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1、第二十二章 消化科用药案例分析第一节胃食管反流病【定义、诊断标准】胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引起反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。胃食管反流病的诊断应基于下列条件之一。1.有明显的反酸、烧心反流症状，内镜下有反流性食管炎的表现，并排除其他病因的食管炎。2.有明显的反酸、烧心反流症状，虽无反流性食管炎的内镜诊断依据，但24小时食管PH监测提示胃食管反流或用质子泵抑制剂试验性治疗（奥美拉唑20mg，每天2次，连服7天）
2、疗效显著者。对于症状不典型患者应需结合内镜检查、24小时食管PH监测和质子泵抑制剂试验性治疗结果进行综合分析做出诊断。GERD可分为下面3种类型：非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)、糜烂性食管炎(erosive esophagitis，EE)和Barrett食管(Barrett， s esophagus，BE)，也可称GERD相关疾病。【常用药物的分类与特点】GERD的治疗药物主要包括抑酸药物和促动力药物两大类抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的基本疗法，抑酸药物包括H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors，PPIs）
3、H2受体拮抗剂药效学：能与壁细胞H2受体竞争结合，阻断组胺兴奋壁细胞的泌酸作用。药动学：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁生物利用度（%）70505090相对效价15-10325-10血浆半衰期（小时）1.5-2.32-331.1-1.6治疗作用持续时间（小时）68128代谢和排泄肝代谢肾排泄大部分原型经肾排泄80%以原型经肾排泄大部分原型经肾排泄对细胞色素P-450活性的相对影响10.100药剂学：这四种H2受体拮抗剂均有口服制剂，西米替丁，雷尼替丁和法莫替丁还有静脉和肌注制剂。不良反应：常见的有腹泻，头痛，困倦，疲乏，肌痛便秘等，少见的不良反应包括中枢神经系统反应。西咪替丁长期应用会导致男性
4、乳房女性化，另有男性病人出现精子数减少及可逆性阳痿的报道。相互作用：H2受体拮抗剂中主要是西咪替丁可与其他药物发生相互作用，西咪替丁对细胞色素P450的抑制作用比其他同类物更强，因此可以影响药物的代谢升高其浓度。四种H2受体拮抗剂均可以通过改变胃液的PH影响一些药物的吸收。质子泵抑制剂(PPIs)常用的有奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，泮托拉唑及埃索美拉唑。药效学：质子泵抑制剂为“前体药”,需要在酸性环境中活化，这类制剂由血进入壁细胞，由于它们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（K+-H+-ATP酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃
5、酸分泌均有很强的抑制作用。比H2受体拮抗剂能更快的缓解症状，治愈胃溃疡及十二指肠溃疡。药动学:奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3达峰时间（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物与生物利用度延迟吸收总量无影响延迟吸收总量无影响无影响无影响减小蛋白结合率（%）95979894.8-97.597主要代谢途径CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4（代谢比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)(57%)次
6、要代谢途径CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19（代谢比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）肾清除（%）72-8013-14809080药剂学：口服制剂和静脉制剂。质子泵抑制剂在酸性环境中不稳定，口服剂型必须使用肠衣胶囊或肠衣片。不良反应：与H2受体拮抗剂相比，质子泵抑制剂的不良反应轻微。常见的有胃肠症状，中枢神经系统反应及局部症状。药物相互作用：所有质子泵抑制剂均可以和P450氧化酶系结合，对肝脏的药物代谢产生潜在影响。但是各个质子泵抑制剂对P450酶竞争程度不同，有的质子泵抑制剂还存在非P450酶的代谢途径，因此对其他药物
7、代谢影响不尽相同。质子泵抑制剂可以改变胃内PH值而影响其他药物的吸收。促动力药物 这类药物的作用是增加下食管括约肌压，改善食管蠕动功能，促进胃排空，减少食管反流，改善患者症状，作为抑酸药物的辅助药物。【药物治疗原则】减轻或消除胃食管反流的症状，预防和治疗重要并发症，防止胃食管反流的复发。H2受体拮抗剂，仅适用于轻、中度GERD的初始治疗和短期缓解症状。治疗EE应首选标准剂量的PPI。PPI在改善NERD患者症状方面的疗效优于H2受体拮抗剂及促动力药。GERD的食管外症状，如反流性咽喉炎等应用PPI 治疗对大部分患者有一定疗效。促动力药可作为抑酸治疗的辅助用药。【药学监护要点】GERD的药学监护
8、要点主要为疗效监护、患者用药教育及药物不良反应监护三个方面，具体如下：1.疗效监护分析症状控制不佳的可能原因，如肥胖，吸烟，某些食物，特殊的体位或药物等会加重GEDR的症状，药物的选择，剂量及疗程是否符合病情的严重程度等。2.用药教育指导患者正确的服用药物，尤其是适当的用药时间。向患者讲明GERD是慢性疾病，可能会复发或需要长期治疗，提高患者治疗依从性。3.不良反应监护 应告知患者治疗药物可能发生的不良反应（参见【常用药物分类与特点】）一旦出现哪些严重不良反应应及时就诊。【典型案例】1胃食管反流病-1(1)主题词：胃食管反流病-药效学(2)病史摘要患者，男性，45岁，公司经理。患者反酸，烧心6
9、个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟1包/天，每天晚餐时喝啤酒1瓶。既往体健。无药物过敏史。体格检查：T 36.5 ，P 75 次/分，R 16 次/分，BP 120/70mmHg，身高175cm ,体重85KG患者神志清晰，精神可，呼吸平稳，体型肥胖，表情自如，发育正常，自主体位，应答流畅，查体合作。心肺检查无异常。腹部平软，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，肝肾区无叩击痛，肠鸣音4次/分。无其它明显阳性体
10、征。辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎诊断：反流性食管炎(3)治疗方案：1. 奥美拉唑肠溶片40mg bid po2. 法莫替丁20mg qn po(4)药师分析与建议 治疗方案分析这是一位反流性食管炎的患者，患者目前的治疗效果不佳，主要表现为夜间反酸症状不能控制，睡眠差。这时应首先考虑该存在夜间突破。夜间酸突破（Nocturnal Acid Breakthrough，NAB）指应用质子泵抑制剂（PPIs,一般指标准剂量）的患者在夜间（2200 pm 0600 am）胃内pH 值低于4 且持续超过60 分钟 的现象。NAB发生的具体机制目前尚不完全清楚，可能为：（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质
11、子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。（2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故PPI 的抑酸作用降低。（3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用（4）夜间迷走神经兴奋性高， 胃酸分泌增多。持续的夜间反流可以导致夜间症状和粘膜损伤 。对于需要严格控制酸分泌的患者，NAB 现象是一个严重的问题，需要更有效的抑酸治疗。控制NAB可以采取以下措施：我们知道胃内pH 4 的时间、时间百分比是决定PPIs抑酸效应的关键因素。调整给药方式是减少NAB 的方法之一。PPIs 只有作用于食物，刺激胃壁细
12、胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs 必须在餐前15 60 min服用才能理想控制胃酸。对于该患者我们需要确认患者的用药时间。另外给患者睡前加服H2受体拮抗剂是合理的，并非重复用药，因为针对NAB的机制，H2受体拮抗剂可以阻断组胺兴奋壁细胞的泌酸作用，改善夜间酸反流症状。 对于治疗方案的建议该治疗方案合理，需指导患者正确的服用药物并建议生活方式的改变：戒烟，戒酒，适当的控制体重等。服药后1周后患者症状缓解，持续治疗1个月，症状完全控制。第二节 消化性溃疡【定义、诊断标准】消化性溃疡（peptic ulcer,PU）泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡，
13、可发生于食管，胃及十二指肠，也可发生于胃-空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室内。因为胃溃疡（gastric ulcer,GU）和十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU）最常见，故一般所谓的消化性溃疡是指GU和DU。PU一般认为是多种因素参与所致，较为明确的致病因素包括幽门螺杆菌感染，胃酸分泌过多，服用非甾类抗炎药等。上腹痛是消化性溃疡的主要症状，但部分患者可无症状，而以出血，穿孔等并发症为首发症状。典型的周期性和节律性上腹疼痛是诊断消化性溃疡的重要线索。确诊需要依靠X线钡餐检查和（或）内镜检查。内镜检查对于诊断消化性溃疡具有重要作用，尤其是还可以用于活检及幽门螺杆菌检查
14、。【常用药物的分类与特点】消化性溃疡常用治疗药物包括抗酸药，抑酸药，黏膜保护剂和幽门螺杆菌根除药物。1.抗酸药抗酸药包括碳酸氢钠，氢氧化铝，氢氧化镁，碳酸钙及这些药物的混合制剂。药效学：主要通过中和胃酸，保护细胞，刺激胃粘膜修复来缓解上腹痛，提高消化性溃疡的治愈率。药动学：抗酸药一般在五到十分钟内起效，维持时间为两个小时左右。药剂学：一般为口服的液体及片剂，液体起效快，片剂要充分咀嚼以发挥其最大的作用。不良反应：碳酸氢钠长期服用会导致体内累积引起全身性碱中毒；服用氢氧化镁可导致腹泻，通常与铝剂合用，可以与铝剂引起的便秘相抵消；碳酸钙大剂量使用会刺激产生胃酸，导致高钙血症性肾病伴碱中毒。相互作用
15、：抗酸药通过改变胃内的PH,可以影响一些药物(如地高辛、苯妥英钠、异烟肼)的吸收。抗酸药中的钙、铝、镁等成分与其他同服的药物结合，若二者形成络合物会影响这些药物的吸收。抗酸药需要一天多次服用（例如饭后1-3小时及睡前），服用不方便，副作用发生率高，目前多作为缓解溃疡疼痛及消化不良症状的辅助治疗。2.抑酸药常用的是H2受体拮抗剂剂和质子泵抑制剂。（详见第一节）3.黏膜保护剂 常用药物有硫糖铝，胶体铋剂及前列腺素类药物等硫糖铝药效学：与损害及溃疡的组织结合，可以保护溃疡组织免受胃酸，胃蛋白酶及胆盐等侵袭因素的损害，通过增加前列腺素和胃碳酸氢盐的分泌起到保护胃粘膜作用。药动学：口服几乎不吸收，主要随
16、粪便排出体外。药剂学：口服制剂不良反应：主要为便秘相互作用：与某些药物（如地高辛，氟喹诺酮类抗生素等）同时使用时，在胃肠道内与之结合，导致这些药物生物利用度降低。4.幽门螺杆菌根除药物根除幽门螺杆菌的治疗方案包括初治方案和复治方案。初治方案一般是一种质子泵抑制剂加上克拉霉素，阿莫西林，甲硝唑等抗生素中的两种，组成三联疗法，如果耐药较高的地区可加用铋剂。复治方案为三联疗法加用铋剂组成的四联疗法。【药物治疗原则】消化性溃疡治疗的目标是消除病因，解除症状，促进愈合，预防复发及防治并发症。对于诊断明确的消化性溃疡，首先要区分有无幽门螺杆菌感染。如果幽门螺杆菌阳性，首先要抗幽门螺杆菌治疗，必要时在抗幽门
17、螺杆菌治疗结束后再给予2-4周抗酸分泌治疗。抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施，PPIs是首选药物。DU疗程为4-6周，GU为6-8周。联合应用黏膜保护剂可提高消化性溃疡病的愈合质量，有助于减少溃疡的复发率。对于一些特殊的患者，可以考虑维持治疗。【药学监护要点】消化性溃疡的药学监护要点主要为疗效监护、患者用药教育及药物不良反应监护三个方面，具体如下：1.疗效监护针对患者具体情况消除诱发溃疡的危险因素，这样可以促进愈合，减少复发。如戒烟，酒，尽量避免使用对胃黏膜有损伤的药物，根除幽门螺杆菌等。为了保证溃疡愈合，根据病人情况决定药物治疗方案及疗程。2.用药教育指导患者正确的服用药
18、物，比如在餐前服用还是餐后服用，吞服还是嚼服，某些药物需要间隔开服用以避免可能发生的相互作用等。提醒患者药物治疗的疗程，提高患者治疗依从性。3.不良反应监护 应告知患者治疗药物可能发生的不良反应，一旦出现哪些严重不良反应应及时与医生联系。【典型案例】2消化性溃疡-1(1)主题词：胃溃疡伴出血-药品不良反应、药物相互作用。(2)病史摘要患者男性，36岁，自由职业。2周前因先心病，动脉导管未闭于我院心内科行动脉导管未闭封堵术，术后一直服用阿司匹林肠溶片0.2 qd至今，共10天。患者3天前开始出现黑便，每天1至2次，故来我院消化科就诊,收入消化科病房。患者无腹痛，呕吐，不伴有胸闷气短。平时偶有进食
19、后中上腹不适，否认返酸嗳气。平素无烟酒嗜好，无药物过敏史。体格检查：T 36.5 ，P 90 次/分，R 16 次/分，BP 100/70mmHg患者神志清晰，精神可，呼吸平稳，营养中等，表情自如，发育正常，自主体位，应答流畅，查体合作。心前区无隆起，心界在2，3，4肋间向左扩大，心率90次/分，律齐。腹部平软，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，肝肾区无叩击痛，肠鸣音4次/分。无其它明显阳性体征。辅助检查：血常规：RBC 3.121012/L，HGB 100g/L，HCT 0.29，WBC 6.3109/L；肝肾功能检查未见异常，腹部B超未见异常，粪潜血试验阳性。心电图检查：窦速，顺钟向转位，波改
20、变，双心室肥大。胃镜诊断：胃溃疡伴出血（Forrest），幽门螺杆菌阴性。 诊断：1.胃溃疡伴出血（Forrest），幽门螺杆菌阴性2.先天性心脏病：动脉导管未闭PDA封堵术后入院第一天药物治疗方案1.生理盐水100ml+奥美拉唑注射液40mg ivgtt q12h2.5%葡萄糖注射液250ml+氨甲苯酸0.2+酚磺乙胺1.0 iv gtt bid3.冷流质饮食4.停用阿司匹林药师分析与建议 治疗方案分析这是一个上消化道出血的患者，黑便是其典型的临床表现。胃镜检查明确了上消化道出血的原因是胃溃疡。该患者因发病前服用阿司匹林，具有镇痛的作用，掩盖了溃疡的疼痛，因此出血作为首发症状。对于这样的患者
21、我们应该首先考虑止血。我国急性非静脉曲张性上消化道出血治疗指南建议的止血措施包括内镜止血和使用抑酸药物治疗。抑酸药物推荐静脉使用PPIs。奥美拉唑属质子泵抑制剂，能特异性地作用与胃壁细胞质子泵，抑制基础基础胃酸和各种刺激后引起的胃酸分泌，从而促进溃疡愈合。抑制胃酸分泌可使胃内PH值升高，当PH大于6时，能有效形成血小板凝聚及血液凝固，从而可间接发挥止血作用。该患者胃镜提示Forrest，不存在活动性出血，血常规提示轻度贫血，心率、血压正常，因此属于轻度出血，可以使用标准剂量质子泵抑制剂治疗。先使用静脉制剂迅速升高胃内PH值，避免再次出血，血药浓度达到稳态后，再使用口服制剂维持有效血药浓度。在抑
22、酸药物的使用是合理的。止血药物对于上消化道溃疡出血的疗效不肯定，因此不作为一线药物使用。医生认为该患者发病前使用过阿司匹林，可能会对凝血功能造成影响，因此使用止血药物。药师分析认为：该患者使用小剂量阿司匹林的目的是抑制血小板的聚集，预防血栓的形成。该患者使用剂量较小，用药时间短，且阿司匹林半衰期仅为15-20分钟，因此停药后对患者的凝血功能影响甚微。该患者是否可考虑不用止血药物。阿司匹林属于非甾体类抗炎药，该类药物通过两个机制引起胃十二指肠粘膜损伤：一是直接刺激作用；另一个是系统作用，通过抑制环氧酶使胃肠道粘膜中具有细胞保护作用的内源性前列腺素合成减少导致粘膜损伤，其中系统作用是主要因素。服用
23、NSAIDs类药物的患者发生消化性溃疡时，首先的治疗方法是尽可能停用NSAIDs。对于这位胃溃疡导致上消化道出血患者，及时停用阿司匹林是非常必要的。对于治疗方案的建议停用止血药物药师干预的效果医生采纳了药师的建议，停用止血药物。入院第三天患者大便转黄，治疗方案修改为奥美拉唑口服20mg bid po心脏科的医生会诊认为该患者需要3到6个月的抗凝治疗预防血栓的发生，鉴于该患者使用阿司匹林引起了胃溃疡，心脏科的医生考虑换用氯吡格雷。药师分析与建议 治疗方案分析幽门螺杆菌阴性的胃溃疡需要6-8周的抗酸分泌治疗，如果该患者使用奥美拉唑，那么可能会与同时使用的氯吡格雷产生相会作用，影响其抗血小板作用。氯
24、吡格雷需经过肝脏氧化、水解后才能发挥抗血小板作用, 只有不到15 %给药剂量的氯吡咯雷由CYP2C19 基因编码的P450 酶介导的代谢途径转化为有效的活性代谢物,奥美拉唑在肝脏中主要通过CYP2C19代谢,会与氯吡格雷的代谢产生竞争,从而减弱其抗血小板作用。美国FDA曾对此问题发出过警告，基于目前的临床证据，不推荐氯吡格雷与奥美拉唑联用。需要指出的是，并非所有质子泵抑制剂都不能与氯吡格雷联用。我们可以选择对CYP2C19抑制较少的质子泵抑制剂以及H2受体拮抗剂。目前的临床证据显示，氯吡格雷联合泮托拉唑是安全的，这可以通过泮托拉唑与肝脏细胞色素P450酶的亲和力较低，并有期代谢的途径来解释。因
25、此我们认为如果该患者换用氯吡格雷，质子泵抑制剂应改为泮托拉唑。值得注意的另一个问题是，氯吡格雷也可导致消化道损害，但与阿司匹林的机制不同。阿司匹林对消化道的损害是直接损伤黏膜，而氯吡格雷延缓溃疡愈合。部分患者使用阿司匹林发生消化道出血后，换用氯吡格雷仍有可能长期不再发生出血，但前提是既有的溃疡面已愈合。所以该患者何时开始使用氯吡格雷应权衡利弊。对于治疗方案的建议将奥美拉唑改为泮托拉唑40mg qd po药学监护告诉患者泮托拉唑应早餐前空腹吞服，加强对出血事件自我监测，比如有没有上腹痛、黑便等。氯吡格雷应饭后服用，按时进行心脏科的相关随访。药师干预结果医生采纳了药师的建议，口服泮托拉唑5天后开始
26、加用氯吡格雷，后期随访该患者未再发生出血事件。2消化性溃疡-2（1）主题词：十二指肠球溃疡-药物相互作用（2）病史摘要患者，女性，35岁。3个月内反复出现上腹部隐痛、胀痛，疼痛较有规律，一般为饥饿痛，进食后可缓解，偶伴有夜间痛，可放射至右侧后背。自服铝碳酸镁咀嚼片治疗，稍有好转。2008年7月28日因感冒服用酚氨咖敏片（克感敏）2片。7月31日晚8点，患者进食咖啡后自觉胃胀气，右上腹部隐痛，伴有反酸、恶心，解柏油样糊状便2次，量不多。8月1日早来我院就诊。起病以来，患者精神睡眠可，无明显体重减轻。患者既往体健。无烟酒嗜好，青霉素过敏。家族史无特殊。既往用药史：每日服用钙尔奇D一粒。用药2年。体
27、格检查：T 36.8 ，P 87 次/分，R 17 次/分，BP 110/80mmHg患者神志清晰，呼吸平稳，表情自如，发育正常，自主体位，应答流畅，查体合作。心肺检查无异常。腹部平软，未及压痛及反跳痛，Murphy（-），肝脾肋下未及，肠鸣音4-6次/分，移动性浊音（）。无其他阳性体征。实验室检查：血常规：WBC 10.9109/L，其余正常，粪常规：柏油样便 粪隐血+，肝功能肾功能正常腹部B超未见明显异常胃镜显示：十二指肠球部溃疡(A1期)，HP（+）（3）治疗方案：1. NS100ml+注射用奥美拉唑40mg ivgtt q12h2.冷流质饮食2007年8月4日患者腹痛，腹胀缓解，大便转
28、黄，隐血（+）治疗方案改为1.克拉霉素片0.5g bid po2.乳酸左氧氟沙星片0.5g qd po3.埃索美拉唑镁肠溶片20mg bid po药师分析与建议该患者具有典型的十二指肠球部溃疡的表现，疼痛以为排空时为主（夜间或两餐间），进食和服用抗酸药可缓解。患者还服用了酚氨咖敏片，其中对乙酰氨基酚属NSAIDs类药，会加重胃十二指肠粘膜损伤，导致上消化道出血，表现为出现黑便。胃镜明确了该患者的诊断。对于这样的患者我们首先要使用抑酸药物止血和促进溃疡的愈合。在患者出血停止后我们还需考虑消除患者十二指肠球部溃疡的致病因素幽门螺杆菌感染，因为根除幽门螺杆菌可以存进愈合防止复发。中华医学会关于幽门螺
29、杆菌治疗的共识意见（2007）推荐的初治方案如下：1.PPI/ RBC(标准剂量) + A(1. 0 g) + C(0. 5 g) 每天2 次7 d2.PPI/ RBC(标准剂量) + M(0. 4 g) + C(0. 5 g) 每天2 次7 d3.PPI(标准剂量) + B（标准剂量）+A(1. 0 g) + C(0. 5 g) 每天2 次7 d4.PPI(标准剂量) + B（标准剂量）+M(0. 4 g) + C(0. 5 g) 每天2 次7 dPPI :质子泵抑制剂,包括埃索美拉唑20 mg、雷贝拉唑10 mg、兰索拉唑30 mg 奥美拉唑20 mg，泮托拉唑40mg；RBC: 枸橼酸铋
30、雷尼替丁350 mg ；B :铋剂；A :阿莫西林；C:克拉霉素；M:甲硝唑上述方案中，PPI三联疗法是首选。该患者的治疗方案中PPI使用的埃索美拉唑，埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体, 其特点是,抑酸能力更快更强；抑酸作用的维持时间延长；由于对CYP2C19 药酶依赖性减少,提高了对CYP3A4 药酶的代谢途径,故能在大范围的患者中均可达到有效的抑酸，与其他药物之间较少有相互作用。抗生素的选择要考虑患者的适用性和耐药情况，该患者青霉素过敏，因此阿莫西林不宜使用。甲硝唑耐药率大于40%，或克拉霉素耐药大于20%时，疗效不佳。根据本地区现况选择使用耐药较少的克拉霉素，将甲硝唑换为耐药较少的喹诺酮
31、类药物左氧氟沙星。这个治疗方案是合理的。药师需要对患者讲明药物正确时使用方法：埃索美拉唑应在饭前15-60分钟吞服，不可嚼碎。克拉霉素和左氧氟沙星应在饭后半小时服用，可以减轻胃肠道反应。疗程为7天。服药期间注意监测不良反应，按照医生的要求定期随访。另外患者平时服用的钙尔奇D其主要成分为碳酸钙，维生素D，用于日常钙的补充。碳酸钙可与左氧氟沙星形成螯合物，两药的吸收都受到影响，因此治疗期间建议暂时停用碳酸钙。建议结果：采纳药师建议，停用钙尔奇。2天后患者出院，门诊随访。 第三节 炎症性肠病【定义、诊断标准】炎症性肠病（inflammatory bowel diseasse，IBD）广义上指的是由各
32、种原因所引起的肠道炎症性疾病，包括各种感染及各种非感染性的肠道炎症；狭义上指的是特发性炎症性肠病（idiopathic inflanmmatory bowel disease），包括溃疡性结肠炎，克罗恩病及未定型结肠炎。通常所指的炎症性肠病主要是溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD），这两者是本章要讨论的。溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病。病变主要局限于大肠粘膜与粘膜下层；范围多累及远段结肠，病变可逆行性向近段发展，甚至累及全结肠及末段回肠。临床表
33、现为腹泻、粘液脓血便、腹痛。病情轻重不等，多呈反复发作慢性病程。克罗恩病（Crohn disease，CD）是一种病因尚不十分清楚的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病。病变多见于末段回肠和邻近结肠，但从口腔至肛门各段消化道均可受累，呈节段性或跳跃式分布。临床上以腹痛、腹泻、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热、贫血、营养障碍以及关节、皮肤、眼、口腔粘膜、肝脏等肠外损害。本病有终生复发倾向，重症患者迁延不愈，预后不良。表-1.溃疡性结肠炎与结肠克罗恩病的鉴别结肠克罗恩病溃疡性结肠炎症状有腹泻但脓血便少见脓血便多见病变分布呈节段性病变连续直肠受累少见绝大多数受累末段回肠受累多见少见肠腔狭窄多见，偏心性
34、少见，中心性瘘管形成多见罕见内镜表现纵行或匍行溃疡，伴周围粘膜正常或鹅卵石样改变溃疡浅，粘膜弥漫性充血水肿，颗粒状，脆性增加活检病理学特征裂隙状溃疡，上皮样肉芽肿等，粘膜下层淋巴细胞聚集，局部炎症固有膜全层弥漫性炎症，隐窝脓肿，隐窝结构明显异常杯状细胞减少【常用药物的分类与特点】氨基水杨酸盐药效学：是治疗IBD的一线药物，最初的药物是柳氮磺胺吡啶SASP，是由磺胺吡啶通过一个偶氮与5-氨基水杨酸（5-ASA）相连构成。磺胺吡啶作为载体，可以避免5-ASA在上消化道被吸收，到达下消化道后在细菌作用下裂解氮基，释放出5-ASA作用于肠道炎症黏膜，抑制前列腺素及炎性介质白三烯的合成从而发挥抗炎作用。
35、磺胺吡啶全身吸收后引起不良反应，但无治疗作用。目前已经开发出了只含5-ASA的更安全的剂型，90%不能耐受柳氮磺胺吡啶的患者可以服用新剂型。药动学:口服后在结肠释放的5-ASA，大部分被肠道内细菌分解，从粪便中排出，全身吸收很少。药剂学：口服制剂和栓剂。根据病变的不同部位选择合适的剂型。几种常用5-ASA制剂商品名制剂规格PH敏感性作用部位巴柳氮5-ASA-苯丙氨酸0.75结肠奥沙拉嗪5-ASA二聚体0.25结肠美沙拉嗪5-ASA艾迪莎以丙烯树脂L&S包裹0.5PH6-7回肠，结肠安萨柯以丙烯树脂S包裹0.4PH7末端回肠，结肠颇得斯安以乙基纤维素包裹0.5PH影响小空回结肠不良反应：5-AS
36、A的不良反应包括腹泻，头痛，关节痛，腹痛和恶心。而磺胺吡啶的不良反应较多，主要与磺胺吡啶有关。柳氮磺胺吡啶的不良反应剂量相关反应特异性反应一般反应恶心，呕吐，厌食头痛，发热，关节痛，胃痛血液系统反应白细胞减少症，血小板减少症，巨幼细胞贫血，再生障碍性贫血其他发绀，男性不育症（可逆），心动过速，新生儿核黄疸血液系统粒性白细胞缺乏症，自身免疫性溶血性贫血皮肤皮疹，光过敏，毒性表皮融解坏死，多形红斑肺支气管痉挛，肺浸润，嗜酸性细胞增多症，肺泡纤维化，胸膜炎胃肠道肝脏毒性，胰腺炎其他狼疮样综合征，肾病综合征药物相互作用：SASP：可取代某些药物如口服抗凝药，口服降糖药，甲氨喋呤，苯妥英钠等的蛋白结合部
37、位，或抑制其代谢，导致后者作用增强。SASP会影响洋地黄类药物，叶酸和维生素B12的吸收。某些药物会影响SASP的吸收如硫酸亚铁。抗生素使肠道菌群减少，影响SASP的分解，降低其疗效。皮质醇类药效学：1降低肠道毛细血管通透性减少肠粘膜的渗出；2稳定细胞及溶酶体膜，减轻粘膜细胞的炎症破坏作用；3抑制巨噬细胞及中性粒细胞的趋化作用，减少炎症部位炎症细胞的聚集；4抑制磷脂酶A2，阻止细胞膜磷脂中的结合花生四烯酸转化为游离的花生四烯酸，从而使炎性介质减少，抑制炎症反应。药动学:消化道易于吸收，可以迅速分布至人体所有组织中，主要在肝脏代谢，肾脏排泄。药剂学：口服制剂，静脉制剂，局部给药不良反应：大剂量或
38、长期应用可引起肥胖，多毛，痤疮，血糖升高，高血压，眼压升高，钠和水潴留，水肿，血钾降低，精神兴奋，胃及十二指肠溃疡甚至出血穿孔，骨质疏松，脱钙，病理性骨折，伤口愈合不良等。药物相互作用：药物相互作用的药物相互作用结果皮质激素口服降糖药或胰岛素，口服抗凝药合用药物的作用减弱苯巴比妥，苯妥英钠，利福平皮质激素作用减弱噻嗪类利尿剂或两性霉素B排钾量增加水杨酸盐水杨酸盐消除加速，更易致消化性溃疡免疫调节剂IBD的发病机制与免疫因素有很大关系，因此由于免疫抑制药可干扰嘌呤的生物合成，或可作用于免疫反应的某一点而用于IBD的治疗。常用的药物有硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，甲氨喋呤和环孢素等。免疫抑制剂可以用于I
39、BD的维持治疗，也可以减少依赖皮质激素治疗患者的激素用量。硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤（6-MP）药效学：硫唑嘌呤转化为6-MP，后者代谢物巯嘌呤苷酸，其活性成分抑制嘌呤核苷酸合成和细胞增殖，它还能通过抑制自然杀伤细胞活性和细胞毒性T细胞功能而调节免疫反应。药剂学：口服制剂药动学:硫唑嘌呤口服易吸收，在红细胞和肝脏内代谢，主要由肾脏排泄，半衰期为3个小时。不良反应：皮疹，恶心，腹泻，骨髓抑制药物相互作用：硫唑嘌呤可降低环孢素的血药浓度。可降低华法林的抗凝作用。本药可削弱非除极化型肌松药的作用。本药与别嘌醇或巯嘌呤合用时，因代谢本药的酶氧化受阻更显著，应减少本药剂量。英夫利昔单抗药效学：是一种与人肿瘤
40、坏死因子结合在一起的重组的嵌合体单克隆抗体，在血中通过与可溶性细胞膜的高亲和度而结合中和其生物学活性。用于对常规疗法无反应的中重度活动期CD的诱导和维持缓解治疗，对CD瘘管治疗也有效。药动学:单次静脉输注3mg/kg-20mg/kg，最大血清药物浓度与剂量呈线性关系。本品主要分布于血管腔内。CD治疗剂量5mg/kg时，本品半衰期为8.0-9.5天。药剂学：静脉制剂不良反应：输液反应，迟发型超敏反应，感染，肿瘤或淋巴增生性疾病，肝功能损害，充血性心力衰竭。抗生素感染因素是IBD的可能发病机制，所以抗生素可以用于IBD的治疗。常用的有甲硝唑，它同时具有免疫抑制作用。喹诺酮类药物也是可选药物，常用的
41、有环丙沙星和左氧氟沙星，可以单用或与甲硝唑合用。营养治疗全肠外营养或全肠内营养对活动性CD患者有效，但是对CD维持缓解和UC治疗无效。【药物治疗原则】药物治疗的目的是诱导和维持缓解，防治并发症，改善患者的生活质量。注意区别治疗急性恶化和维持缓解的药物十分重要。UC病情分期可采用Southerland疾病活动指数见下表 表-2. UC病情分期项目计分0123腹泻正常超过正常1-2次/d超过正常3-4次/d超过正常5次/d便血无少许明显以血为主黏膜表现正常轻度易脆中度易脆重度易脆伴渗出医生评估病情正常轻中重总分为各项之和, 2分为症状缓解；35分为轻度活动；610分为中度活动；1112分为重度活动
42、表-3.UC的严重程度项目轻度重度粪便（次/日）6便血轻或无重体温（）正常37.5脉搏（次/分）正常90血红蛋白（g/L）正常75血沉（mm/h）30注：中度介于轻，重度之间CD的严重度可参考临床表现作出, 无全身症状、腹部压痛、包块和梗阻者为轻度，明显腹痛、腹泻、全身症状和并发症为重度，介于其间者为中度。CD活动指数(CDAI)可正确估计病情和评价疗效。临床上采用Harvey和Bradshow标准(简化CDAI)较为简便实用。表-4.简化CDAI计算法临床表现01234一般情况良好稍差差不良极差腹痛无轻中重腹泻稀便每日1次记1分腹块无可疑确定伴触痛并发症（关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓
43、皮病, 阿弗他溃疡、裂沟、新漏管和脓肿等）每种症状记1分4分为缓解期；58分为中度活动期；9分为重度活动期表-5.炎症性肠病的治疗方案类别远段UC广泛UCCD轻度直肠或口服5-ASA，直肠GCS口服5-ASA口服5-ASA，甲硝唑或口服布地奈德，环丙沙星中度直肠或口服5-ASA，直肠GCS口服5-ASA口服GCS（布地奈德），AZA或6-MP重度口服或静脉GCS，直肠GCS口服或静脉GCS，静脉CSA口服或静脉GCS，皮下或静脉MTX，静脉infliximab顽固性口服或静脉GCS,加AZA或6-MP口服或静脉GCS,加AZA或6-MP，口服5-ASA静脉infliximab缓解期口服或直肠5
44、-ASA，口服AZA或6-MP口服AZA或6-MP口服5-ASA，甲硝唑，AZA或6-MP肛周-口服抗生素，AZA或6-MP，静脉infliximab5-ASA：5-氨基水杨酸；GCS：糖皮质激素；AZA：硫唑嘌呤；6-MP：6-巯基嘌呤；CSA：环孢素；MTX：甲氨喋呤；infliximab：英夫利昔单抗【药学监护要点】1. 疗效监护：有效的药物治疗可以缓解IBD的症状，改善生活质量，减少复发。在临床实践中我们应关注影响疗效的可能因素，如药物选择及剂量是否符合病情分期，药物类型或剂型是能够覆盖病变范围，患者是否使用导致病情恶化的药物如非甾类抗炎药等。2. 不良反应监护：IBD的治疗药物不良反
45、应比较多（详见常用药物特点与分类），IBD一般需要长期的维持治疗，因此不良反应监测十分重要，尤其要告知患者自我监测和定期随访，保证患者的用药安全。【典型案例】3炎症性肠病-1（1）主题词：溃疡性结肠炎-药品不良反应，药剂学（2）病史摘要患者，男，30岁，公司职员，溃疡性结肠炎病史半年，半年前开始出现左侧腹痛伴粘液血便，每日7-8次，一年前肠镜检查显示：溃疡性结肠炎（直乙状结肠受累）,曾服用柳氮磺吡啶4g/d，治疗1个月，因恶心，呕吐而自行停药。10天前无明显诱因下黏液脓血便再次出现，每日5-6次，量少，伴左下腹痛。近6个月未外出旅行，未使用抗生素和非甾类抗炎药。无关节痛，发热，皮疹和视力障碍。
46、无基础疾病，无烟酒嗜好，已婚未育，无药物过敏史。体格检查：T 37.0，P 95次/分，R 15 次/分，BP 120/75mmHg患者神志清晰，精神可，呼吸平稳，体型便瘦，表情自如，自主体位，应答流畅，查体合作。心肺检查无异常。左下腹部压痛，无反跳痛，肝脾未及。无其他阳性体征。实验室检查：血常规检查未见异常，ESR28mm/h，粪常规检查为水样便，见红细胞脓细胞，未见滋养体。肠镜检查：从肛门至距肛缘20cm粘膜充血水肿，颗粒不平，质脆而连续的溃疡。结肠病理：直肠，乙状结肠黏膜中度慢性炎症伴急性活动，可见大量中性粒细胞，浆细胞等浸润，病变符合溃疡性结肠炎。诊断：溃疡性结肠炎（慢性复发型，中度，活动期，直乙状结肠受累）（3）治疗方案SAS
