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1、表观扩散流分析方法在微滤膜气泡点测定中的应用陈国青南京医科大学公共卫生学院，南京 200029摘要：微滤膜的气泡点分析是过滤膜领域的一个关键技术。本文对微滤膜气泡点的基本概念、原理以及相关的分析技术作简要介绍，提出了表观扩散流的概念。结论认为，采用表观扩散流的分析方法可能更合乎对气泡点的客观分析要求。关键词：微滤膜，表观扩散流，气泡点 在生物制药、饮料、气体过滤等领域，微滤膜过滤技术应用得十分广泛1,2。在国内从事微滤技术开发、微滤膜生产、滤芯制造方面的企业单位有数百家。针对不同的微滤技术发展方向，该领域进一步细分出许多更加专业的方向， 对相应的微滤膜产品、滤芯产品的过滤性能要求也存在很大的差
2、异，相应地，不同专业方向的标准对于其微滤滤膜、滤芯的质量控制要求也不同3,4。突出的特点是标准比较繁杂，难以取得统一，这也是国内微滤行业发展的一个制约因素 。在各种应用用途中，以制药行业的生物制剂用滤芯的要求最为严格5。 在制药行业中按照GMP的规定，终端除菌级的滤器在过滤前和过滤后，都要求进行完整性测试，只有通过完整性测试的滤器，才能保证在整个过滤过程中滤器的除菌效率。一般而言，药典规定使用气泡点测定、扩散流分析的方法可以满足除菌过滤完整性测试的要求。 限于分析手段的局限，国内对于最为基本的气泡点分析标准，许多从业人员或企业标准之间依然存在歧见。 本文就气泡点概念的由来以及相关的自动化机器分
3、析原理的发展作一管窥，以求抛砖引玉。1. 气泡点基本概念所谓气泡点，最朴素的原理可以理解为这样， 取一定材质的滤膜或滤芯，用一定的溶液润湿，然后在一侧加压隔离一定压力的气体之后，随着气体压力的增加，气体从滤膜一侧释出，表现为膜一侧出现大小、数量不等的气泡，对应的压力值为气泡点压力。进一步有专家建议可以根据气泡出现的次序与数量，给出起泡点压力，群泡点压力、全泡点压力等更具体的定义。所以广义的气泡点压力在不同的理解中可能就分别被取代为起泡点压力，群泡点压力、全泡点压力等。之所以出现上述不同的理解，可能源于对过膜气体流量的物理意义还没有统一的认识。起泡点压力是从完全润湿的膜中,从最大孔径中压出液体的
4、气体压力,用于实验的液体必须完全对膜进行润湿,这时在膜孔里会充满液体。当气体的压力大于膜孔内的毛细管压力和表面张力时,液体才能被压出膜孔。如果膜的种类和润湿液不同,也就是说膜的材质、膜的结构、孔径大小、表面张力、温度的改变都会对起泡点压力有所影响6。滤芯被完全、充分浸润后，处于气相中的气体要将吸附、封堵于毛细管壁里的液体推出，需要克服一定的液体表面张力，此张力与毛细管孔物理性状、液体-膜材料的浸润角和气体压力的关系式为：R = 2kcos/p其中：R 微孔半径； 液体表面张力系数； 液体滤膜材料的浸润角；p 气体作用在毛细管孔上的净压力；K 孔型修正系数 。上述表达式表明：孔径愈小，被压缩空气
5、通过而产生的第一个气泡所需的压力愈高，通过最大孔道所需的压力值最小，称为该膜的起泡点。据此可以分析滤膜、滤芯膜的最大孔径值。至于关于其它的泡点的定义，如果没有给出具体的气体流量的定量描述，也就失去了客观的判断依据。2. 扩散流与粘性流滤芯被浸润后，在滤器的上游隔绝一定体积和压力的气体，当注入的气体压力接近该滤芯的起泡点值时，这时还没有出现大量的气体穿孔而过，只有少量的气体首先溶解到液相的隔膜中，然后从该液相扩散到另一面的气相中，这部分气体从孔道气-液界面中扩散出去，称之为扩散流（D）。这部分气体流量的的大小基本遵循Fick定律与Henry定律，结合起来可以给出如下的计算公式：dD/dt =p*
6、d*H*L*PP: 透过膜的压力H:气体在液体中的溶解系数p：膜的孔隙率L:膜的厚度系数D:气液系统扩散常数上述公式表明，气体扩散流与溶解度系数相关,在不同的润湿液体中的溶解度不同，使用CO2测定比用N2测定的扩散流大很多。其他直接影响扩散流的因数还包括：压差，气液扩散系数，膜厚度系数，孔道的分支拓扑结构以及其他限制液体流量的因数等。当压力进一步慢慢增加，最大的孔径部分或全部被吹开，或者又复闭、半闭等情形下，气体流量会出现较大量的畸变、增加，这时的气流称为粘性流（N）， 粘性流的特性遵循空气动力学的一些规律，按照伯努力能量守恒方程可以推导出7：N=A*(2P)0.5A：孔道平均截面积P：孔道端
7、压差：气体重度按照上面定义的气泡点概念，理论上讲气泡点值到达后，粘性空气流非线性增长，同时，伴随相对稳恒的扩散流，更多的较小孔中液体也逐渐被排空，出现更多的非线性粘性流。此时继续增大压力，从微观上分析，通过无水滤膜的单个的孔道粘性空气流呈线性增长，但是随着粘性流孔道数目的增加，宏观上的粘性流表现为非线性变化。空气流曲线的非线性部分反映了滤膜孔径的分布，孔径分布越窄，缓慢的扩散流与快速的粘性流的差异越大，如果混合了扩散流子项的贡献，曲线的非线性部分十分复杂。此时仪器测到的可能是扩散流与部分粘性流的加合的流量，称为表观扩散流(apparent diffusion flux, ADF)，利用对这种气
8、-液膜透气过程的分析，有望理解 ADF 与膜截流能力的对应关系8。3. 压力衰减法测定气泡点的基本原理从气泡点的概念以及计算公式作进一步引申，如果在滤器或滤膜的一侧逐步增加压力，并同时不断地测定滤器或滤膜另一侧的压力衰减，就可以判断泡点位置，近似计算出来最大孔径的值。多年来，通过压力衰减原理4来大致分析气泡点的方法一直沿用至今。 优点是对机器的软、硬件要求不高，计算量比较少。塞多利斯公司推荐的一个判据为：在5秒钟内压力衰减50mbar即可以认为泡点出现7。这样的规定主要也参考了机器检测能力所能达到的精度。通常使用的压力传感器的精度大约在2mbar之间，传感器的跳变加上外部电路的飘移，一般可以确
9、切分析的压力衰减大概在上下10-20mbar左右，如果设计的分析窗口的大小在5秒钟左右，定义50mbar的压力衰减量，机器基本上是可以胜任的。 这样对于一个2L左右的测试体系，在3000mbar左右的测定压力下，取得95% 可信限的结果时， 总的精度范围大约在压力衰减150mbar,表观扩散流量100ml左右， 密立博公司对仪器的硬件部分作出了苛刻的改进，测试要求比此标准相对要严格一些。 如果测试用机器缺乏温度补偿、体积校验等补偿功能，测试数据的可靠性与灵敏度就会有相当大的损失。一般而言，采用压力衰减原理作气泡点分析，在实际分析工作中一般很难知道气泡点的确切位置。 只能求取一个大概的范围。 尤
10、其对于PES类膜，如果不依靠细菌挑战试验结果的帮助，单纯依靠压力衰减分析原理，辨认出泡点位置比较困难，因为此时真实的信号大部分掩埋在噪音之中。 4. 表观扩散流分析原理表观扩散流流量 Q 可以表达为：Q=D+N ，是分配给纯粹的扩散流与粘性流的权重参量 (1)D,N 可以进一步表达为 : D= p*d*H*L*Pdt (2)N=Amax A*(2P)0.5 (3)通过建立上述模型方程，采用包括BP-神经网络算法、遗传算法等9给不同材质类型滤芯的权重参数进行学习训练，有望可以建立完全替代细菌性挑战试验的评价方法。举一个特解的例子：例如对于一根标称0.22um的PES滤芯，在一定程度上比较稳恒的纯
11、粹的扩散流背景上，大约以20 ml/min 的速度释放扩散流气体， 压力大约在3000mbar 附近，继续加大测试压力，突然有一个0.4um 的孔道完全打开，理论上应该立即产生大约5ml/min 的一个性质截然不一样的快速粘性流陡增，这完全在机器的辨识能力之内，因为机器的测试窗口虽然短于1min，但是采用特殊的算法，通过回溯到以前的采样点，机器可以自动找出陡增发生的起点，所以仍然会找到真实的粘性流出现的时刻，据此可以判断出膜对某些细菌的截流能力。上述只是对于表观扩散流（扩散流-粘性流）物理意义的说明，具体的自动化仪器分析的基础，还是基于压力变化的原始信号作二次处理，产生对衍生的数据去拟和建模判
12、断。表观扩散流D = (pV) / (TPa)其中：p 压力变化；V 上游体积；T 测试时间；Pa 标准大气压；在稍早版本的机器上，还没有采用专用于自动实时测定上游体积的装置与程序，无法实现实时测定滤器真实上游体积的功能，所以就无法实现后续的采样与分析功能。即使人为通过设定一个上游体积参数，代入后计算出扩散流值，这样做法的偏差依然比较大。 4. 技术进展与展望目前国外开发的完整性测试仪不再采用传统的压力衰减算法， 基本上都采用了基于扩散流为核心的分析原理来侦测气泡点，虽然不同的厂家在具体参数的分析、设置方面有所不同，但在测定本厂生产的滤膜、滤芯方面较为适宜，并且实现了扩散流分析用参数与细菌截流
13、能力的数据取得匹配。 但是，即便是同样的滤膜，采用不同工艺制造的滤芯，在使用基于扩散流分析原理测定气泡点时，各参量也有所出入，所以在使用进口设备测定滤膜、滤芯产品时，如果膜、芯与测试仪不是同一个厂家的产品，最好结合滤菌试验的结果对检测仪再加以标定 8。国内的情况比较复杂，目前还有使用从气泡点概念开发的手动分析方法。大量用户使用的依然是基于压力衰减测试原理开发的分析手段。在较为先进的扩散流自动化分析手段方面，国内的钮因公司取得了一些进展， 已经引入了基于表观扩散流分析原理的气泡点分析手段与基础理论， 设计开发的仪器已有市售。 对于气泡点分析技术，下一个需要克服的难题在于， 需要发展出一套更加简洁
14、快速的参数估计方法，对于不同的测试系统，通过有限的信息，迅速匹配好所有测试参量，启动分析程序 10。要完成这样的任务，工作量十分巨大 。参考文献：1. 宫美乐,袁国梁.我国微孔滤膜研究现状与发展, 膜科学与技术,2003,23(4):186-189.2. 宫美乐. 膜分离技术在饮料过滤方面的应用. 软饮料工业1997(4):27-30,44.3. 李凤喜,李红原. 完整性测试在除菌过滤中的应用.生物学杂志.2002年 19(6): 41-42.4. 常劲松. DJ系列过滤器完整性测试仪的研制，机电信息-中国制药设备,2006, 3：36-38.5. 李秋妹,计萍,李宏伟.膜过滤技术在制药行业中
15、的应用. 煤炭技术,2002,21(5):64-66.6. A Mark Trotter Theodore H Mehzer. 压力保持压力降的完整性测试及其与扩散流的相关性. 中国生物工程杂志,2002,22(4):105-108.7. 吴文权 李春.基于扩散速度方法粘性流场的离散涡数值模拟.工程热物理学报,1995,16(1): 39-42.8. Johnston,PR, Meltzer,TH. comments on organism-challenge levels in sterilization-filter efficiency testing, Pharm .Tech. ,19
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17、ing Medical university , Nanjing 200029 ,ChinaAbstract : The R &D and application of microporous filtration membrane are developed in many fields. Here it was reviewed and exercised briefly on the bubble point analysis technology and developed the conception of apparent diffusion flux (ADF) .it was concluded that ADF dependent analysis strategy may be fit well on the exact bubble point search.Key words : microfiltration membrane ; apparent diffusion flux ; bubble point
