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1、第九章 不对称合成,Chapter 9 Asymmetric Synthesis,不对称合成技术(Asymmetric synthesis),基本原理：创造一个不对称的反应条件或环境，使取代或加成按一定的方向进行，从而得到手性纯化合物。a.应用不对称前体合成法：设计构建一个不对称前体，由于前体分子的不对称性，使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径。,实例：Corey 法合成手性纯氨基酸即属于不对称加成途径。,b.应用不对称催化剂合成法：制备一种具有特殊空间结构的加氢催化剂，这种催化剂能够识别底物分子的潜手性面，使氢原子只能从一个方向进
2、行加成。,实例：铑(I)络合物为催化剂的均相催化氢化法,c.酶动力学拆分,酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催化活性。消旋化氨基酸的-氨基经乙酰化以后，用蛋白水解酶水解。水解酶只能识别并且水解由L-氨基酸形成酰胺键，因此可以将L-氨基酸游离出来。蛋白水解酶不能识别 D-氨基酸的酰胺键，因此仍以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的（可进一步用非酶水解的方法释放氨基酸）。,实例：色氨酸乙酰化酶动力学拆分,不对称合成方法的分类,根据对映异构纯的化合物的使用方式，第一代方法：采用手性底物第二代方法：采用手性助剂 第三代方法：采用手性试剂第四代方法：不对称催化Most important is t
3、o ensure that the configuration of a steoreogenic centre is not destroyed in a subsequent step,or even in an isolation or purification procedure.,“第一代”底物控制方法,在已经存在的临近立体基团(X*)的影响下底物(S)中一个新立体中心的形成。如果试剂采用R来表示，产物用P表示，手性用星号*表示，则整个反应可以表示如下。,这种类型的反应需要对映异构纯的底物；如：碳水化合物的许多简单反应属于这一类。,Example-1：甾-3-酮还原成醇,四氢铝锂还原
4、羰基生成羟基，处于平伏键,这是试剂从分子位阻较小的一面进攻而得的异构体,也是两种异构体中的更稳定体。,10-甲基在相反一面产生立体位阻,Example-2：(-)-异胡薄荷醇硼氢化,在含有羟基的立体中心影响下形成新的立体中心。这一亲核基团和缺电子的硼烷相互作用使得硼氢化从分子后发生。,“第二代”助剂控制方法,通过连接“手性助剂”(A*)使无手性底物产生手性，是对以下反应导向后最终脱除得到手性产物。该法特点：P*-A*是非对映异构体混和物。,优点，就是助剂可以回收并循环使用，缺点：需要两步额外的合成步骤，一个用于引入助剂；另一个用于脱除之。,1.手性烯醇的烷基化,由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂
5、，将烯醇锂和含锆复杂基团交换更为有利，确保烯醇采取所示构型11和醛反应得到手性产物12。,含锆基团体积更大,2.手性氮-烯醇式,手性唑啉环(4,5-二氢唑)高e.e.值形成的手性助剂。可从天然氨基酸衍生而得，从S,S-(+)-氨基二醇(15)衍生而得的最常用，可通过生成唑啉环保护化合物15中的OH和NH2构型，将伯醇进行选择性甲基化。,手性助剂唑啉,氯霉素副产物,类似氨基醇的保护方法：保护和脱保护,3.手性亚胺和腙的烷基化,在羰基-位进行不对称烷基化的方法之一是将后者转化为手性亚胺和腙，采用强碱去质子化。最有用的手性胺和肼是从氨基酸衍生而得，例如:,手性胺试剂的制备,手性胺试剂的应用实例,4.
6、氮原子-烷基化：手性甲脒,氨基-位的不对称烷基化具有极高的价值，许多具有生物活性的化合物(生物碱)在N-邻位具有立体中心。氨基的-烷基化在非手性的意义上可以获得：如首先将氨基转化为叔丁基甲脒(25)。,5.不对称迪尔斯-阿德耳反应,“第二代”AS D-A反应涉及到非手性二烯和手性亲二烯体，后者常常是丙烯酸衍生物。如，从易得(+)-樟脑-10-磺酸(28)衍生得烯丙酸酯29，与环戊二烯的反应具有较好选择性：,烯丙酸酯,Lewis acid,CSA,6.立体中心的自行产生,手性底物衍生方式使新立体中心的产生受到前者影响。如果原有中心的四面体几何形状被破坏，立体化学信息则存储在一个新的中心上，原来的
7、立体中心然后可以立体特异性地再产生。该过程使氨基酸如脯氨酸-烷基化成为可能；用它法不容易对映异构特异性生成四面体立体中心。,7.手性亚砜,亚磺酰氯和手性醇反应，如：(-)-薄荷醇得到亚磺酸酯非对映异构体混合物，33和34。分离，采用有机锂试剂取代甲氧基，得到一对手性亚砜。,(-)-薄荷醇,“第三代”试剂控制方法,助剂方法的诱人之处可通过使用手性试剂而得到提高，可以直接将非手性底物直接转化为手形产物。,该方法和第一代方法一样具有相同缺点：需要以化学计量的对映异构体纯的原料。,各种不对称还原方法,1采用铝锂氢的不对称还原 2采用硼试剂的不对称还原3不对称硼氢化4不对称维蒂希类型反应,“第四代”催化
8、控制方法,将“第三代”方法的计量手性助剂用非手性试剂和手性催化剂替代，可获进一步优势。该法包括酶催化反应。在使用对映异构纯的起始原料上它是最经济的，使该法是最具有魅力。,各种催化不对称反应,1催化不对称烷基化2催化不对称共轭加成3催化不对称氢化4不对称氧化5不对称氮杂环丙基化和环丙基化6被酶和其它蛋白催化的反应,Development,From chiral heterogeneous catalysis To homogeneous asymmetric catalysis Using chiral DIOP asymmetric catalyst,DIOP-RhMechanism will
9、 be discussed further in Section 3,Special terms,Prelog rules(Cahn-Ingold-Prelog)测量选择性的重要参数:对映异构体过量(e.e.)生成主要异构体比例减去生成少量异构体比例。enantiomeric excess，全手性(homochiral)e.e.=100%非对映立体异构体过量(d.e.)生成主要非对映异构体比例减去生成少量非对映异构体的比例diastereomeric excess。,成功的不对称合成反应的标准,具有高的e.e.值(e.e.80具有应用价值）手性试剂易于制备并能循环使用；可以制备R和S两种异构体
10、；最好是催化型的合成反应。,引入不对称因素的方法总结,利用反应物本身存在的手性结构 利用手性试剂 利用手性催化剂,手性药物合成实例,1.地尔硫的手性合成：,1.拆分剂拆分,2.酶催化动力学拆分,3.手性催化不对称合成,路线1：拆分剂拆分,路线2：酶催化动力学拆分,路线3：手性催化剂作用的不对称合成,以合成18-甲基炔诺酮的中间体前手征性二酮（）为起始原料,用一般方法还原，分子中二羰基都能被还原，可产生？四 个异构体()，而17-羟基物(,)可环合成天然构型物，14-羟基物(,)环合成不需要的13-型异构体。,四个异构体（）,用卡尔伯斯酵母或啤酒酵母发酵不对称还原,（）中的羰基只有一个能立体专一的还原成羟基，而不使C14 的羰基发生消旋化，所以只得到一个C13及C17的手征性中心属于 天然甾体构型的光学活性物（），收率可达90%，（）继续合成最后可得产物18-甲基炔诺酮（）。,（）羰基只有一个能立体专一还原成羟基,啤酒酵母发酵,继续合成最后可得产物18-甲基炔诺酮,合成奥美拉唑的手性氧化试剂,将硫醚氧化为亚砜：选择性氧化试剂：,最新上市的手性药物,药物名称：奥沙利铂(Oxaliplatin)商品名称：艾恒(Eloxatin)开发单位：法国赛诺菲安万特公司上市国家：法国上市年份：2004年,奥沙利铂：两个手性中心！,
