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1、血浆置换在肾脏病中的应用与指征,刘文虎北京友谊医院肾内科首都医科大学肾病学系,1975年，Martin Lockwood在英国医学杂志报导，一名Goodpasture综合征的患者，由于肺出血与肾功能衰竭而进行了血浆置换，同时应用免疫抑制剂，患者得到康复。从此，开辟了血浆置换治疗肾脏病的概念。治疗肾脏病的机制主要源于下面二个机制：1、清除致病物质，如Goodpasture综合征时清除体内的抗基底膜抗体；2、清除致病物质的同时，补充体内缺乏的物质，如TTP时清除体内的抗ADAMTS13抗体，同时补充外源性ADAMTS13。,血浆置换治疗肾脏病的概念与机制,血浆置换可以清除血液中抗体、免疫复合物、单
2、克隆蛋白、内毒素、药物、胆固醇脂蛋白。血浆置换的原理可能分为离心法、膜式血浆分离法、冷滤过法、免疫吸咐法、化学亲和柱法。治疗过程中的血浆置换量要根据患者血浆容量而定：EPV0.065weight(kg)（1HCT）,血浆置换治疗肾脏病的概念与机制,单次血浆置换后血浆中球蛋白水平会有所下降，但血管外的球蛋白会以每小时13的速度进入到血管内，这一过程在24小时达到平台期，这时就可以再次进行血浆置换治疗以清除球蛋白。通常，清除70的基线水平球蛋白至少需要连续3天的血浆置换，710天内间断进行5次置换就会清除90的基线水平球蛋白。如果球蛋白再生率较高，就需要增加置换频率。,血浆置换治疗肾脏病的概念与机
3、制,治疗过程中整体并发症发生率大约为10（1.4-20%)，主要发生于采用新鲜冰冻血浆FFP者。最为常见的并发症是低钙血症、低容量、过敏反应等相关的临床症状与体征。严重并发症发生率不足3，而治疗过程相关性死亡率很低（0.05%)。特别是感染率并不比免疫力低下的患者高。如果患者应用了ACEI时症状可能不典型如低血压、心动过缓，呼吸困难、腹部痉挛、脸部充血发红等。,血浆置换治疗肾脏病的不良事件,1980年加拿大血浆置换工作组（CAG）设立了全球第一个数据登记系统。1981年，加拿大血浆置换治疗的常见疾病的前5名分别是：1、重症肌无力myasthenia gravis；2、系统性红斑狼疮；3、TTP
4、；4、格林巴利综合征；5、原发性巨球蛋白血症（华氏巨球蛋白血症）。这5种疾病的治疗次数达到了总数（3189次）的55。,血浆置换治疗肾脏病的常见病因,1997年，加拿大总共进行8208次血浆置换，其中上述5种疾病占了81。第一位的疾病是TTP，占了39；其次是重症肌无力，占14；慢性炎症性脱髓鞘性多神经病占14；巨球蛋白血症占8；格林巴利占6。2010年，CAG报导了9246次血浆置换，其中25为TTP/HUS，21为重症肌无力，6为慢性炎症性脱髓鞘性多神经病，5为巨球蛋白血症，5为P或CANCA小血管炎。,血浆置换治疗肾脏病的常见病因,肾脏原因进行血浆置换的原因,除了上面的前6种疾病外，20
5、01年中，狼疮性肾炎不足1%，非RPGN肾小球肾炎者不足1%；2010年中，骨髓瘤肾病不足1%，没有狼疮性肾炎的病例。,血浆置换治疗肾脏病的常见病因,2007年美国血浆置换协会制定的肾病适应症,只有一个随机对照性研究观察了单纯免疫抑制（强地松联合环磷酰胺）、免疫抑制治疗联合血浆置。17例患者中，接受血浆置的8名患者中只有2名依赖透析，单纯免疫抑制的9名患者中6名依赖透析生存。血浆置换的患者血清中抗体消失更快，血清肌酐水平也只有对照组的50。对于新月体30%、肾功能相对较好的患者对于两种治疗方案反应都比较好，相反，如果严重新月体、肾功能差那么反应就都不好。,抗GBM疾病,英国Hamersmith
6、医院进行的71例观察发现，血浆置换、口服强地松、口服环磷酰胺做为标准治疗。血浆置换的剂量为50ml/kg，最大4000ml，至少连续进行14天，或抗GBM抗体消失。需要马上进行透析、100新月体的全部患者均没有成功脱离透析。肺出血仍然是最常见的患者死亡原因，但血浆治疗后90的患者得到了缓解。,这些资料提示：抗体阳性、不需要马上进行透析的患者应该进行免疫抑制治疗、即刻的强化血浆置换治疗；肺出血死亡率高，全部患者均应进行血浆置换，此时不必考虑肾损害的严重程度；同时避免吸烟（包括二手烟）与液本超负荷，十分重要的常规手段,4045的RPGN患者属于新月体肾炎（寡免疫复合物沉积）。重症ANCA相关性血管
7、炎治疗不及时，患者死亡率高与肾功能恶化速度快。环磷酰胺联合激素可以缓解90以上的患者，最近的研究提示以利妥昔单抗rituximab为基础的治疗相有相似的疗效，肾功能损害较严重的患者1年生存率仅50,ANCA相关性肾小球肾炎,最近欧洲血管炎工作组对重症ANCA相关性肾炎：采用静脉甲强龙联合血浆置换（血清肌酐500mmol/L）。甲强龙剂量为1000mg，连续应用3天血浆置换剂量为14天内，60ml/kg，治疗7次。两组患者的生存率相似，血浆置换组的肾功能改善率较高，但不良事件没有改善。与静脉甲强龙组相比，血浆置换的患者3个月、12个月ESRD的风险率分别是22、24。,研究结果提示，全部肺出血的
8、患者ANCA相关性肾炎合并严重肾衰血浆置换具有适应症。,TTP/HUS,越来越多的证据表明，血浆置换联合FFP治疗是最为有效的手段。单纯FFP输注几乎不能达到2周缓解率，而且全因死亡率极高。对于TTP患者联合应用血浆置换与长春新硷的疗效优于单纯的血浆置换。脾切除的疗效不确切，但对于难治性或复发性TTP可以考虑。脾切除没有随机对照性研究结果。对于罕见的先天性TTP患者，血浆输注可以达到有效治疗与预防的效果。,一般血浆置换连续进行，直至血小板达到100150109/L，溶血证据消失。如果需要，可以每天进行2次、每次1500ml。血浆置换采用延长间隔的方式进行逐渐减量，直到停止。目前没有肯定的支持血
9、浆置换治疗HUS的证据。,现有的资料提示：如果不能明确区别TTP与HUS，那么最好启动血浆置换治疗，特别是重症患者。如果血浆置换不能及时进行，那么血浆输注是必须的（至少25ml/kg/d）。,冷球蛋白血症,冷球蛋白血症经常下下列疾病相关：淋巴增生性疾病自身免疫性疾病病毒感染（特别是丙肝）。肾小球的典型损害为膜增生性肾小球肾炎，伴有内皮下沉积。,血浆置换于开始的2周，每周进行3次治疗，清除1-1.5倍的血浆量，同时补充白蛋白。疗效判断根据临床与生化指标变化。多数研究在进行血浆置换的同时，联合应用了免疫抑制剂或免疫调节剂，对于存在病毒感染者加用抗病毒治疗。也有报导单纯应用利妥昔单抗治疗丙肝相关性冷
10、球蛋白血症有效的病例。,多发性骨髓瘤,导致肾损害的原因很多，如高钙血症高尿酸血症淀粉样变高粘滞血症感染化疗药物等。最常见的还是轻链管型肾病，约占3060。第一位的死亡原因就是肾衰，第二是感染。血清中骨髓瘤蛋白水平、肾损害的类型与严重程度决定肾功能恢复的可能性。,血浆置换可以快速降低血清中骨髓瘤蛋白浓度水平，从而降低肾小球滤过负荷，进而减轻这些蛋白质导致的肾病。Mayo诊所在40名骨髓瘤肾病患者进行的观察发现，只有管型肾病、血清轻链水平能够被降低50以上者，血浆置换治疗才会有效，肾功能改善率将会达到78。反应良好的患者中位生存期31.8个月，而治疗无反应者仅为11个月。,最近，每日延时透析（采用
11、高截留透析器）可以清除大量的轻链蛋白。19例肾活检证实为管型肾病、以及透析依赖性急性肾衰患者接受了HCO透析联合化学，其中13例患者早期出现持续性血清轻链蛋白下降，最终他们不再依赖透析生存。6例患者因为早期感染并发症而终止了化疗，这些患者没有达到早期持续性轻链蛋白下降的目标值，其中5名患者的肾功能也没有恢复。肾功能恢复的患者生存率明显改善。,Waldenstrom 巨球蛋白血症,一种小细胞淋巴增生性疾病，可异常分泌单克隆IgM蛋白。血浆置换用于患者出现症状性高粘滞血症、以及准备应用利妥昔单抗者进行预防性治疗，因为后者可以引起IgM爆发flare。如果需要迅速控制疾病（包括症状性高粘滞血症而且血
12、粘滞度4、冷球蛋白血症、或中至重度的血细胞减少），就要快速降低血中副蛋白，需每天进行一次血浆置换，采用白蛋白做置换液，直至症状消失。,ABO血型不合的肾移植,传统上讲，ABO血型不合是不能进行肾移植，因为这可以诱导抗体介导的排斥反应。如果要进行这样的肾移植，术前就要降低相应的抗体滴度，特别是当IgG、IgM ABO抗体滴度大于1:8时。可以采用血浆置换、双膜血浆置换、免疫吸附。,19892006年间日本进行了1012例ABO血型不和的肾移植,一般在术前接受24个血浆置换治疗然后进行脾切除或利妥昔单抗与静脉丙种球蛋白输注此外需要联合常规免疫抑制剂。术后早期发生体液性排异反应的风险高，前2周最高。
13、可间断进行血浆置换以保持患者体内抗体滴度处于低水平。虽然后续抗-ABO抗体有可能反弹，一般不太影响移植肾功能，这主要源于一种称之为自适应性体内调节的结果。因此，常规血浆置换似乎没有必要用于预防抗体介导的排斥。,阳性交叉配型的肾移植,供者特异性抗HLA抗体与移植肾失功密切相关，是一个移植的禁忌症。血浆置换、免疫吸附、利妥昔单抗、静脉丙球输注都已经用于降低抗体介导的免疫反应。虽然单纯应用静脉丙球输注有效，但是联合血浆置换的效果更好。,一般血浆置换每周3次，白蛋白做置换液，直至交叉配型阴性。这些肾移植患者，易发生抗体介导的排斥反应。术后第1周，采用数次血浆置换以清除任何可能的抗体回升。同样地免疫吸附
14、也具有同样的效果。近来，采用高剂量的静脉丙球输注联合利妥昔单抗的方法更为有效，2年患者生存率、移植肾存活率分别是95、84。,抗体介导的移植肾排斥AMR,一般患者抗体介导的排斥发生率可能介于5.6-23%，而ABO血型不合者可能高达60。诊断AMR需要下面三个条件：供体特异性同种抗体、组织损害的特征性病理类型、小管周围毛细血管C4d染色阳性。,AMR的治疗主要基于这些同种抗体的清除、预防再产生。没有RCT结果。主要靠免疫吸附、或血浆置换联合静脉丙球输注，同时进行强化免疫抑制（它可莫司、绕悉），联合或不联合应用细胞清除性抗体，利妥昔单抗，以及蛋白酶抑制剂。血浆置换的次数取决于患者的临床反应如尿量
15、与血清肌酐变化,移植肾FSGS复发,FSGS患者移植肾的复发率高达2030。如果第一次移植肾复发，那么后续的移植肾复发的风险为80。复发后如果不治疗，1年内失功的比率高达5080。,证据提示，患者体内循环中存在一种小分子阴离子渗透因子，后者是发病的重要物质，这就是血浆置换或免疫吸咐的治疗基础。血浆置换治疗移植肾复发FSGS可以较好地改善患者肾功能。长期肾脏存活率可高达85，而不治疗组仅30。美国血浆置换工作组推荐，每天血浆置换，或隔日一次，白蛋白做置换液，剂量为患者血浆量的1-1.5倍。对血浆置换无效的患者应用利妥昔单抗有效的报导。,SLE，灾难性抗磷脂抗体综合征，先兆子痫，系统性硬化,Lew
16、is的RCT研究发现，在激素与口服环磷酰胺的基础上加用血浆置换并没有改善84例重症狼疮性肾炎患者136周随访过程中的临床预后。但全球登记数据显示，仍然有0.5-3.1%的狼疮患者应用了血浆置换，这一现象提示，血浆置换作为辅助措施在某些特定患者可能是有益的，如难治性肾损害、肺泡出血、神经精神表现、TTP、症状性冷球蛋白血症等。,2005年，Uthman对灾难性抗磷脂抗体综合征应用血浆置换的效果进行了评价，证实可以改善患者的生存率。最近来自于欧洲灾难性抗磷脂抗体综合征登记网络的结果提示，联合应用抗凝、激素、血浆置换和/或静脉丙种球蛋白静脉输注可以得到最佳的康复。多数患者采用的是FFP做为置换液。,
17、血浆置换治疗先兆子痫的临床疗效少有报导。一项针对18名持续性产后溶血性贫血、肝酶升高、血小板减少(HELLP综合征)的患者，应用了血浆置换，母亲与围产期的预后得到了改善。但在合并的其它靶器官损害者中没有得到改善。另外一个29例的前瞻性研究也提示血浆置换可以提高患者的生存率（置换组母亲的死亡率为0，而对照组23）。但是发展至肾衰、或是否需要透析治疗方面两组没有区别。,有关系统性硬化时应用血浆置换的报导更少，多为个案。结果似乎提示可能在延缓进展、逆转症状方面有一定的附加收益。最近出版的EULAR硬化症研究工作组EUSTAR并不鼓励采用血浆置换治疗系统性硬化症。,总 结,血浆置换作为一种血液净化技术，已经成功地应用于多种疾病；由于费用昂贵，需要一定的技术，推广应用仍然不十分广泛；血浆置换治疗的临床适应症与方案，仍然缺乏足够大的样本证据支持；,Thank you for your attention,
