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1、他汀类药物的临床药学与匹伐他汀（力清之）的临床地位,黄仲义上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科,Source:American Society of Health Systems Pharmacists:Patient Concerns National Survey Research Report,1999.,N=1008,表示关心,初级保健中患者最关心的问题,一个在繁忙的临床工作中经常被忽视的问题！,3,危及生命的药物相互作用,伊曲康唑+特非那定卡马西平+地尔硫卓克拉霉素+麦角胺环磷酰胺+吲哚美辛依那普利+别嘌呤醇洛伐他丁+吉非贝齐氨甲喋呤+萘普生对乙酰胺基芬+华法林胺碘酮+地高辛卡马
2、西平+红霉素西咪替丁+美散酮环丙沙星+茶碱雷尼替丁+麻醉椒(Kava)环孢素+地尔硫卓地高辛+阿普唑仑地高辛+红霉素,地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+锂盐氨甲喋呤+复方新诺明美托洛尔+氟西汀咪达唑仑+舒芬太尼硝苯地平+镁诺氟沙星+茶碱苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛尔+氟西汀罗红霉素+地高辛索他洛尔+地尔硫卓链霉素+泮库溴铵布洛芬+芬太尼,*,*,因药物相互作用而撤市或限制使用的药物,特非那丁 Terfenadine 1998米拉地尔 Mibefradil 1998阿斯咪唑 Astemizole（息斯敏）1999格帕沙星 Grepafloxacin 1999西沙比利 C
3、isapride（普瑞博思）2000曲格列酮 Troglitazone 2000西立伐他汀 Cerivastatin（拜斯亭）2001,合并多种心血管用药日渐增多,急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI、阿司匹林、受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁,Spencer et al,American Heart Journal 2005,150(4):838-842,70%以上的病人同时合用两种以上的药物,0,25,50,75,100,2,4,8,正在应用药物数,发生相互作用比例(%),18%,50%,90%,Williams et al.Ir J Med Sci.1999.Weideman et
4、al.Hosp Pharm.1998;33:835-840.,药物间相互作用的预测因素年龄在75岁以上患者中，有47%同时应用 5种药物疾病的严重性慢性病,联合用药产生药物间相互作用的机率,7,药物相互作用的机理性分类,药物互相作用,药代动力学（pharmacokinetics）,药效学（pharmacodynamics）,在吸收，分布，代谢，排泄中，药物浓度的变化,药效学的拮抗和协同增强或减弱作用,药效学35%,细胞色素P450（CYP）96%,抑制70%,其他4%,其他7%,N,O,H,H,O,C,O,2,N,a,O,F,O,H,H,O,C,O,2,N,a,H,O,O,O,O,O,H,O,
5、O,O,N,O,H,H,O,C,O,2,N,a,F,N,O,H,H,O,C,O,2,-,H,N,O,F,2,C,a,2,+,N,O,H,H,O,C,O,2,-,F,2,C,a,2,+,普伐他汀pravastatin,辛伐他汀simvastatin,氟伐他汀fluvastatin,西立伐他汀cerivastatin,阿托伐他汀atorvastatin,匹伐他汀pitavastatin,瑞舒伐他汀rosuvastatin,N,N,N,S,O,O,O,H,H,O,C,O,2,-,F,2,C,a,2,+,他汀类的结构,日本：半合成,美国：半合成,美国：全合成,美国：全合成,日本：全合成（2003年上市
6、）,日本：全合成（2002年上市）,德国：撤出市场,他汀类的药代动力学比较,Medical Consultation 43(9):1015,*：用首过代谢模型的推断值,他汀类药物药动学数据,10,匹伐他汀的代谢途径,M-2（脱氢内酯）,力清之匹伐他汀,内酯（主要代谢物）无药理学活性,M-9（丙酸衍生物）,（共轭体）,M-13（8-OH）,CYP2C9,UGT*,F,COOH,OH,OH,N,HO,OH,F,N,O,O,*UGT:UDP(Uridine diphosphate)glucuronosyl transferase,11,匹伐他汀的体内动态（略图）,十二指肠,主要粪便排泄,口服,匹伐他
7、汀,胆汁排泄,再吸收,肝脏,组织,肾脏,吸收良好,极少受代谢作用,长血浆半衰期,尿排泄量很少,对肝脏具有高度选择性的分布,反复肠肝循环,肝摄取匹伐他汀90%以上是经过一种特异性分布于肝细胞基底膜上的转运蛋白有机阴离子转运多肽1B1(SLCO1B1)转运的,在药物代谢中起重要作用的CYP,CYP3A4亚族，参与全部药物的50%以上的代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别占2%,根据药物的代谢途径 选择药物相互作用小的他汀类,CYP3A,CYP2C9,硫酸化为无活性产物从肾排出,洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀体内60%以上的药物
8、,氟伐他汀匹伐他汀 仅2%,普伐他汀,活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出,瑞舒伐他汀,CYP2C8,P-糖蛋白水平相互作用,CYP 450 酶水平相互作用,98%原型肠道排出,各种他汀与其它药物发生相互作用比例,Alexandra E.Ratz Bravo,et al Drug Safety 2005;28(3):263-275,相互作用的发生率,超级他汀 全能冠军,力清之的起始剂量仅为2mg卓越的疗效+良好的安全性,16,对20,000例日本患者大型前瞻性调查研究对于LIVALO的安全性和有效应使用成绩调查,LIVES Study,今回報告部分,PMS,long term special
9、 study,0,3m,1year,2year,方法,-观察口服药物3月内的情况作为上市后的再评价-观察口服药物2年内的情况作为长期专项研究,Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007,18,KOWA house data,50,MeanS.D.、（）：No.of patients,250,200,100,（mg/dL）,0,164.837.6（12,401）,0,111.430.9（5,474）,111.030.2（3,704）,111.929.6（3,686）,110.828.7（2,867）,12,28,52,104,150,p0.001,p0.001,p0.001,p0.
10、001,t 检验（vs.治疗前）,-29.126.9（2,424）,-28.225.0（3,213）,-29.224.3（3,237）,-29.424.9（4,927）,%变化,(wks),LDL-C值的变化,19,*:p0.001（vs.治疗前）,MeanS.D.mg/dL,Jpn Pharmacol Ther 36（8）：709,2008,One-sample t-检验,HDL-C 和TG值的变化,(mg/dL),+19.9%*,40,38,36,0,34,41.8,35.0,42,治疗前,治疗后,HDL-C,Baseline 40mg/dL,(n=1,314),(mg/dL),-22.7
11、%*,0,260240220200180,治疗前,治疗后,TG,(n=4,148),Baseline 150mg/dL,248.2,181.0,他汀药物在日本参加参与研究的患者的数量-PMS in Japan-,No.of Patients investigated,普伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀1),瑞苏伐他汀2),匹伐他汀3),25,000,20,000,15,000,10,000,5,000,0,Date form IF of each statin,9,443,8,123,4,881,4,805,8,795,19,921,1)Prog Med 25:131,2005,2)Pr
12、og Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007,各种他汀的不良反应发生率,15,10,5,0,6.1,12.0,11.1,匹伐他汀3),阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,发生率（）,576 4,805,9788,795,1,20619,921,0.3,0.2,0.1,0,0.03,0.17,0.34,匹伐他汀3),阿托伐他汀1）,瑞舒伐他汀2）,发生率（）,0.4,8 4,805,308,795,6 19,921,不良反应（累计）,不良反应（重症病例）,1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)
13、Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007,乳酸脱氢酶増加,肌红素増加,2,0.5,0,1.5,1,ALP増加,ALT増加,AST増加,-GTP増加,1.04,0.41,0.18,0.67,0.19,0.09,0.15,0.18,0.05,1.83,0.69,0.90,1.14,0.53,0.71,1.94,0.59,0.52,阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀2）匹伐他汀3）:LIVES Study,不良反应发生率（）,与肝病相关的不良反应发生率,1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:
14、9,2007,与糖代谢相关的不良反应发生率,0.4,0.1,0,0.3,0.2,阿托伐他汀1),瑞舒伐他汀2),匹伐他汀3),Glucose increased,HbA1c increased,观查例数,4,805,8,795,19,921,0.37,0.01,0.01,0.01,0.02,0.25,(%),1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007,他汀用于糖尿病患者的注意事项,普伐他汀,商品名,阿托伐他汀,.,.,没有记载,没有记载,氟伐他汀,.,辛伐他汀,力清之,HbA1C升高
15、（）,血糖值升高（）,.,.,.,高血糖、糖尿病,慎重给药,不良反应,重度不良反应,使用注意,各社最新添付文書承認時,瑞舒伐他汀,0,0.1,0.2,0.3,0.05,0.12,0.39,不良反应发生率（）,0.4,匹伐他汀3）,19,9219,阿托伐他汀1）,4,8056,瑞舒伐他汀2）,8,79534,调查病例数不良反应发生病例,肾脏及尿路疾病不良反应发生率,1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,匹伐他汀,6 4,805,348,795,9 19,9
16、21,（0.05%）,（0.12%）,（0.39%）,肾脏及尿路疾病不良反应发生明细,1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007,Topol EJ，2004 新英格兰医学杂志述评：In the management of atherosclerotic vascular disease,statin drugs have already surpassed all other classes of medicines in reducing the incidence of the
17、major adverse outcomes of death,heart attack,and stroke.在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。,美国心脏病学杂志主编Roberts教授 对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。,国际心血管专家如何评价？他汀在动脉粥样硬化治疗中的价值,各种他汀药物的定位,强,弱,Pitavastatin力清之（匹伐他汀）,CYP极少代谢型,Pravastatin（普伐他汀）,SimvastatinFluvastatin（辛伐他汀/氟伐他汀）,Atorvastatin（阿托伐他汀）,*CYP:Cytochrome P450(药物代谢酶),Rosuvastatin（瑞舒伐他汀）,CYP*代谢型,强,轻微,药物相互作用,少,多,降低LDL的效应,小结,力清之（匹伐他汀）是一种新型的强效他汀，具有剂量小，疗效好，安全性高的特点。力清之（匹伐他汀）生物利用度高，半衰期长是其小剂量但疗效强的原因。力清之（匹伐他汀）不经过CYP450 3A4代谢，具有药物相互作用少的特点。,谢 谢！,
