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1、 药剂学实验设计论文论文作者姓名： 作者学号： 所在学院： 所学专业： 导师姓名： 论文完成时间： 对乙酰氨基酚分散片的制备和质量检查摘 要通过考察不同处方分散片的崩解时间及分散均匀性初步筛选崩解剂种类，确定崩解剂最优为交联羧甲基纤维素钠（交联CMC-Na）。根据影响分散片质量的主要处方组成及工艺因素，采用正交设计法进行对乙酰氨基酚分散片的处方工艺筛选，并按正交试验表设计进行试验，对试验结果进行分析，考察个因素、水平对分散片质量的影响程度，优选出最佳的处方工艺条件。按照最佳处方工艺条件制备对乙酰氨基酚分散片，同时对分散片的质量进行检测。结果显示，7% 交联CMC-Na，1% PVP K10%醇
2、溶液（不足用60%乙醇溶液补）和1%硬脂酸镁组成的处方为最优。关键词 对乙酰氨基酚分散片 对乙酰氨基酚 分散片 对乙酰氨基苯酚 扑热息痛 N-(4-羟基苯基)乙酰胺 醋氨酚Abstract By examining the different prescription dispersible tablets disintegration time and uniform dispersion to preliminarily selected disintegrating agents, determine the best disintegrating agent is cross-link
3、ed carboxymethyl cellulose sodium (cross-linked CMC-Na). According to the main component prescription and technological factors on the dispersible tablets quality, by orthogonal design to select the prescription process of Paracetamol Dispersible Tablets. Then according to the orthogonal table to de
4、sign and do erperiment and analyze experimental resulta. Investigated single factor and level for degree of influence of the quality of dispersible tablets. To manufacture Paracetamol Dispersible Tablets in accordance with the best conditions of prescription process. Conclusion：the optimum formulati
5、on is based on 7% of the cross-linked CMC-Na, 1% PVP K10(complemented by 60% ethanol if inadequate )as excipients in dispersible tablets.Key words Paracetamol Dispersible Tablets；Paracetamol；Dispersible Tablets；4-Acetamino phenol；Paracetamol；N-(4-hydroxyphenyl)-Acetamide；P-acetamidophenol分散片又称为水分散片是
6、指遇水迅速崩解，形成均匀粘性的混悬溶液的一种片剂1。一般对分散片质量检查的要求是：崩解时限、分散均匀性检查、溶出度检查、脆碎度1，2。对乙酰氨基酚（Acetaminophen）又称扑热息痛（paracetamolum APAP），是临床上使用的较为广泛的解热镇痛药。由于该药物在水中溶解度较小且在水溶液存在稳定性问题，同事该药物吸收血药达峰时为1060min3 。我们在借鉴姚新成4等人研究对乙酰氨基酚分散片的基础上, 试制对乙酰氨基酚分散片。1. 材料和方法1.1 仪器与试药1.1.1 仪器单冲压片机，片剂四用仪，RCZ-8A型智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂），LB-2B型崩解时限测定仪（上
7、海黄海药检仪器厂），FT-2000A脆碎度检查仪（天津大学无线电厂），紫外可见分光光度计，分析天平（电子天平），尼龙筛（16目），烘箱等。1.1.2 试药对乙酰氨基酚，可压性淀粉，硫脲，羧甲基淀粉钠（CMS-Na），交联聚乙烯吡咯酮（PPVP），低取代羟丙基纤维素（L-HPC），交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na），聚乙烯比咯烷酮K10（PVP K10），硬脂酸镁，60%乙醇，蒸馏水等。1.2 试验方法1.2.1 处方工艺筛选全班同学共同查阅资料，每个人设计一份合理的处方工艺，综合所有的处方工艺筛选出最优的处方工艺设计。1.2.2 崩解剂的筛选选取目前在固体制剂制备中常用的崩解剂：羧甲基淀粉钠（
8、CMS-Na）、交联聚乙烯比咯烷酮（PPVP）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联羧甲基纤维素纳（交联CMC-Na）；粘合剂：聚乙烯比咯烷酮K10（PVP K10），进行分散片得制备，分散片的处方如下：对乙酰氨基酚 5.0g崩解剂 （5%） 1.0g粘合剂 （3%） 0.6g可压性淀粉 13.2g硬脂酸镁 （1%） 0.2g硫脲（随粘合剂加入） 制成50片其中崩解剂的加入方式为内加法。通过崩解时限及分散均匀性评价初步筛选崩解剂种类。按中国药典（2010版）的方法1进行崩解实验，结果见表1。表1： 崩解实验结果表崩解剂CMS-NaPPVPL-HPCCMC-Na分散均匀性均匀均匀均匀均匀崩解时
9、限2585277582331.2.3 分散片处方工艺筛选考察因素及其水平（正交设计实验法）在上述崩解剂筛选试验的基础上, 采用正交设计实验法进行处方工艺筛选。试验因素、水平设计及实验安排见表2。表2： 因素水平崩解剂用量（A，%） 聚乙烯比咯烷酮用量（B，%）崩解剂加入方式（C）13.01.0内加法25.03.0内、外加法37.05.0外加法表3： 正交试验结果分析实验编号CMS-Na用量（A%）PVP用量（B%）崩解剂加入方法（C%）实验结果（崩解时限min）123456789A1(3.0)A1A1A2(5.0)A2A2A3(7.0)A3A3B1(1.0)B2(3.0)B3(5.0)B1B2
10、B3B1B2B3C1（内加法）C2（内，外加法）C3（外加法）C2C3C1C3C1C23.52.52.71.05.03，02.02.53.0K1K2K33.066673.02.52.1666673.52.93.00002.33333.2333直观分析R0.5666671.33330.900方差分析由表2可知：影响因素由R值大小可分析出因素对崩解时限影响大小顺序：BCA由实验结果可推出最优处方为：A3B1C2即最优处方：对乙酰氨基酚 5g交联CMC-Na（7%） 1.4g10%PVP（含硫脲）（1%） 0.2g可压性淀粉 13.2g硬脂酸镁1% 0.2g硫脲（随粘合剂加入） 制成50片1.2.4
11、 对乙酰氨基酚分散片的制备将对乙酰氨基酚5.0g、可压性淀粉13.2g、羧甲基淀粉钠0.6g在研钵中混合均匀，然后加入0.2g10%PVP（不足用60%乙醇溶液补足）到上述混合粉末中，混合制成均匀的软材，过18目尼龙筛制湿颗粒。将湿粒于5060干燥30min，18目筛整粒，将此颗粒与剩余0.6g羧甲基淀粉钠和0.3硬脂酸镁混合均匀，压片（片重为0.4g，硬度为5kg）。1.2.5 对乙酰氨基酚分散片的质量检查1.2.5.1 外观表面完整光洁，色泽均匀，边缘整齐。1.2.5.2 硬度手工检查:取药片置于中指食指间，用拇指以适当压力挤压片子，无立即开裂四用仪测定：硬度为5.5kg，符合要求1.2.
12、5.3 分散均匀性取分散片置201的250ml水中，振摇三分钟，不符合要求1.2.5.4 脆碎度方法：采用转栏法，左右各17片，取供试品17片，吹去表面粉末，精密称定。转栏速度25rmin，时间4min。取出，吹去粉末，精密称定。（中国药典（2010版）:减失重量不得过1，且不得检出断裂，龟裂及粉碎的片。本实验一般仅作一次，如减失重量超过1，应复检2次，三次的平均重量不得过1，并不得检出断裂，龟裂及粉碎的片。1）结果：左边转栏碎一片，检查前片重8.19g，检查后片重7.46g，减失重量8.9；右转栏碎一片，三片裂片，检查前片重8.2g0检查后片重7.24g，减失重量11.7。结果不符合规定。1
13、.2.5.5 片重差异方法：取20片精密称定总重量，分别精密称定各片重，进行片重比较（据中国药典（2010版）规定，片剂重量差异的限度规定如下：平均重量0.30g以下的重量差异限度为7.5,0.30g或0.30g以上的为5；超出重量差异限度的药片不得多于两片，并不得有一片超出限度的一倍。）表4： 平均片重： 0.4959g 称量片各片重（g）片重差（g）片重差异限度（）10.4692-0.0267-5.420.50460.00871.830.4912-0.0047-0.940.4925-0.0034-0.750.51690.0214.260.50140.00550.670.51920.0233
14、4.580.51260.01673.490.49880.00290.6100.51340.01753.5110.50400.00811.6120.4836-0.0123-2.5130.50420.00831.7140.50290.00611.2150.50280.00691.4160.4593-0.0366-7.4170.4750-0.0209-4.2180.50130.00541.1190.50170.00581.2200.4928-0.0031-0.6中国药典（2010版）规定20片中超过上限的片数不得多于两片，并不得有一片超过平均限度一倍，而重量差异限度为5%。由此可知制得的对乙酰氨基酚
15、分散片片重差异检查合格。1.2.5.6 崩解度方法：取分散片6片置崩解时限测定仪中，设置温度371，往返速度为3032次min开动仪器测定分散片的崩解时限，之全部崩解过筛，记录时间为25min（中国药典（2010版）规定:各片均应在15min内全部溶解或融化）结果:崩解度不符合规定。1.2.5.7 溶出度 比较值A （吸收度）的测定取20片，精称，测得总重10.01g，平均片重0.50051g。研细，精称0.5000g，置1000ml量瓶中，加0.1mol/L HCL至刻度，摇匀（取5ml溶液用微孔滤膜滤过，吸取续滤液1.5ml置25ml量瓶中，用0.4g/LNaOH稀释至25ml，摇匀，以0
16、.4g/L NaOH为参比测定吸收度为0.423 溶出度测定量取1000ml0.1mol/LHCL,加热至37，利用转篮法，调整转速100r/min。取六片药，精称投入六个转篮中，当转篮浸入溶出介质时，开时计时，在30min时取样5ml按上述测定方法测定吸收度。出量的计算溶出量（%）=（AW）（AW）100%表5： A： 0.423 W： 0.50 g 序号片重（g）溶出吸收度溶出量（%）10.49510.4401050520.50180.42199.1730.47080.38897.4140.50830.438101.8650.47870.38795.5660.45650.408105.65
17、中国药典（2010版）二部附录XC溶出度测定法项下的规定，具体判断方法如下：符合下述条件之一者，可判为符合规定： 6片中，每片的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度。 6片中有12片低于规定限度，但不低于规定限度-10%，且其平均溶出量不低于规定限度 6片中有12片低于规定限度，其中有1片低于规定限度-10%，且不低于规定限度-20%，且其平均溶出量不低于规定限度时，应另取6片复试，初、复试的12片中有13片低于规定限度，其中仅有1片低于规定限度-20%，且其平均溶出量不低于规定限度。由结果可发现各溶出量百分比不仅均接近百分之百，甚至有个别超出百分百，因此可得出数据有明显错误，测定不准确，无法
18、得出可信结果，该项检查失败。2. 结论本实验筛选出最优崩解剂为交联羧甲基纤维素钠（交联CMC-Na）。最佳处方工艺为崩解剂（交联CMC-Na）7%，粘合剂（PVP K10）1%，粘合剂的加入方式为内、外加法。但是按照最优处方及工艺制得的对乙酰氨基酚分散片并对其进行质量检查，检查结果除外观、硬度检查和片重差异检查合格外均不符合标准，因此该处方可操作性差。3. 讨论通过对对乙酰氨基酚分散片处方中崩解剂筛选试验结果分析选择交联羧甲基纤维素钠（交联CMC-Na）作为崩解剂。分散片由于要达到特定的分散效果（分散片2片，置于100ml水中振摇，在201水中，3min应全部崩解并通过2号筛），其制备工艺一方
19、面要有好的分散均匀性，另一方面也要达到一般制剂的要求（比如：硬度、脆碎度、外观），。因此在制备过程中可供选择的范围不大，要去准确控制处方工艺过程。处方和工艺充分考虑了各种因素的结果，制备出的分散片分散均匀性、硬度、脆碎度、外观均较好。通过比较研究得出的最优处方为A3B1C2。理论上，按照最优处方A3B1C2的制备工艺制备出的对乙酰氨基酚分散片应完全符合标准，但实验结果却与理论不符。出现这种现象，是因为本实验应一个人独自完成整个操作过程，但是由于实验条件与实验时间的限制，需要大家配合完成实验。在这一过程中，每个人所感觉的软材湿度，粒度大小，压片的硬度等都会不同。还有测定分散均匀性时振摇的力度与速度均不同，造成实验数据偏差，实验结果不精确，致使崩解剂筛选错误。参考文献：1 国家药典委员会编中华人民共和国药典（二部2010年版）M北京：中国医药科技出版社，20102 黄胜炎分散片进展J 中国药学杂志，1992,27（4）：226-2283 姚新成，徐玉华，韩汝春等对乙酰氨基酚分散片的处方考察J 石河子大学学报（自然科学版），2007，25（6）：684-6864 凌春生药剂学实验指导开封：河南大学药学院药剂教研室，20075 崔福德药剂学（第6版）M 北京：人民卫生出版社，2008
