有机合成-不对称合成课件.ppt

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1、【重点】,【难点】,基本概念：分子的手性、手性碳原子、对称因素、对映体、非对映体、外消旋体和内消旋体。2.Fischer投影式的书写方法及注意事项。3.R/S构型的命名方法。,第一部分 立体化学(Stereochemistry),Fischer投影式的书写方法及注意事项。2.R/S构型的命名方法及对立体化学的理解。,立体异构：构造相同，分子中原子或基团在空间的排列方式不同。,一种名叫“反应停”的药物曾经带给人类空前的灾难。20世纪50年代由德国一家制药公司开发的治疗孕妇早期不适的药物反应停，药效很好，反应停便成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语),但很快发现服用了反应停的孕妇生出的婴儿很多是

2、四肢残缺。虽然欧洲各国当即停止了反应停的销售，但已经造成了数以千计的儿童畸形。,光学异构现象及重要性,被反应停夺去胳膊的孩子们,两个分子的结构从平面上看一模一样，但在空间上完全不同，它们构成了实物与镜象的关系，也可以比作左右手的关系，所以叫手性分子。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。很明显，研究光学异构现象对于科学研究以及人类健康有着重要意义。,反应停的两种手性分子结构,联邦德国汉堡大学的兰兹博士研究发现，反应停中一种构型有致畸作用，而另一构型有镇静作用。,这三位科学家的成就在于找到了立体选择性合成的方法和催化剂，可以高效、快速地制造一种手性分子而不生

3、成另一种。他们的发现开拓了分子合成的新领域，对学术研究和新药研制具有非常重要的意义。,2001年诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉诺尔斯、日本科学家野依良治和美国科学家巴里夏普雷斯，以表彰他们在不对称合成方面所取得的成绩。,6.1 旋光性和比旋光度,如果让光通过一个 Nicol 棱镜(起偏镜)，就不是所有方向的光都能通过，而只有与棱镜晶轴方向平行的光才能通过。这样，透过棱镜的光就只能在一个方向上振动，象这种只在一个平面上振动的光，称为平面偏振光，简称偏振光或偏光(plane polarized light)。,光是一种电磁波，光波的振动方向与光的前进方向垂直。,6.1.2 旋光性也称光学活性(op

4、tical activity),如果在两个棱镜之间放一个盛液管，里面装入两种不同的物质：,偏振光能否透过第二个Nicol 棱镜(检偏镜)取决于两个棱镜的晶轴是否平行，平行即可透过，否则不能通过。,.旋光性：物质能使偏振光发生偏转的性质。,物质有两类：（1）旋光性物质能使偏振光振动面旋转的性质，叫做旋光性；具有旋光性的物质，叫做旋光性物质。（2）非旋光性物质不具有旋光性的物质，叫做 非旋光性物质。,6.1.2 旋光度与比旋光度,旋光性物质使偏振光旋转的角度，称为旋光度，以“”表示。,旋光度不仅是由物质的旋光性（与物质的结构有关）决定的，也受测定的条件如温度、光源、浓度、样品管长度等许多因素的影响

5、，为了便于比较，就要使其成为一个常量，常用比旋光度来表示：,右旋和左旋(dextrorotatory and levorotatory)使偏振光振动平面向右旋转称右旋用+表示“+”或“d”使偏振光振动平面向左旋转称左旋用-表示。“-”或“l”,比旋光度：,在一定温度和波长（通常为钠光灯，波长为589 nm）条件下，样品管长度为1dm，样品浓度为1gml-1时测得的旋光度即为比旋光度。若所测物质为纯液体，计算比旋光度时，只要把公式中的C换成液体的密度d即可。所用溶剂不同也会影响物质的旋光度。因此在不用水为溶剂时，需注明溶剂的名称，例如，右旋的酒石酸在5%的乙醇中其比旋光度为：=+3.79(乙醇，

6、5%)。比旋光度是旋光性物质特有的物理常数。,旋光仪(polarimeter),起偏晶,检偏晶,起偏晶,1848年 Pasteur（巴斯德 法国化学家）在显微镜下用镊子将外消旋酒石酸拆分成右旋和左旋酒石酸。,二者的关系：互为镜象（实物与镜象关系，或者说左、右手关系）。二者无论如何也不能完全重叠。,6.2 手性和对映体,手性(Chirality)：实物与其镜影不能重叠的现象。实物与镜象不能重叠的分子，称为手性分子。,1、手性,物质分子能否与其镜象完全重叠（是否有手性），可从分子中有无对称因素来判断。,对称因素：,（1）对称面（plane of symmetry）,某一平面将分子分为两半，就象一面

7、镜子，实物（一半）与镜象（另一半）彼此可以重叠，则该平面是对称面。具有对称面的分子无手性。,（2）对称中心(center of symmetry),分子中有一中心点，通过该点 所画的直线都以等距离达到相同的基团，则该中心点是对称中心。有对称中心的分子没有手性。,结论：,A.物质分子在结构上具有对称面或对称中心的，就无手性，因而没有旋光性。B.物质分子在结构上即无对称面，也无对称中心的，就具有手性，因而有旋光性。C.至于对称轴和交替对称轴并不能作为分子是否具有手性的判据。既无对称面也没有对称中心的，一般可判定为是手性分子。,实验事实：,同为乳酸，为什么会具有不同的光学性质呢？,2、对映体,对映体

8、：分子的构造相同，但构型不同，形成实物与镜象的两种分子，称为对映异构体（简称：对映体）。对映体成对存在，旋光能力相同，但旋光方向相反。对映异构体都有旋光性，其中一个是左旋的，一个是右旋的。所以对映异构体又称为旋光异构体。,乳酸的立体结构,手性分子不能与镜像叠合的分子。互为镜像或左右手关系的两个构型异构叫做对映异构体。这种现象为对映异构现象,对映体之间的异同点：（1）物理性质和化学性质一般都相同，比旋光度的数值相等，仅旋光方向相反。（2）在手性环境条件下，对映体会表现出某些不同的性质，如反应速度有差异，生理作用的不同等。,分子的手性是对映体存在的必要和充分条件。,一般来说，只要分子即没有对称面，

9、又没有对称中心，就可以初步断定它是个手性分子手性分子必定具有旋光活性，凡手性分子，必有互为镜像的构型，即存在对映异构体（简称对映体）。分子的手性是存在对映体的必要和充分条件。具有旋光性的分子必定是手性分子。,含有一个手性碳原子的化合物一定是手性分子。手性分子有一对对映体,6.3 含一个手性碳原子化合物的对映异构,手性碳原子（chiral carbon atom）：和四个不相同的原子或基团相连的碳原子，用“*”标出）,一、手性碳原子,等量的左旋体和右旋体的混合物称为外消旋体，一般用（或dl）来表示。无旋光性。,外消旋体与对映体的比较（以乳酸为例）：旋光性 物理性质 化学性质 生理作用 外消旋体

10、不旋光 mp 18 基本相同 各自发挥其左右 对映体 旋光 mp 53 基本相同 旋体的生理功能对映体(optical isomer)：成对存在，比旋光度数值相同，但旋光方向相反。外消旋体(racemic modification)：等量对映体的混合物。可分离成左旋体与右旋体。,二、外消旋体:,内消旋体虽然含有手性碳原子，但却不是手性分子，因而也没有旋光性的化合物。,含有一个手性碳原子的分子必有手性 含有多个手性碳原子的分子不一定都有手性 所以不能说凡是含有手性碳原子的分子都是手性分子,内消旋体和外消旋体都没有旋光性，但本质不同:内消旋体是单纯的非手性分子，不可拆分 外消旋体是两个对映体的混合

11、物，可拆分,1.立体结构式,6.4 构型的表示法、构型的确定和构型的标记,6.4.1 构型的表示法,1)投影原则：1 横、竖两条直线的交叉点代表手性碳原子，位于纸平面。2 横线表示与C*相连的两个键指向纸平面的前面，竖线表示 指向纸平面的后面。3 将含有碳原子的基团写在竖线上，编号最小的碳原子写在竖线上端。,2.Fischer 投影式：,绝对构型 一种手征性的化合物的实际的三维结构 绝对构型的测定 X-射线单晶衍射(1950年）化学关联法 相对构型 相对于另外的化合物的构型的一种化合物的结构,6.4.2 构型的确定,绝对构型与相对构型,D-(+)-甘油醛 L-(-)-甘油醛,6.4.3 构型标

12、记法：,1.D/L标记法,D-(+)-甘油醛 L-(-)-甘油醛,*D、L与“+、-”没有必然的联系,2.R/S标记法,（+）和（-）并不对应于（R）和（S）,1970年国际上根据IUPAC的建议，构型的命名采用R、S法，这种命名法根据化合物的实际构型或投影式就可命名。,R、S命名规则：,1 按次序规则将手性碳原子上的四个基团排序。2 把排序最小的基团放在离观察者眼睛最远的位置，观察其余三个基团由大中小的顺序，若是顺时针方向，则其构型为R（R是拉丁文Rectus的字头，是右的意思），若是反时针方向，则构型为S（Sinister,左的意思）。,A.三维结构：,-OH-COOH-CH3 H,A.三

13、维结构：,6.5 含两个手性碳原子化合物的对映异构,（一）、含两个不同手性碳原子化合物的对映异构,含两个以上C*化合物的构型或投影式，也用同样方法对每一个C*进行R、S标记，然后注明各标记的是哪一个手性碳原子。,氯代苹果酸,对映关系：与；与 非对映关系：与、与、与、与,非对映体：不呈物体与镜象关系的立体异构体叫做非对映体。分子中有两个以上手性中心时，就有非对映异构现象。,1、对映体之间结构差别很小,它们具有相同的沸点,熔点,溶解度,密度,折光率,光谱等,2、对映体之间在物理性质上的不同，只表现在对偏振光的作用不同。3、化学性质相似，但反应速度有差异,非对映异构体的特征：,（二）、含两个相同手性

14、碳原子化合物的对映异构,内消旋体(meso)：虽然含有手性碳原子,但却不是手性分子,因而也没有旋光性的化合物。分子内部形成对映两半的化合物。(有平面对称因数)。,内消旋体无旋光性(两个相同取代、构型相反的手性碳原子，处于同一分子中，旋光性抵消)。,R S,内消旋体不能分离成光活性化合物。,含手性碳原子的化合物，不一定是手性分子,故不能说含手性碳原子的分子一定有手性。,具有两个手性中心的内消旋结构一定是（RS）构型。,外消旋体与内消旋体：,外消旋体：是混合物，可拆分出一对对映体。内消旋体：是化合物，不能拆分。,外消旋体与内消旋体的共同之处是：二者均无旋光性，但本质不同。,(三)含三个不同手性碳原

15、子化合物的对映异构,八个旋光异构体、组成四对对映体。,C-2差向异构体,差向异构体：含多个手性碳的两个光活异构体，仅有一个手 性碳原子的构型不相同，其余的手性碳构型都相同的异构体，称为差向异构体。,C-2差向异构：由C-2引起的差向异构。（C-2构型相反）,3-C 非手性碳,3-C假手性碳,不能对分子 的手性起作用的手性碳原子,叫做假手性碳原子,1.奇数环的情况,I-IV四个化合物中各有两个手性碳 当A、B相同时，I和 II为内消旋体 当A、B不同时，I和II为对映异构体 对于III和IV，则无论A、B是否相同，III和IV均为一对 对映异构体,6.6 环状化合物的对映异构,例：三元环,1.A

16、、A型二取代：有三个异构体。,2.A、B型二取代：有 2 2=4 个异构体，两对对映体。,2.偶数环的情况,思考：A=B 和 A B两种情况有何不同？,例、四元环,如：顺式1，2-环己二甲酸：,存在一对称面，相当于内消旋体，因此不具旋光性。,反式1，2-环己二甲酸,不存在对称面，与其镜象不能重叠，有一对映体，为手性分子，有旋光性。,都有对称面，所以都没有对映异构体。,顺式和反式1，4-环己二甲酸：,第二部分：不对称合成,*一个成功的不对称合成的标准:(1)高的对映体过量（e.e.）;对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个对映体过量的百分数。e.e.=()/()100(2)手性辅剂易于制备并能

17、循环利用；(3)可以制备到R和S两种构型；(4)最好是催化性的合成。*迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人类智慧的挑战。,非手性化合物在非手性条件下生成外消旋体。,为什么总得外消旋体？,不对称合成（手性合成）,一个分子在对称环境下反应,不可能有选择性。(左旋体与右旋体过渡态能量相同,反应活化能相同,反应速率相同)。,1.由手性化合物进行不对称合成,结果：产物为不等量的非对映体，且meso-占优势。,构象分析 中间体自由基构象,2.非手性分子通过引入手性基团进行不对称合成,一个分子的构象决定了某一试剂接近分子的方向。,3.非手性分子通过

18、引入手性催化剂进行不对称合成,手性配体：(R)-BINAP,4.选择性生物催化不对称合成,条件温和、高效、立体专一,5.立体选择性反应与立体专一性反应,不对称合成的几个主要反应：,不对称催化氢化及其他还原反应不对称烷基化醛醇缩合不对称Diels-Alder反应不对称环氧化下面对以上各个方面加以介绍：,（一）不对称催化氢化及其他还原反应,*1.C=C双键的不对称催化氢化 例：烯酰胺的不对称氢化,手性铑催化剂,(1)用BINAL-H（一种联萘酚修饰的氢化铝试剂）型还原（S）R是不饱和基团（R）,*2.羰基化合物的不对称还原,(2)过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化,酮的不对称氢化是制备手性醇的

19、一个有效方法，BINAP-Ru(II)催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的:,R=(CH3)2CHCH2 苏式(主要产物)赤式,(1)(2)(3)环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢化以96%产率得到(2)。从(2)很容易经六步反应制备到(3)左氟砂星。,*3.亚胺的不对称还原,*4.不对称氢转移反应,带2氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物是芳族酮对映选择性转氢化的有效催化剂：,手性氟化季胺催化的羰基化合物的不对称三氟甲基化反应,*5.通过不对称还原制备氟代化合物,（二）不对称烷基化反应,利用手性烯胺、腙、亚胺和酰胺进行烷化，其产物的e.e.值较高，是制备光学

20、活性化合物较好的方法。,*1.烯胺烷基化,*2.腙烷基化,R=Me,Et,iPr,n-heX RX=PhCH2Br,MeI,Me2SO4,（三）醛醇缩合,醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团(及类似基团)的缩合反应，是构建不对称CC键的最简单的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的一类化学转化。在有机合成和天然产物化学中醛醇缩合是最重要的反应之一。特别适用于环化反应。,例如：用催化量的(S)()脯氨酸可以使对称二酮化合物（1）产生醇醛缩合，化学产率100，光学产率93：,(四)不对称DielsAlder反应,手性亲二烯体构成不对称DielsAlder反应的例子的大部分。作为最常用的手性

21、亲二烯体,由三种类型:I型是手性丙烯酸酯,异简单直接的方式与手性基团结合；II型与I型比较，其手性基团与双键更靠近一个原子，合成较难，且手性基团的循环使用也麻烦；III型是丙烯酰胺，活性高。,例如：,在Lewis酸催化剂存在下，手性亲二烯体14发生DielsAlder反应，立体选择性有的高达100:1以上。,（五）不对称环氧化,烯丙醇的不对称环氧化在有机合成化学中曾经是一个前导领域。这里也只以它为基础。在环氧化中存在开环，而开环要求立体和区域的选择性。下面是手性2，3环氧醇的立体和区域选择性开环的方法：,*(1)邻近基团参与的开环反应：,*(2)碱性催化重排的反应：,*(3)有机金属化合物的开

22、环：,生成相应的1，3二醇：,第三部分：外消旋体的拆分,外消旋体可以分为三类：按照分子间的亲和力差异 1.外消旋化合物：相反的对映体之间 同种类分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，从而形成外消旋化合物。2.外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有较大的亲和力时，它们可分别结晶成（）或（）对映体的晶体。3.外消旋固体溶液:当一个外消旋体的相同构型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时，其分子排列是混乱的。,*区别三者的简便方法：,利用它们的熔点图或溶解度图,在三者中分别加一些纯的对映体：*外消旋化合物：混和熔点下降*外消旋混合物：混和熔点上升*外消旋固体溶液:熔点不起明显 的变化,1.

23、化学析解法形成和分离非对映体异构体的析解法2.诱导结晶析解法3.微生物或酶作用下的析解4.色谱分离法5.机械分离法,外消旋体的拆分,将外消旋体分开为右旋体和左旋体的过程称为外消旋体的拆分。对合成的外消旋体不能通过普通的物理或化学方法将它分为两个对映体。因为对映体的理化性质完全相同。,1.化学析解法形成和分离非对映体异构体的析解法,外消旋体的拆分,通过化学方法把组成外消旋体的一对对映体与一旋光物质反应使生成非对映体，再利用非对映体的物理性质的差异达到分离的目的。,化学拆分法,拆分非酸非碱：如：拆分醇时：,可引入酸性基团：,或与旋光性酰氯作用：,拆分醛酮时，与旋光性的肼作用：,（1）析解剂与被析解

24、剂之间易反应合成,又易被分解。（2）两个非对映立体异构体在溶解度上 有可观的差别。（3）析解剂 应当尽可能地达到旋光纯度。（4）析解剂必须是廉价的，易制备的，或易定量回收的。,析解试剂的条件,1g R氨基醇,5g S+5g R 氨基醇饱和液（80，100ml）,析出2g R 氨基醇（余下4g R,5g S）,分去晶体，剩下母液,过滤,加水至100ml,冷却至20,80,加2g外消旋体,冷却至20,2g S 氨基醇析出,2.诱导结晶析解法,当一个溶液含有稍微过量的一对对映体之一，它就先沉淀出来，而且沉淀出来的量为过量的一倍多。过滤后，滤液中另一对映体又过量，升温加入外消旋体，冷却时，另一对映体就

25、会沉淀出来，通过这种方法，只是第一次加入一个光活性对映体，就能交替地把外消旋体分为左右旋体。,诱导结晶拆分法:,3.微生物或酶作用下的析解,利用生物体对于外消旋体表现出的选择性，来拆分外消旋体。,此法的特点：1.外消旋体中的一个异构体被生物体同化，而只得保留另一个 异构体，因而原料损失了一半。2.用这种方法，溶液不能太浓，还需要在培养液中加入营养物质，这又给产品纯化带来了很大的困难。3.恰当的微生物很难找，从而在应用上有一定的局限性。,生物化学拆分法,4.色谱分离法 选择光活性物质作柱色谱的吸附剂，使之选择性的吸附外消旋体中的一种异构体。5.机械分离法 利用外消旋体中对映体的结晶形态上的差异，

26、借肉眼直接辨认或通过放大镜进行辨认，而把两种晶体挑拣分开。,旋光异构体的性质,在相同的非手性条件下，旋光异构体的物理性质与化学性质相同。,名称 熔点/oC 25(20%水）溶解度 pka1 pka2(+)-酒石酸 170+12o 139 2.93 4.23(-)-酒石酸 170-12o 139 2.93 4.23,旋光异构体在手性条件下(如手性试剂、手性催化剂等)其反应速率不同。,生物体内的酶和各种底物具手性。手性分子的对映体进入生物 体内手性环境后,引起不同的分子识别,使其生理活性相差很大。,例如：抗妊娠反应的镇静药(R)-酞胺哌啶酮(“反应停”),手性药物的旋光异构与生物活性,1）旋光异构

27、体具有不同的生物活性强度,非麻醉性的消炎镇痛药(S)-酮咯酸,2)旋光异构体具有完全相反的生物活性。,利尿药：(S)-(-)-依托唑啉,3)旋光异构体的毒性或严重副作用,减肥药(S)-(+)-氟苯丙胺,8.9 不含手性碳原子化合物的对映异构,如2，3-戊二烯就已分离出对映异构体。,例：6,6-二硝基-2,2-二羧基联苯,8.10 含有其他手性中心的化合物,小结：,基本概念：偏振光和旋光活性；旋光度和比旋光度分子的对称性、手性与旋光活性Fischer投影式的书写方法及注意事项对映体的R/S构型命名方法,1.下列化合物中有无手性碳原子？若有,请用星号标出。,思考题：,3.化合物的构型是R还是S？指出构型式 B、C、D与化合物的关系。,2.下列对映异构体中，哪一个是S构型？,