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1、质量风险管理规程1 目的建立质量风险管理规程，规范产品生命周期中质量风险的评估、控制、沟通、审核的操作行为，降低产品的质量风险。2 范围适用于整个产品生命周期中所有存在风险、需要风险管理的情形。3 责任生产、质量管理人员及所有相关人员。4标准 4-1质量风险管理（QRM）是整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。QRM的运用领域如下：（1）文件记录：文件到期修订或药政法规更新，需要较大规模的修订文件记录时，确定修订的范围和深度；（2）质量缺陷：确定可疑的质量缺陷、投诉趋势、不合格品、退回、偏差、OOS，以及产品、洁净室（区）环境、工艺用水等定期回顾中不良趋势对质
2、量的潜在影响；（3）审计/自检：发现潜在的风险范围，制定外部审计/内部自检的范围和深度；（4）变更：分析变更产生的风险；（5）厂房和设备：合理化厂房和设备的设计、安装和使用，设立适当的校正和维护保养计划；（6）确认和验证：确定验证的范围和程度，以及验证后取样、监测、再验证、关键工艺参数等；（7）产品研发：评价是否需要进行与扩大生产和技术转移的附加研究；（8）其他存在风险需要风险管理的情形。4-2质量风险管理流程通过启动质量风险管理程序风险评估风险识别风险分析风险评价质量风险过程结果/输出风险控制风险降低风险接受风险回顾审核事件不接受风险管理工具风险沟通4-2-1启动质量风险管理程序出现4-1所
3、列的需要进行风险管理的事件后，事件责任部门即报告质量部，经确认后，质量部指定风险管理小组组长及小组成员，即启动本程序。小组成员至少应包括风险事件责任部门负责人及QA人员，并根据需要也可邀请其他相关部门的专业人员参加。由QA对风险事件进行编号，编号方式为：QRA YY- XX，YY为两位年号，XX为两位年度流水号，并发放编号后的质量风险评估表（见附页）到风险管理小组，同时在质量风险项目台账（见附页）上进行登记。4-2-2风险评估：风险管理程序启动后，即对潜在的危害源进行识别，对接触这些危害源造成的风险进行分析与评价。4-2-2-1风险识别风险管理小组根据已有的资料，确定风险评估的问题，评估相关的
4、潜在危害源，选择风险管理工具，制定风险管理的进程和预期结果，并在质量风险评估表A部分进行记录，具体识别过程如下：（1）确定风险评估的问题或风险提问，包括风险潜在性的相关假设。（2）收集和组织信息，评估相关的潜在危害源。（4）根据确定的危害源，针对不同的风险事件，选择不同的风险分析工具（见附件），例如，设备停机或出现故障等可使用鱼骨图工具进行分析，生产工艺出现问题可使用生产流程图进行分析；除正式的工具外，只要能达到有效管理质量风险的目的，也可采用非正式的模式。（2）制定风险管理的进程和预期结果，通常一个风险事件从启动到制定出纠正预防措施应在一个月内完成。4-2-2-2风险分析风险管理小组成员依据
5、自己的专业，对质量风险评估表A部分中列出危害源进行分析讨论，并完成质量风险评估表B部分。风险分析的内容包括： 可能的危害及危害事件序列 危害发生的可能性（概率） 危害的严重性 危害的可预测性（识别性）以下采用FMEA模式对风险进行分析，其他的分析工具可参照进行。（1）风险分析过程：根据确定的“可能的危害及危害事件序列”，风险管理小组分别对危害发生可能性、严重性及可预测性进行分级和赋值：共分为高、中、低三个等级，对应赋值分别为3、2、1，分级和赋值标准可参考表1、2、3进行。表1 危害发生可能性（P）分析危害发生可能性描述等级赋值经常发生或很可能发生，某种程度上不可避免，有一定的必然性高3有时候
6、发生或可能会发生，发生几率不大，有很大的偶然性中2基本上不会发生低1表2 危害严重性（S）分析危害事件严重性描述等级赋值人员安全可能或已经对人员安全造成重大威胁高3可能或已经对人员安全威胁不大中2可能或已经对人员安全无威胁低1设备设施对设备设施造成严重损害高3对设备设施损害不大中2对设备设施无损害低1产品质量对产品质量有直接影响高3对产品质量有间接影响中2对产品质量无影响低1法律法规严重违反法律法规，有主要的药政法规问题高3有显著的药政法规问题中2有次要的药政法规问题且可以改正低1生产造成生产完全中断高3造成生产部分中断中2不影响生产低1成本导致重大损失，甚至返工或拒收高3产生少量额外费用，有
7、部分损失中2无损失低1注：依次对上述6项进行分级和赋值，取其赋值之和，按以下数值段决定危害事件严重性的等级： 赋值之和为“6-8”，危害事件严重性总等级为“低”，对应赋值为“1”； 赋值之和为“9-12”，危害事件严重性总等级为“中”，对应赋值为“2”； 赋值之和为“13-18”，危害事件严重性总等级为“高”，对应赋值为“3”。表3 危害可预测性（D）分析危害可预测性描述等级赋值不容易被鉴别且不易采取行动避免低3不容易被鉴别但易采取行动避免或易被鉴别但不易采取行动避免中2很容易被鉴别并可采取行动避免高1（2）风险分析结果：取以上分析得到的危害发生可能性（P）、严重性（S）和可预测性（D）的赋值
8、之乘积，得风险优先数（RPN），即RPN=PSD。RPN越高，风险越大；RPN越小，风险越小。4-2-2-3风险评价根据风险分析的结果，参考表4对风险的等级进行评价，判断风险的可接受性并得出风险结论，并完成质量风险评估表B部分。表4 风险评估结果RPN（风险优先数）风险（定性描述）行动12，18，27高此风险必须降低8，9中此风险必须适当地降低至尽可能低3，4，6低考虑费用和收益，此风险必须适当地降低至尽可能低1，2微小通常可以接受的风险4-2-3风险控制在质量风险管理中，风险控制的目的在于将风险降低到可接受的水平，风险控制重点反映在以下几个方面：采取什么样的措施降低、控制或消除风险？在控制已
9、经确认的风险时会否产生新的风险？利益、风险和资源之间的平衡点是什么？风险是否在可以承受的范围？风险控制包括风险降低和风险接受两个部分：4-2-3-1风险降低风险管理小组根据风险评估的结果制定纠正预防措施，包括降低风险的严重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力，在质量风险评估表C部分进行记录，同时启动CAPA程序。可参考以下四个方面采取降低风险的纠正预防措施： 消除风险发生的根本原因； 将风险结果最小化； 减少风险发生的可能性； 风险转移或分担。4-2-3-2风险接受风险管理小组制定降低风险的纠正预防措施后，指定相关部门进行审核。相关部门对风险评估的过程进行审核，判断拟采取的纠正预防措施是否能
10、消除风险或降低风险至可接受的范围，在质量风险评估表E部分签署审核意见，最终由质量部长批准后组织实施。4-2-4质量风险过程结果/输出按照CAPA程序，实施纠正预防措施。如果制定的纠正预防措施需要延期或变更，需提出正式的书面申请并得到批准。将延期或变更的内容记录在质量风险评估表D部分，同时对延期或变更引起的变化进行评价，评价是否增加风险的危害性或发生的可能性等，并制定应对措施。4-2-5风险回顾（1）执行纠正预防措施后，风险管理小组对剩余风险或可能增加的其他风险进行评价，确定风险的可接受性，再经相关部门审核，若判断风险已消除或降低至可接受的程度，则接受风险，否则拒绝风险，重新启动质量风险管理程序
11、。在质量风险评估表E部分进行记录。（2）每年末对当年的风险管理事件进行统计，并根据新的知识与经验进行回顾。（3）所有已完成风险管理的事件，若出现新的影响风险评估的因素或变更，又或者原采取的纠正预防措施不适用时，应随时进行风险回顾，并制定应对措施。4-2-6风险沟通：在风险评估、风险控制和风险回顾的过程中，风险管理小组应与相关部门及时进行交流，其中也包括必要时向公司领导、客户和官方的报告。交流的信息具体可涉及质量风险是否存在及其本质、形式、可能性、严重性、可接受性、纠正预防措施、检测能力或其他。4-3完成的质量风险评估表、风险项目台账及其它支持性文件由质量部归档长期保存。附件：常用的风险管理工具
12、1常用统计工具用于收集或组织数据、构建项目管理等，包括：流程图、图形分析、鱼骨图、检查表等。2非正式工具以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效：质量审计、投诉处理、产品质量趋势分析、偏差处理，CAPA等。3 正式管理工具在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理。3-1风险排列和过滤（RRF）：是一个用于比较风险并将风险分级的工具。风险评估可以使用风险“低”/“中”/“高”分类和简单的矩阵。潜在的应用领域：对管理者或资方人员的检查审计来说，风险排列和过滤通常可被用于优选待检查/审计的生产地点。当风险的组合机潜在的需处理的后果多样、且较难用单一工具衡量时，风险分级方法尤为
13、有效。当管理需要定量和定性地评价同一组织框架内的估定风险时，风险分级也同样有用。3-2初步危害分析（PHA）：是一种通过利用已有的关于危害源或失败的经验或知识，来识别将来的危害源、危险局面和会导致危害的事件的分析方法。它也应用于评估既定活动、设施、产品或系统中危害发生的可能性。3-2-1这种方法包括：1) 确定风险事件发生的可能性；2) 定量评估对健康可能导致的损害或毁坏程度；3) 确定可能的补救方法。3-2-2这个方法基于在给定的条件下对风险矩阵的开发，包括：l 严重性的定义和排列：严重，主要，次要，可忽略；l 发生频次（可能性）的定义和排列：频繁，可能，偶尔，罕见；l 风险的水平和定义：
14、高：此风险必须降低； 中：此风险必须适当地降低至尽可能低； 低：考虑收益和支出，降低至尽可能低； 微小：通常可以接受的风险。3-2-3潜在的应用领域：当实际情况不允许使用更进一步的技术来分析现存系统或对危害源进行有限排序时，可应用PHA。它可被用于产品、工艺和设备的设计，也可用于从某一类别的产品，到某一等级的产品，直至某种产品的危害种类。PHA最常用语项目的早期开发阶段，此时在设计细节以及运行程序方面的信息多比较缺乏，因此，它经常成为进一步分析的基石。3-3 失效模式与效应分析（FMEA）3-3-1 对各工序潜在失效模式，其对结果或产品表现的可能影响，FMEA都进行了评估。一旦失效模式被确定，
15、就可应用风险控制措施来消除，降低，和控制可能存在的故障。FMEA依赖于对产品和生产过程的理解。它依步分解复杂过程，分析其中的可控步骤。这个工具在总结重要失效模式、失效原因及失效后果方面显得非常重要。3-3-2 潜在应用领域FMEA对风险进行优先排序，监控风险控制措施。FMEA可被用于设备和设施中，分析生产过程以确定高风险步骤或关键参数。FMEA的评价结果是每一种失败模式的相对的风险性“分数”，这种“分数”被用于评价风险模式的等级。3-4 失效模式影响及危害性分析（FMECA）3-4-1 FMEA工具的用途延伸到包括后果严重程度调查，后果各自发生机率及可检测性分析时，就变成了“失效模式影响及危害
16、性分析”(FMECA)工具。进行FMECA分析时，要预备产品和工序的详细说明。FMECA工具能找出需要用附加预防措施来弱化风险的地方。3-4-2 潜在应用领域FMECA工具主要是分析生产过程中相关危险和风险，可是它的用途不限于此。FMECA工具给每个失效模式一个相对风险分值，再依据这个分值给各模式排序。3-5 危害操作性分析（HAZOP）3-5-1 HAZOP基于这样一个理论，它假定风险是由于设计和操作偏离预期目标引起的，这种系统的，集思广益的技术运用指导词汇（无，更多，除之外，部分）来描述危害。指导词汇应用于相关参数，确定潜在的对正常使用和设计目标的偏离。进行HAZOP需要许多生产过程或产品
17、设计应用方面的专家。3-5-2可能用途HAZOP用于生产过程，这些过程包括外源生产和处方，还有供应商，药品生产设备设施。HAZOP在评估工序安全性危害方面也有重要应用。和HACCP一样，HAZOP分析结果列出了风险管理的一系列关键操作，这样就方便了生产过程关键点的常规调控。3-6危害分析和关键控制点（HACCP）：是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法。3-6-1 HACCP共有7步，该工具的应用需基于对过程或产品有深刻的理解：l 列出过程每一步的潜在危害，进行危害分析和控制；l 确定主要控制点；l 对主要控制点建立可接受限度；l 对主要控制点建立监测系统；l
18、确定出线偏差时的正确行动；l 建立系统以确定HACCP被有效执行；l 确定所建立的系统被持续维持。3-6-2 HACCP用于产品的物理、化学性质等危害分析，只有对产品及过程有全面了解和认识时方可正确地确定控制点，其输出结果可推广用于不同的产品生命周期阶段。3-6-3 潜在的应用领域 它可以用来确定和管理与物理、化学和生物学危害源（包括微生物污染）有关的风险。当对产品和工艺的理解足够深刻、足以支持危机控制点的设定时，HACCP是最有效地。HACCP分析的结果是一种风险管理工具，有助于监控生产过程中的关键点。3-7过失树分析（FAT）：是鉴别假设可能会发生过失的原因分析方法。3-7-1潜在的应用领
19、域 这种方法可被用于建立一个途径以找到错误的根源。在对投诉或者偏差进行调查时，可以利用FTA充分了解造成错误的根本原因，确保针对性的改进方法能根本性地解决一个问题，而不引起其他问题。过失树分析是一个评估多种因素如何影响一个既定结果的好方法。FTA的分析结果既包括了对错误模式的一种形象化描述，又包括了对每一个错误模式发生可能性的量化评估。它在风险评估及评价阶段的监控程序都十分有用。5变更日期更新编号更新原因2013年1月00新规程质量风险评估表A编号：QRA YY-XX 序号危险事件描述危害源识别并讨论选择风险分析工具启动至关闭时限01020304备注风险管理小组成员：质量风险评估表B编号：QR
20、A YY-XX 序号危害源可能性（P）严重性（S）可预测性（D）风险优先数（RPN）风险（定性描述）行动01020304备注 质量风险评估表C编号：QRA YY-XX 序号纠正与预防措施（CAPA）CAPA实施计划实施结果01020304审核意见部门负责人： 生产负责人： QA负责人：批准质量负责人：质量风险评估表D编号：QRA YY-XX 序号延期或变更申请内容对延期或变更申请的评价危害增加的对应措施01020304审核意见部门负责人：生产负责人：QA负责人：批准质量负责人： 质量风险评估表E编号：QRA YY-XX 序号实施CAPAQ前实施CAPAQ后结论（由质量评估小组填写）风险优先数（RPN）风险（定性描述）可能性（P）严重性（S）可预测性（D）风险优先数（RPN）01 接受剩余风险，关闭风险管理程序。 不接受剩余风险，重新启动风险管理程序。02 接受剩余风险，关闭风险管理程序。 不接受剩余风险，重新启动风险管理程序。03 接受剩余风险，关闭风险管理程序。 不接受剩余风险，重新启动风险管理程序。04 接受剩余风险，关闭风险管理程序。 不接受剩余风险，重新启动风险管理程序。审核意见部门负责人：生产负责人：QA负责人：批准质量负责人： 质量风险项目台账记录编码：序号风险项目编号项目名称质量风险管理小组项目启动时间项目关闭时间登记人/时间
