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1、胃黏膜保护剂的应用现状,青岛市海慈医疗集团消化内科孙方利,胃黏膜保护剂的概念与分类胃黏膜保护剂的作用原理胃黏膜保护剂的临床应用胃黏膜保护剂的优点与不足,概念与分类,胃黏膜保护剂:指对天然胃黏膜保护屏障有加强作用和修复作用的一组药物应用广泛、用量大、不可缺。,、硫糖铝类（sucralfate)：片剂混悬液；、前列腺素类:米索前列醇（misoprostol)为代表；、促进PG合成、抗氧自由基：瑞巴派特（膜固思达）等;、铋剂：丽珠得乐、德诺等；、萜衍生物：替普瑞酮（施胃舒）；、麦滋林；、铝碳酸镁；、其它：生长因子、生胃酮等。,作用原理,正常胃之所以能战胜各种侵袭因子（不同的食物、理化因素、情绪、应激
2、、微生物等）是因为胃黏膜有很好的保护屏障，有一系列的防御和修复功能。,黏液碳酸氢盐屏障,黏液：由胃黏膜表面上皮细胞、贲门腺、幽门腺、泌酸腺颈黏液细胞共同分泌；成分有蛋白质、糖蛋白、粘多糖、血型物质等；具有粘滞和形成凝胶的特性，在黏膜表面形成500微米厚的保护层；具有润滑作用，减少机械性损伤，并与胃黏膜细胞分泌的碳酸氢盐构成黏液碳酸氢盐屏障第一道防线，有效防止胃酸和胃蛋白酶等对胃粘膜的损伤。,增强黏液碳酸氢盐屏障的药物,硫糖铝、米索前列醇、胶体铋等。作用：促进黏液分泌或增加糖蛋白/粘蛋白的合成或在胃黏膜上形成保护层，以增强和及时修复黏液屏障。,黏膜屏障,粘膜屏障：胃黏膜上皮细胞之间的紧密连接，能
3、抵抗氢离子的逆向扩散并防止钠离子向胃腔快速转移，以保持膜内外一定的离子梯度。破坏因素：药物、胆汁反流、乙醇、感染、铁剂、氯化钾等。胃黏膜上皮细胞代谢旺盛，46天即可更新一次，从而保障其结构和功能完整第二道防线。,保护胃黏膜屏障的药物,铝碳酸镁：中和胃酸、吸附胆盐。米索前列醇、麦滋林、生胃酮等：促进上皮细胞增生。,胃黏膜血流第三道防线,包括体液、血液、神经递质、粘膜的微循环。胃黏膜血流丰富，占全胃70，应激时胃体粘膜血流可正常的30，因此应激性溃疡发生在胃体部。胃窦、胃角的胃黏膜血流量低，溃疡好发。肝硬化、心衰时胃黏膜微循环障碍，可导致粘膜损伤甚至出血。,一些胃黏膜保护剂如米索前列醇、替普瑞酮、
4、表皮生长因子等可通过增加胃黏膜血流来保护胃黏膜，增强胃黏膜的第三道防线。,胃黏膜保护剂临床应用,适应症：可用于各种胃黏膜损伤，主药或辅药，主 用于：急性应激抗H.Pylori胃炎、胃溃疡胆汁反流FD长期用激素、NSAIDs外科术后吻合口溃疡机械性损伤：如洗胃、误食异物后、鼻胃管吸引等。,应激见于休克、大手术、大面积烧伤、颅内病变、颅脑外伤、精神心理因素等。确切机制尚不十分清楚，目前认为与胃黏膜缺血、缺氧，氢离子反渗，胃粘液分泌减少，PG分泌不足等有关。,董秀云等动物实验比较铋剂和硫糖铝在应激性胃黏膜损伤中的作用，均有效，后者更佳（P0.05）另一项研究比较在应激情况下应用H2RA、硫糖铝及PP
5、I 疗效，以PPI最佳，而硫糖铝无明显吸收，副作用小。,杀灭Hp对保护胃黏膜至关重要，铋剂三联、四联根除Hp可达80以上。在胃内，铋与枸橼酸之间的键断裂,铋与糖蛋白形成不溶性沉淀物,覆盖于损伤黏膜表面；铋还可进入菌体使之死亡。,溃疡病的治疗除了抗Hp、抑酸外，胃黏膜保护剂的应用也需深入研究。常用于抗溃疡的胃黏膜保护剂有胶体次枸橼酸铋、硫糖铝和米索前列醇，前二者除可阻止胃酸/胃蛋白酶的侵袭外，尚可促进前列腺素和表皮生长因子分泌。应用4-8周，溃疡愈合率与H2RA类似。,米索前列醇：通过抑制cAMP而降低组胺、胃泌素引起的胃酸分泌。动物实验显示对紧张、阿司匹林、胆酸、乙醇和沸水引起的胃黏膜损伤均有
6、保护作用，能增强黏液/碳酸氢盐屏障、增加粘膜血流和细胞修复。临床中对胃溃疡效果较好，也是目前防治NSAIDs引起的胃黏膜损伤的较好药物。由于生理作用广泛，故副作用也多，主要有腹泻、头晕、恶心、子宫收缩等。又因其半衰期短（0.5小时），用药量大，费用高，所以临床使用受限。,胆汁反流为胃黏膜损伤的独立因素，而铝碳酸镁有良好的吸附胆盐的作用。因此胆汁反流性胃炎、食管炎可作为首选药。铝碳酸镁作用原理不是简单地碱化胃液，而是药物的多种成分协同使胃内pH达35最适范围，使其可与胃蛋白酶、胆酸可逆结合，迅速止痛；并能促进PG释放，增加粘膜血流。副作用发生率很低，主要有恶心、腹泻。,FD常见，胃黏膜保护剂也经
7、常使用。一项铝碳酸镁治疗FD的多中心研究，硫糖铝做对照，剂量都是1000mg，tid。服药4周后烧心、疼痛、腹胀等改善，总有效率铝碳酸镁91.2%,硫糖铝71.4%，（P0.05)且前者胃黏膜6氨基己糖和胃液中EGF显著升高。,NSAIDs目前应用广泛，预防心血管疾病和大肠癌、骨关节炎治疗等，可预防性应用胃黏膜保护剂，米索前列醇较好，硫糖铝常用。糖皮质激素可增加胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，诱发溃疡，并可抑制组织修复，加重溃疡。故长期或大量应用H.时可预防应用胃黏膜保护剂。,其它胃黏膜保护剂,优势,种类多、大部分副作用小在应激、抗Hp、抗溃疡和胃炎、抗胆汁反流及FD中的作用肯定，可广泛应
8、用前景广阔，不可或缺,不足,抗酸不如PPI及H2RA抗反流应用不如促动力药（研究少)在萎缩性胃炎、恶性疾病的应用未知,消化性溃疡认识的第3次飞跃追求提高溃疡愈合质量,消化性溃疡认识的第3次飞跃Quality of Ulcer Healing,1990年夏威夷国际消化病大会美国加利福尼亚大学 Tarnawski教授首先提出：“Quality Of Ulcer Healing，QOUH”溃疡愈合质量的概念,1910年Prof.K Schwarz：“No acid,no ulcer”无酸无溃疡,消化性溃疡认识的第1次飞跃无酸无溃疡,1983年Warren&Marshall：“No Hp,no ulc
9、er”无幽门螺杆菌无溃疡,消化性溃疡认识的第2次飞跃无Hp无溃疡,“无酸无溃疡”：制酸成为消化性溃疡的治疗核心抑酸药H2受体拮抗剂PPI“无幽门螺杆菌无溃疡”:Hp根除成为消化性溃疡的治疗常规,消化性溃疡基本治疗观念,消化性溃疡是如何愈合的？3个环节,2.Healing Zone“愈合带”提供细胞修复,粘膜肌层,粘膜层,粘膜下层,3.Granulation tissue:肉芽组织：新生血管生成,1.Luminal environment胃腔环境:低酸,无Hp,1.Tarnawski A,et al.J Clin Gastroenterol,1991,13(suppl 1):S42-7,不同治疗
10、目的所需的胃内PH环境,消化性溃疡PH3 18h/d反流性食管炎PH4 18h/d根除幽门螺杆菌PH5 18h/d上消化道出血PH6 20h/d,消化性溃疡愈合：1.低酸环境,消化性溃疡愈合：2.EGF促进愈合带上皮修复,EGF(表皮生长因子)：单链多肽，与组织修复密切相关 EGF与溃疡区域EGF受体结合，显著促进细胞修复，包括：早期修复:EGF促进溃疡周边愈合带上皮细胞移行覆盖溃疡,发生于损伤后数分钟晚期修复:EGF强烈促进愈合带上皮细胞分裂,分化,增殖，新合成细胞迁移至肉芽组织覆盖溃疡底部，完成再上皮化(re-epithelization)。同时，某些低分化的细胞进入肉芽组织形成小管，最终
11、转化为腺体，与胃腔相通,1 Tarnawski A,et al.Scand J Gastroenterol 1995,30(Suppl 208):9-132 李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护基础与临床,消化性溃疡愈合：3.bFGF促进新生血管生成,肉芽组织内含有大量成纤维细胞、内皮细胞等，内皮细胞能形成微血管，对保证足够血供，促进 溃疡愈合至关重要。bFGF(basic fibroblast growth factor,成 纤维生长因子)：显著促进肉芽组织内新生血管 的生成(angiogenesis)。,Ref:Tarnawski A,et al.Scand J Gastroenterol
12、1995,30(Suppl 208):9-13,目前消化性溃疡的愈合率很高复发问题仍未完全解决,消化性溃疡的复发往往仍在原来部位4,1.李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护基础与临床，P72.Szabo S,et al.J Physiol Paris,2000,94(2):77-813.Coghlan JE,et al.Lancet,1987,2:11094.李益农等。中华内科杂志，1995，34（4）：2746,消化性溃疡认识的第3次飞跃Quality of Ulcer Healing,1990年夏威夷国际消化病大会美国加利福尼亚大学 Tarnawski教授首先提出：“Quality Of U
13、lcer Healing，QOUH”溃疡愈合质量的概念,溃疡常规治疗后，虽然在内镜检查下愈合，但却往往存在组织学和超微结构的显著异常：表现为粘膜层变薄，大量无功能的结缔组织充填，腺体减少，胃腺扩张、排列紊乱。对攻击因子的防御能力低下，易复发。1“溃疡愈合质量”的概念：溃疡的愈合不仅需要大体上的愈合，还要恢复其正常的组织学结构和功能。2,QOUH是影响复发的病理学基础,1.Tarnawski A,et al.J Clin Gastroenterol,1990,12(suppl 1):S139-472.Tarnawski A,et al.J Clin Gastroenterol,1991,13(s
14、uppl 1):S42-7,Poor QOUH vs Good QOUH,Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH：普通内镜无区别,患者1（高愈合质量）普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕,患者2（低愈合质量）普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕,Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH：色素内镜可鉴别,患者1（高愈合质量）色素内镜：平坦型,患者1（低愈合质
15、量）色素内镜：结节型,Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH：普通内镜无区别，色素内镜可鉴别,Poor QOUH vs Good QOUH：超声内镜可鉴别,患者1（高愈合质量）超声内镜：粘膜肌层深部无低回声区,患者2（低愈合质量）超声内镜：粘膜肌层深部有低回声区,Ref:Nebiki H,et al.J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH：病理组织学检测,低愈合质量：溃疡疤痕薄，
16、粘膜腺体少且结构紊乱，腺体间大量结缔组织,高愈合质量：溃疡疤痕厚，粘膜腺体结构佳，腺体间结缔组织少,Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904,Szabo等研究：溃疡自发性愈合或西咪替丁治疗血管生成差，新生血管的密度比周围正常组织少23倍，影响其愈合质量。J Physiol Paris,2000,94:77-81 Gastroenterology,1994,106:1106-1111Tovey等研究：西咪替丁或硫糖铝治疗球部溃疡愈合率无显著性差异，但光镜及电镜发现西咪替丁组再生粘膜组织学成熟度较硫糖铝差，提示西咪替丁愈合质量低于硫糖铝。Gut,1989,30:5
17、86 中华内科杂志,1995,34(4):274-6,单用H2受体拮抗剂治疗QOUH低胃粘膜保护剂提高QOUH,Pan等研究，法莫替丁、西咪替丁或铋剂治疗球部溃疡，疤痕高质量愈合的比率分别为29.2%,28,6%和60.0%,且铋剂组溃疡复发率显著低于H2受体拮抗剂。Gastroenterology,1991,101:1187H2受体拮抗剂与粘膜保护剂联合治疗，再生粘膜的组织学好于H2受体拮抗剂单用，且复发率更低。提示联合用药可提高QOUH,减少复发。Gastroenterologia Japonica,1993,28(suppl 5):158-62,单用H2受体拮抗剂治疗QOUH低加用胃粘膜
18、保护剂提高QOUH,单用PPI治疗QOUH低胃粘膜保护剂提高QOUH,Tarnawski等研究：奥美拉唑治疗实验性胃溃疡，组织学和超微结构显示，愈合带形成不佳，粘膜厚度比硫糖铝组减少约43，腺体扩张明显，结缔组织显著增加60,提示愈合质量低。而硫糖铝组各项指标的恢复显著优于奥美拉唑。Scand J Gastroenterol 1995,210 suppl:9-14Tsukamoto等研究:兰索拉唑治疗胃溃疡患者，超声内镜显示溃疡愈合质量低。J Clin Gastroenterol,1995;20 Suppl 2:S40-3,单用PPI治疗QOUH低胃粘膜保护剂提高QOUH,Tarnawski等
19、研究：奥美拉唑治疗大鼠胃溃疡，能比安慰剂显著加速溃疡愈合时间（Time of Ulcer Healing，TOUH),但显微镜显示溃疡愈合质量低,而达喜组溃疡愈合质量显著增高。Gut 1994,35:896-904,小结,溃疡愈合存在QOUH的问题,不同药物治疗溃疡愈合质量存在差异.虽然目前抑酸及根除Hp治疗溃疡愈合率较高,但溃疡愈合质量并不高,临床表现为较高的复发率,而胃黏膜保护剂的使用则可以改善溃疡愈合质量,减少复发,值得临床进一步验证和推广.,达喜 Talcid铝碳酸镁咀嚼片治疗与酸及胆汁相关性疾病的首选,抗酸剂发展史,达喜咀嚼片作为新一代抗酸剂的优势,达喜的化学成分铝碳酸镁,达喜独特的
20、分子结构层状网络晶格结构,达喜咀嚼片的分子结构,达喜咀嚼片的药理作用,调节胃酸 结合胆汁酸 抑制蛋白酶活性 结合幽门螺杆菌(H.pylori)产生的毒素 全面的胃粘膜保护,铝碳酸镁是一个局部作用的药物，不会被吸收进入血循环，故铝碳酸镁不存在药代动力学的问题,达喜咀嚼片对胃酸的调节,达喜调节pH值至3-5,pH=5时，达喜反应中止,pH3时，达喜重新开始反应,pH3,达喜开始中和反应,达喜咀嚼片中和胃酸的特点,中和能力强 1克达喜可中和27.8mEq的胃酸 起效快 1分钟内开始作用，且维持时间达90分钟,药物抑制蛋白酶活性的三种方式：沉淀：药物化学成分中的金属离子与酸反应，析出金属并沉淀 吸附：
21、药物吸附胃蛋白酶 升高pH值：pH在6.0以上，蛋白酶活性可逆性降低；pH在 7.0以上，蛋白酶不可逆性地失活体外实验显示，达喜能以三种机制抑制 胃蛋白酶活性，以沉淀和吸附为主,达喜咀嚼片抑制蛋白酶活性,达喜中和胃酸能力强，起效快达喜维持胃内最适宜的pH值(pH 3-5),小结,达喜咀嚼片治疗胆汁相关疾病的首选,达喜咀嚼片有效结合胆汁酸,胆汁反流性疾病,GERD:胃十二指肠内容物反流至食管引起的烧心等反流症状及造成的食管粘膜组织损害胆汁反流性疾病根据胆汁反流的远、近，可分为：十二指肠胃反流（DGR）十二指肠胃食管反流（DGER）,引起胆汁反流的病因,腹内压增高 肝硬化门脉高压 胆汁酸分泌过多
22、胆道疾病或手术胃部及食管疾患 胃毕氏术后 幽门功能紊乱 糖尿病病人的胃轻瘫 贲门括约肌松弛 不良生活习惯 吸烟、饮酒,反流性食管炎的病理生理,反流性食管炎（RE）胃十二指肠内容物反流导致的食管粘膜破损 胃酸一直被认为是引起反流性食管炎的主要因素，但是大量研究表明有时 食管炎的程度与酸反流量无明显关系 抑制胃酸的药物在有些患者无法促进食管粘膜的愈合 胃酸缺乏患者也可发生食管炎,胆汁反流对食管粘膜的损害,胆酸对胃和食管粘膜表面粘液有强烈“洗涤作用”，氢离子反弥散增加，胃粘膜屏障功能受损 破坏粘膜细胞连接，干扰上皮细胞的能量代谢，溶解上皮细胞中磷脂成分 胆酸在Barrett食管和食管癌发病中也具有
23、重要意义,反流性食管炎的反流类型,李兆申等。上海地区成年人胃食管反流病流行病学调查 解放军医学杂志 1997;22(4):259-262,不同反流类型对于粘膜的损害情况,正常粘膜单纯酸反流引起粘膜充血、水肿,混合反流和单纯胆汁反流下的粘膜充血、水肿更为明显，并出现病变融合，出血和结节状改变,粘膜损伤程度，单纯胆酸混合单纯胃酸,王雯，许国铭，李兆申等 2000,达喜咀嚼片结合胆汁酸,选择性结合对非极性毒性胆酸结合能力强对极性低毒性胆酸结合能力弱,可逆性结合 酸性环境结合能力强 碱性环境结合能力弱不影响胆酸的正常代谢,达喜咀嚼片对GERD症状影响,达喜咀嚼片和奥美拉唑减少胆汁反流的总时间,%,*二
24、者无显著性差异,24小时胆汁监测，胆红素吸收值0.14代表胆汁反流,*,治疗前,治疗后,达喜咀嚼片内镜疗效,*达喜多中心临床协作组 2000-2001,%,达喜选择性、可逆性结合胆汁酸达喜有效抵御胆汁反流对食管和胃粘膜的损伤达喜是目前治疗胆汁相关性疾病的良好药物,小结,达喜咀嚼片与雷尼替丁促进胃溃疡愈合的比较,%患者,雷尼替丁,铝碳酸镁,达喜咀嚼片与雷尼替丁缓解日间胃部疼痛,VAS*,天,达喜咀嚼片与奥美拉唑促进溃疡愈合进程,瘢痕粘膜中细胞的含量,比值：上皮细胞/结缔组织,比值：上皮细胞/腺体体积,铝碳酸镁,奥美拉唑,安慰剂,*p0.005,达喜咀嚼片促进粘膜损伤后血管的生成,粘膜损伤后细胞外
25、基质成分的表达*,*Andrzej T,et al.European Journal of Gastroenterology&Hepaology 1993,Vol 5(suppl 3):s125-s132P0.001(与安慰剂相比),达喜促进损伤部位细胞分化和组织形成，有效促进溃疡粘膜愈合达喜的溃疡粘膜愈合质量高,临床疗效好,小结,动物实验中达喜对胃粘膜保护的评价,孙波等，世界华人消化杂志 2000;8(3):271-275,达喜咀嚼片预防NSAIDs对胃粘膜的损伤,达喜咀嚼片缓解NSAIDs对胃粘膜前列腺素的降低,达喜咀嚼片促进NSAIDs导致的病变愈合,达喜咀嚼片缓解NSAIDs导致的胃部
26、不适症状,治疗前,治疗后,达喜咀嚼片预防酒精导致的胃粘膜损伤,氨基己糖 浓度（Mg/mg组织）,*与酒精组相比，p0.05,王立新,林三仁等.铝碳酸镁粘膜保护的实验研究,达喜有效预防NSAIDs及酒精对胃粘膜的损伤提高胃粘膜中前列腺素的浓度，改善胃粘膜血流显著减轻NSAIDs对胃和十二指肠粘膜的损害，促进病变愈合，缓解胃部不适,小结,达喜咀嚼片协同其他胃肠药物 发挥全面保护优势,达喜咀嚼片在联合用药方面的作用,与奥美拉唑国外研究显示铝碳酸镁较奥美拉唑提供更好的溃疡愈合质量，因此 达喜与其合用时，在溃疡治疗时可以用于维持治疗与H2受体拮抗剂达喜完全可以弥补其没有粘膜保护和结合胆酸的 特点，因此可
27、以合用,达喜咀嚼片在联合治疗中的作用,对于胃粘膜保护剂研究证明达喜的作用比传统的抗酸药(小苏打,氢氧化铝等),作用更全面，故完全可以代替它们的作用对于胃动力药物达喜和胃动力药合用可以加强清除胆酸和 胃酸的功能，治疗反流性疾病效果更好,达喜与奥美拉唑联合应用可用于溃疡治疗达喜弥补H2受体拮抗剂和胃动力药的不足，全面保护胃粘膜,小结,反流性疾病 如胆汁反流性胃炎、反流性食管炎等各种急、慢性胃炎功能性消化不良，缓解与胃酸有关的胃部不适症状：疼痛、反酸、烧心等胃、十二指肠溃疡（辅助和维持治疗）预防药物引起的胃粘膜损害 如非甾体类抗炎药物,达喜咀嚼片的适应证,常规剂量：每次 500mg-1000mg，每
28、日3-4次；或症状出现时 服用急性溃疡：每次 1000mg-2000mg，每日4次，通常推荐疗程 为至少四周提示：达喜应在饭后1-2小时内服用，6-12岁 的儿童应服成人的一半量,达喜咀嚼片的用药剂量与服用方法,含铝量最低(91mg/1000mg)，且为大分子结构，因此几乎无铝的吸收，无传统铝制剂长期服用后引起的便秘、骨质疏松和早老性痴呆等危险 不会使胃泌素超过正常范围(23.6-59.0mg/ml)，因此不必担心酸反跳现象 妊娠3月、哺乳期、糖尿病、高血压及肝功能不全病人也可在医生的指导下服用,达喜咀嚼片良好的安全性,大剂量长期服用，可能会引起胃肠道不适，如软便肾功能不全患者(肌酐清除率 30毫升分钟)，应避免长期大剂量服用,达喜咀嚼片的副反应及注意事项,谢谢!,
