DAC vs DA 研究,Holowiecki J.,et al.Leukemia 2004,DA：柔红霉素、阿糖胞苷DAC：柔红霉素、阿糖胞苷、克拉屈滨ANC：中性粒细胞绝对值PLT：血小板计数,Holowiecki J.,et al.Leukemia 2004,DAC-7 vs DA-7：细胞遗传学高危组无病生存率,时间（年）,生存概率,Holowiecki J.,et al.Leukemia 2004,DAC-7 vs DA-7：40岁患
4、者无病生存率,时间（年）,生存概率,首轮诱导治疗后，DAC-7组CR率显著高于DA-7组（64%vs 47%，P=0.0009）。2.两组毒性反应相似。,结 论,克拉屈滨+多柔比星/阿糖胞苷：用于初治AML患者的III期临床试验,Holowiecki J,et al.ASH 2008.Abstract 133.,初治AML患者（N=652）,柔红霉素60 mg/m2 iv,d1-3 阿糖胞苷 200 mg/m2 ci,d,1-7(n=210),柔红霉素60 mg/m2,iv，d1-3 阿糖胞苷 200 mg/m2，ci，d1-7克拉屈滨 5 mg/m2,2-hr 输注，d1-5(n=223),
5、柔红霉素60 mg/m2,iv,d1-3 阿糖胞苷 200 mg/m2,ci,d1-7 氟达拉滨 25 mg/m2,30-min 输注,d1-5(n=219),首轮/第二轮诱导后CR,大剂量阿糖胞苷,移植/观察维持治疗,大剂量阿糖胞苷+米托蒽醌,退出研究,第二轮诱导治疗,首轮诱导后PR,未缓解/第二轮诱导后仍为PR,不同化疗组和细胞遗传学风险组患者总生存率的分层分析,Holowiecki J et al.JCO 2012;30:2441-2448,2012 by American Society of Clinical Oncology,死亡率降低,死亡率升高,中危,低危,不确定,高危,中危,
6、低危,不确定,高危,风险比（95%CI）,PALG：DAC vs DAF vs DA研究,诱导治疗结果,Holowiecki J.,et al.J Clin Oncol 2012,DA：柔红霉素、阿糖胞苷DAF：柔红霉素、阿糖胞苷、氟达拉滨DAC：柔红霉素、阿糖胞苷、克拉屈滨CR：完全缓解NR：未缓解ED：早期死亡,PALG：DAC vs DAF vs DA研究,DAC vs DA：p=0.02DAF vs DA：p=NS,总生存率,Holowiecki J.,et al.J Clin Oncol 2012,中位随访时间：3 年+12%+10个月,自诊断起经过的时间（年）,患者生存概率,PAL
7、G：DAC vs DAF vs DA研究,Holowiecki J.,et al.J Clin Oncol 2012,标危核型,中危核型,患者生存概率,患者生存概率,患者生存概率,患者生存概率,高危核型,不确定核型,自诊断起经过的时间（年）,自诊断起经过的时间（年）,自诊断起经过的时间（年）,自诊断起经过的时间（年）,1.在标准3+7 DNR/Ara-C诱导方案的基础上加用克拉屈滨可提高患者的CR率并随之延长患者的生存时间。2.氟达拉滨组并未观察到相同效果。3.应考虑将DAC-7作为成人AML患者诱导治疗新标准方案。,结 论,PALG：DAC vs DAF vs DA研究,DA：柔红霉素、阿糖
8、胞苷DAF：柔红霉素、阿糖胞苷、氟达拉滨DAC：柔红霉素、阿糖胞苷、克拉屈滨DNR：柔红霉素AraC：阿糖胞苷2-CdA：克拉屈滨,标准剂量阿糖胞苷200 mg/m2持续输注7天柔红霉素60 mg/m2 3天克拉屈滨5 mg/m2 5天,目的,根据诱导治疗第6天的白血病细胞清除率评估治疗有效性主要终点：OS次要终点：CR，LFS,PALG：DAC vs DAF vs DA研究白血病细胞比例早期降低的预后意义,Am J Hematol 2011,诱导治疗第6天骨髓白血病细胞比例早期降低是成人髓系白血病患者完全缓解率和生存率的预测因素；波兰成人白血病研究组多中心前瞻性研究结果,CR：完全缓解；OS
9、：总生存LFS：无白血病生存,PALG：DAC vs DAF vs DA研究白血病细胞比例早期降低的预后意义,Grosicki S.,et al.Am J Hematol 2011,诱导治疗第6天骨髓细胞形态学显示，164例患者中61例患者白血病细胞比例 5%。该亚组患者的CR率和总生存率均显著低于其他患者（P分别为0.002和0.00001）。诱导第6天骨髓白血病细胞比例 5%是一项早期有效的评估指标，可用于后续治疗方案选择。,单变量分析因素,第6天骨髓白血病细胞比例,总生存,概率,自治疗开始经过的时间（月）,有效,无效,CR：完全缓解；OS：总生存RFS：无复发生存,PALG：CLAG-M
10、治疗难治/复发AML患者,目的,评估CLAG-M治疗原发耐药或早期复发AML患者的有效性与安全性。主要终点：CR次要终点：OS，LFS Eur J Hematol 2007,克拉屈滨、大剂量阿糖胞苷、米托蒽醌和G-CSF（CLAG-M）是高危难治/复发急性髓系白血病患者的高效挽救治疗方案：波兰成人白血病治疗组最终报告,CR：完全缓解；OS：总生存LFS：无白血病生存,Wierzbowska A.,et al.Eur J Hematol 2007,CLAG-M克拉屈滨 5 mg/m2(d.1-5)Ara-C 2 g/m2 3h inf.(d.1-5)Mitox 10 g/m2(d.1-3)G-C
11、SF 300 g sc(0-5),退出研究方案,巩固治疗 I,巩固治疗 II,退出研究方案,PALG：CLAG-M治疗难治/复发AML患者,结果,OS,Wierzbowska A.,et al.Eur J Haematol 2008,PALG：CLAG-M治疗难治/复发AML患者,时间（月）,概率,最新PALG研究基于DAC方案，包括根据治疗反应调整的强化治疗,目 的,评估包括对诱导治疗第14天骨髓幼稚细胞 10%的AML患者采取强化治疗策略的诱导-巩固治疗方案的有效性。,PALG AML 1/2012,MRD,PALG AML 1/2012,60岁的AML患者（除外APL）,诱导治疗I：DAC,10%,10%,诱导治疗III：CLAG-M,D28 骨髓,NR,PR,诱导治疗II：DAC,PR/NR,个体化治疗,个体化治疗,PR/NR,风险评估（ELN）,PR/NR,SR,AlloSCT,HR,VHR,巩固治疗I：HAM,SCT后根据病情而定,巩固治疗 HD-AraC,AlloSCT,AutoSCT,IR1/IR2,MRD,MRD,CR,CR,诱导治疗II：CLAG-M,CR,D14 骨髓幼稚细胞,CR：完全缓解PR：部分缓解NR：未缓解AlloSCT：异基因干细胞移植AutoSCT：自体干细胞移植SR：标危；IR：中危HR：高危；VHR：极高危,谢谢！,
