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1、胰高血糖素在糖尿病发病中的重要性,正常生理状态下血糖的调节胰高血糖素与2型糖尿病2型糖尿病治疗的新靶点,正常生理状态下血糖的调节,健康个体血糖的调节,国际马拉松比赛,休息状态,健康个体血糖的调节,马拉松运动员和休息状态下的人的血糖含量都维持在一恒定水平。,？,细胞,胰岛素,胰高血糖素,血糖平衡的调节,降低血糖,升高血糖,促进肝细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等细胞摄取、贮存和利用葡萄糖；抑制氨基酸等非糖物质转化成葡萄糖。,细胞,促进肝糖元的分解和非糖物质的转化,胰高血糖素与2型糖尿病,糖尿病发生机制,胰岛素的相对、绝对不足,糖尿病发生机制,愈来愈多的研究表明,a细胞的病理改变及胰高血糖素的分泌异常也参
2、与2型糖尿病的发病，并在2型糖尿病的发生发展中起到重要作用。,2型糖尿病发生机制,胰高血糖素相对、绝对过多,胰岛素相对、绝对不足,糖尿病患者血糖的调节,大量证据表明,对胰高血糖素分泌抑制不足是2型糖尿病及IGT患者的餐后血糖明显升高的一个重要原因。,大量证据表明,对胰高血 糖素分泌抑制不足是2型 糖尿病及IGT患者餐后 血糖明显升高的一个重要 原因。,BasuR,Chandram ouliV,Dicke B,eta l.Obesity and type 2 diabetes mipair insulin induced suppression of glycogenolys is as wel
3、l as gluconeogenesis J.Diabetes,2005,54(7):19421948.,a细胞胰岛素抵抗的存在,2 型糖尿病患者中血糖的升高不能正常抑制胰高血糖素的分泌。糖耐量受损患者中，胰岛素敏感性同胰高血糖素的分泌呈反比关系。在糖耐量正常的肥胖者中,高胰岛素血症与高胰高血糖素血症同时存在,胰岛素水平的升高并不能抑制胰高血糖素的分泌。,a细胞存在胰岛素抵抗。,1Unger RH.Role of glucagon in the pathogenesis of diabetes:The status of the controversy J.Metabolism,1978,27
4、(11):1691-1709.2Larsson H,Ahren B.Islet disfunction in insulin resistance in volves impaired insulin secretion and increased g lucagon secretion in postmenopausal women with impaired glucose tolerance J.Diabetes Care,2000,23(5):650-657.3Ipp E.Impaired Glucose Tolerance:Their repressible alpha cell J
5、.Diabetes Care,2000,23(5),569-570.,a细胞胰岛素抵抗的产生原因,体外研究结果表明,a 细胞持续暴露于高浓度的胰岛素时,可发生IR,导致胰岛素抑制a细胞分泌胰高血糖素的作用障碍。Xu E,Kumar M,Zhan g Y,et al.Intra-islet insulin suppresses glucagon release via GABA-GABA A receptor system.Cell Met ab,2006,3:47-58.,a细胞胰岛素抵抗产生机制,胰岛素信号经IR/IRS/PI3-K 通路下传。目前研究发现,a细胞具有以上胰岛素信号通路,并证
6、实胰岛素是通过以上途径抑制a细胞胰高血糖素的基因表达和释放。a细胞胰岛素抵抗是由于受体后胰岛素信号转导通路受损所致。-A raujo EP,Amara ME,Sou za CT,etal.B lockade of IRS l in isolated rat pancreatic is lets improves glucose induced insulin secretionJ.FEBS Lett,2002,531(3):437-442.,胰高血糖素与2型糖尿病,胰岛素和胰高血糖素的比值是决定血糖浓度的一个重要因素,打破胰岛素与胰高血糖素之间的平衡则会导致2型糖尿病的发生，其中胰岛素信号转导
7、通路受损导致的 细胞胰岛素抵抗扮演了重要角色，可致胰岛素对胰高血糖素分泌的抑制作用减弱,继而导致空腹及餐后血糖的升高。,2型糖尿病治疗的新靶点,减少胰高血糖素的分泌或抑制胰高血糖素的作用有望成为治疗2型糖尿病的新靶点。,2型糖尿病治疗的新靶点,胰高血糖素信号通路,2型糖尿病治疗的新靶点,受体前干预：改善胰岛 细胞胰岛素抵抗，减少胰高血糖素分泌：噻唑烷二酮(TZDs)类药物、GLP-1、DPP-4抑制剂 激素原转化酶2(PC2)基因敲除胰高血糖素中和抗体,2型糖尿病治疗的新靶点,受体干预方法：胰高血糖素受体阻断剂和竞争性拮抗剂 胰高血糖素受体基因表达抑制剂胰高血糖素受体基因敲除,2型糖尿病治疗的新靶点,受体后干预G 蛋白偶联受体 敲除,糖尿病？脂肪肝,谢谢大家！,
