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1、血栓形成机制与抗栓药物展望,首都医科大学附属北京同仁医院史旭波,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs,red blood cells.,血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应,正常内皮细胞有强烈抑血作用,内皮损伤诱发血栓形成示意图,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428,35 X 109,典型血管的剪切率,动脉血栓形成,高流速、高度依赖血小板
2、,动脉,T M,PGI2,预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗,静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低,静脉,T M,PGI2,预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主,血栓的类型,动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主,Brass,L.F.Chest 2003;124:18-25S,血小板的作用,抗血小板药物,血栓素 A2 抑制剂阿司匹林(ASA)ADP-受体拮抗剂氯吡格雷 噻氯匹啶糖蛋白(GP)IIb/IIIa 阻滞剂abciximab,eptifib
3、atide,tirofiban,阿司匹林的抗血小板作用,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,ACS患者阿司匹林的适宜剂量,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.,0,0.5,1.0,1.5,2.0,5001500 mg34 19,160325 mg19 26,75150 mg12 32,75 mg 3 13,Any aspirin65 23,Antiplatelet Bet
4、ter,Antiplatelet Worse,Aspirin Dose#Trials OR*(%),*Odds reduction.Treatment effect P 0.0001.,Odds Ratio,氯吡格雷作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,药 代 动 力 学,肠道吸收，肝脏代谢，2.2%2.4%尿中排泄 半减期为 7.2 7.5 小时75mg/d,4 5天;300mg/d,4-6h;600mg/d,2h停药后作用可延续到 7
5、 10到稳定天，洗脱期长,（氯吡格雷）,血小板 GPb/a 拮抗剂作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,西洛他唑 潘生丁作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,奥扎格雷钠的抗血小板作用,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP
6、 IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,安步乐克作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,New Antiplatelet Agents,P 2 Y 12 antagonistsPrasugrelTicagrelorCangrelorThrombin receptor antagonistsSCH 530348E 5555,Prasugrel,抑制 P 2 Y 12药代动力学迅速起效（2 h）不可逆的
7、结合与氯吡格雷激活的代谢途径不同比氯吡格雷更有效的抑制 ADP 引起的血小板激活,Ticagrelor,Primary endpoint:CV death,MI or stroke,0,0,5,10,15,60,120,180,240,300,360,Days after randomization,K-M estimated rate(%per year),HR:0.84(95%CI=0.750.94),p=0.0025,9.02,10.65,Clopidogrel,Ticagrelor,No.at risk,Clopidogrel,Ticagrelor,6,676,6,732,6,129,
8、6,236,6,034,6,134,5,881,4,815,4,889,3,680,3,735,2,965,3,048,5,972,K-M=Kaplan-Meier;HR=hazard ratio;CI=confidence interval,TicagrelorClopidogrel,NS,NS,NS,0,K-M estimated rate(%per year),PLATO major bleeding,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,11,13,TIMI major bleeding,11.5,11.6,8.0,8.0,2.9,3.2,GUSTO severe bleed
9、ing*,4.7,4.1,2.8,2.3,1.9,1.7,Non-CABG and CABG-related major bleeding,Non-CABG,CABG,*Preliminary from eCRF,凝血酶受体拮抗剂 TRA SCH 530348,第一种此类药口服，长效阻断血小板 PAR 1 受体不干扰纤维蛋白形成对出血时间或 PT/aPTT 无影响,抗血小板药物,血栓素 A2 抑制剂阿司匹林(ASA)ADP-受体拮抗剂氯吡格雷 噻氯匹啶糖蛋白(GP)IIb/IIIa 阻滞剂abciximab,eptifibatide,tirofiban,Xa因子抑制剂占据新型抗凝药物的主导,O
10、ral,Parenteral,已经或即将进入临床的新型抗凝药物,磺达肝癸钠Idrabiotaparinux,利伐沙班艾吡沙班,Dabigatran,口服制剂,静脉制剂,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005,研发中的IIa因子抑制剂,XimelagatranDabigatran,口服制剂,静脉制剂,Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005,Bivalirudin,Xa,IIa,
11、TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,修订的凝血模式,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006;26:41-48,研发中的IIa因子抑制剂,XimelagatranDabigatran,
12、口服制剂,静脉制剂,Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005,Bivalirudin,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,Dabigatran 特征,Dabigatran临床研究,已完成的骨科领域研究：一项与美国克赛常用剂量(30mg BD)的对照研究失败；两项与克赛对照的研究证实为“非劣效性”剂量用法复杂 几项进展中的临床研究（心血管领域）,包括:,RE-LY:A Non-inferiority Trial,Atrial fibrillation 1 Risk Fact
13、orAbsence of contra-indications951 centers in 44 countries,R,Warfarinadjusted(INR 2.0-3.0)N=6000,Dabigatran Etexilate 110 mg BIDN=6000,Dabigatran Etexilate 150 mg BIDN=6000,Blinded Event Adjudication.,Open,Blinded,Stroke or Systemic Embolism,Warfarin better,Dabigatran better,Bleeding,已经或即将进入临床的Xa因子抑
14、制剂,磺达肝癸钠Idrabiotaparinux,利伐沙班艾吡沙班,口服制剂,静脉制剂,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005,Fondaparinus 磺达肝癸钠Idrabiotaparinux,Rivaroxaban 利伐沙班Apixaban 艾吡沙班,Xa 因子抑制剂,直接 Xa 抑制剂(口服),Knee replacementRivaroxaban 10 mg o.d.for 12 2 daysvs.Enoxaparin
15、 30 mg b.i.d.for 12 2 days N=3148,利伐沙班 RECORD 系列VTE预防III期研究,Rivaroxaban 10 mg o.d.administered 68 hours post surgery compared with enoxaparinSame efficacy and safety outcomesSame independent,blinded adjudication committees,Hip replacementRivaroxaban 10 mg o.d.for 35 4 daysvs.Enoxaparin 40 mg o.d.for
16、 35 4 daysN=4541,Hip replacementRivaroxaban 10 mg o.d.for 35 4 days vs.Enoxaparin 40 mg o.d.for 12 2 days followed by placeboN=2509,Knee replacementRivaroxaban 10 mg o.d.for 12 2 days vs.Enoxaparin 40 mg o.d.for 12 2 days N=2531,Data from Eriksson BI et al.N Engl J Med 2008;358:276575;Kakkar AK et a
17、l.Lancet 2008;372:319;Lassen MR et al.N Engl J Med 2008;358:277686;Turpie AGG et al.Pathophysiol Haemost Thromb 2007/2008;36:A14.,利伐沙班-临床研究,-VTE Treatnent,-Atrial Fibrillation,-ACS treatment,Apixaban III 期临床试验（心血管领域）,已完成的临床试验,进行中的临床试验,间接 Xa 因子抑制剂,生物素化戊糖(CASSIOPEA,赛诺菲-安万特),药代动力学特征100%生物利用度线性、剂量依赖性给药后
18、快速吸收一周一次长半衰期提供额外保护作用120小时独特的给药次数较好的依从性无药物相互作用一种特异性的逆转剂 抗生物素蛋白(AVIDIN)无需常规监测,正在进行的研究,“Treatment of PE with or without DVT and prevention of subsequent VTE recurrences”CASSIOPEATo obtain a broad VTE indication,another DVT study will be needed Upto 6 months of treatment“Prevention of stroke and non CNS systemic embolism associated with atrial fibrillation(AF)”BOREALIS-AF6 months to 2 years of treatment.,抗凝药物抗凝特性,普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：抗Xa大于IIa活性 克赛 法安明 速碧林Xa抑制剂：只有抗Xa活性 间接 磺达肝素钠 Idrabiotaparinux 直接 Rivaroxaban Apixaban IIa抑制剂：只有抗IIa活性 比伐卢丁 阿加曲班 Dabigatran,谢谢,
