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1、低分子肝素之大不同,医生短信注册（会议现场）,参会老师可以编辑短信注册后参与互动抽奖短信格式：会议代码，医院名称，科室，医生姓名请编辑短信：KHF*，广西医科大一附院，心内科，医生姓名 发送至 13817877899请核对收到确认短信，内容为“您已经成功注册本次会议，祝您参会愉快”,低分子肝素(LMWH)是不同的权威共识,美国药品与食品管理局（FDA）1“FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”,美国胸科医师学会（ACCP）2“LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可
2、相互替代,国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）3“目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认对这些药物进行治疗互换是不合适的”,世界卫生组织（WHO）4“本机构认为所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等”,1.The UAS Food and Drug Administration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.2.Hirsh J,et al.Chest 2004,126:188S-203S.3.Nicolaides AN,et al.Int Angiol
3、,2006,25:101-61.4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters,Geneva,Switzerland,7-8 Sep,1999.,普通肝素是一个复杂的混合物,肝素是一类糖胺聚糖,由糖醛酸和葡萄糖胺以14 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物。含1030 个二糖单位不等,分子量300030000,平均分子量15000。肝素中包含10 种不同的单糖(4 种糖醛酸和6 种葡萄糖胺),从而使得肝素的整个结构变得异常复杂,到目前为止,肝素的精确
4、结构还不清楚。成品肝素中,只有三分之一的肝素分子能与AT(抗凝血酶)结合,肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,生物工程进展1999,Vo l.19,No.5Chest 2001;119;64S-94S,普通肝素抗凝机制,肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个独特的戊糖序列,约占自然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与A T具有高度亲和性,并且诱导构象变化从而激活A T。缺乏该序列的肝素对AT的亲和性低1000 倍,并且激活能力也很弱。AT对Xa 的抑制只需要构象的变化,因而只需戊糖序列,而对II a 的抑制不仅需要戊糖序列,至少还需要戊糖序列附近的13 个糖残基,这样长度的肝素链才能作为桥梁,使A
5、T 与II a 都结合上形成一个三元复合体,加速对II a 的抑制。,肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,生物工程进展1999,Vo l.19,No.5,低分子肝素由普通肝素制成,低分子肝素都是以未分级肝素（UFH）为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解所得。低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一。普通肝素和低分子肝素间药代动力学,抗凝活性及其他生物活性不同,主要源自两者和循环及细胞上蛋白的结合属性不同。,物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶,高亲和力戊糖结构,普通肝素分子量15000,低分子肝素分子量5000,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Hepari
6、ns,4th Edition,低分子肝素与骨细胞结合更少,低分子肝素更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，从而减少骨质流失。1研究显示，低分子肝素显著改善UFH引起的骨代谢异常。2,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4th EditionLai KN,HoK,Cheung RC,et al.Int J Artif Organs,2001;24(7);447-455,Duranti E,Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation with Fraxip
7、arine.Dialysis and Transplantation 2003;32:490-8,与UFH相比，速碧林显著改善血透患者血脂,从普通肝素到低分子肝素肝素的分子量显著降低使用方便性和安全性大大提高,低分子肝素不同的原因,制备工艺不同分子结构和分子量不同疗效与安全性不同,低分子肝素的制备方法,物理分离法主要方法有：有机溶剂沉淀法（如乙醇分级沉淀法）、凝胶过滤法、亲和层析法、离子交换层析法、超滤法大多用于结构测定及生物活性的研究，目前尚未见到大批量生产的报道化学裂解法主要有：亚硝酸控制解聚降解法、过氧化物降解法、消除降解法、自由基催化降解法、肝素酶降解法等不同的降解反应所得的产品的末端
8、结构不同，从而导致其生物功能也不尽相同。,不同低分子肝素的制备方法,低分子肝素都是以未裂解肝素（UFH）为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对分子质量（Mr）的组分或片段。目前FDA批准的三种低分子肝素的制备方法分别有：亚硝酸裂解法（那屈肝素、达肝素），消除化学解聚法（依诺肝素），肝素酶消化法（亭扎肝素）目前国内的低分子肝素基本以亚硝酸裂解法为主。,Hirsh J,et al.Chest 2004,126:188S-203S.中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期,欧洲和中国药典针对LMWH标准不同,2008欧洲药典中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期,欧洲药典
9、对各个品种的LMWH有明确的细分标准，中国药典尚未细分LMWH，只有一个标准。欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简略。,欧洲和中国药典对LMWH标准不同,2008欧洲药典中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期,速碧林独特制备工艺,亚硝酸盐低分子肝素制品的一种常见杂质,亚硝酸盐是低分子肝素制品的一种常见杂质亚硝酸降解法是一种常见的低分子肝素制备方法亚硝酸盐广泛应用与食品、工业生产中亚硝酸盐过量会导致带遗传毒性副产物的产生,Kilfoy,BA，2010，Int J Cancer.Coss,A.Am J Epidemiol 2004;159(7):
10、693-701Huang,Y.G，Mutat Res1996，358(1):7-14Rogers,M.A.,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995，4(1):29-36.,研究显示那屈肝素亚硝酸盐含量低于达肝素,G.Beretta et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 49(2009)1179-1184,NO2-亚硝酸盐NNO 亚硝胺,注：亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。亚硝胺是强致癌物，,制备工艺和生产标准的不同，使各种低分子肝素表现出不同的分子结构和分子量分布.从而各种低分子
11、肝素的药代动力学特点,抗凝疗效和安全性也不同。,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4th Edition,低分子肝素为什么会不同,制备工艺不同分子结构和分子量不同疗效与安全性不同,低分子肝素的分子结构各不相同,那屈肝素,依诺肝素,达肝素,各种低分子肝素的平均分子量不同,产品说明书2010*欧洲药典标准2008,各种LMWH的长链所占比重不同(7500道尔顿),速碧林的分子量7500道尔顿的长链的比例最少:20%,0,20,40,60,80,100,速碧林,依诺肝素,达肝素,parnaparin,ardeparin,tinzaparin,cert
12、oparin,UFH,7500 道尔顿(%),Fareed et al.Semin Thromb Hemost 1996;22(1):77-91,分子量的不同会带来什么样的差异？,含有与AT高亲和力戊糖结构的多糖(18糖，即5400道尔顿),含有高亲合力戊糖结构的多糖(5糖,约1800道尔顿,5400道尔顿),不含与AT高亲和力戊糖结构的多糖,在UFH中占2/3,Chest 2001;119;64S-94S,肝素和低分子肝素都是混合物不同分子,不同作用,作用于Xa和IIa，起抗凝作用,治疗剂量几乎无抗凝作用;,作用于Xa，起抗凝作用,分子量的不同，抗凝机制不同,Chest 2001;119;6
13、4S-94S,低分子量肝素,是各种糖胺分子的混合物,具有较强的抗Xa 作用和较弱的抗IIa 作用,其体外特性常以抗Xa/IIa 值表示。抗凝血因子IIa的分子在血浆中迅速消失,低分子肝素药代动力学参数(半衰期等)是根据血浆中抗凝血因子Xa活性的改变来进行的。,低分子肝素，共性与个性,共性:都是混和物,较UFH糖链更短，平均分子量更低;主要通过肾脏清除,与AT(抗凝血酶)以外的血浆蛋白和血小板结合得更少药代动力学可预测性更强,个体差异更小,不需常规监测.个性:低分子肝素间的抗凝活性差异源于不同的分子结构及分子量构成,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparin
14、s,4th Edition药物说明书,低分子肝素为什么会不同,制备工艺不同分子结构分子量不同疗效与安全性不同,与其它LMWH相比速碧林抗凝活性最高,Collignon F,Frydman A,Caplain H,et al.Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins-dalteparin,enoxaparin and nadroparin-administered subcutaneously in healthy volunteers(dose for prevention o
15、f thromboembolism).Thromb Haemost 1995;73:630-40,速碧林抗a因子0.5IU/L患者百分数明显高于达肝素,邱朝辉等.老年医学与保健.2008;14(4):207-211,研究设计：本研究采用前瞻性、随机、双盲、单中心设计，76例入选的ACS患者随机分为依诺肝素组（1mg/kg）、那屈肝素组（0.01mg/kg）和达肝素组（120IU/kg）,每12小时皮下注射一次，至少使用48小时后行冠状动脉造影或PCI，所有手术在末次注射LMWH后8小时内完成，术中不追加LMWH或UFH，比较三药的抗凝活性,不同LMWH的血小板活化情况,研究证实在多种LMWH中
16、：那屈肝素与血小板活化作用最小，与血小板相互作用少则出血少,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,那屈肝素,依诺肝素,达肝素,UFH,血小板活化(%),Fareed et al.Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353,达肝素比其他LMWH接近UFH,（兔模型研究结果）,不同LMWH的出血时间不同,出血时间（秒）,Fareed et al.Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353,（兔模型研究结果）,Simonneau G et al.Journal of Thrombosis and Haemostasis,4:1693-1
17、700,FX140研究中,主要出血事件的比较,在肿瘤手术患者VTE的预防研究中，与依诺肝素相比，速碧林的出血事件发生率更低,多中心、随机、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术那屈肝素 0.3 mL(2850 IU)od vs.依诺肝素 40 mg(4000 IU)qd,36,*NNH:number needed to harm,预防1 例不良事件的发生，需要治疗的总例数,FX140研究中，临床的症状性VTE发生率,多中心、随机、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术那屈肝素 0.3 mL(2850 IU)od vs.依诺肝素 40 mg(4000 IU)qd,在肿瘤手术患者VTE的预
18、防研究中，与依诺肝素相比速碧林的症状性VTE发生率更低,Simonneau G et al.Journal of Thrombosis and Haemostasis,4:1693-1700,速碧林是唯一被证实较UFH，显著降低普外科手术后VTE的低分子肝素,等同于UFH,较UFH，无症状DVT风险的降低,N=29175个研究,N=292111个研究,N=276410个研究,N=49197个研究,P=0.70,P=0.55,P=0.29,P=0.02,相对风险值小于1（并且P值小于0.05），提示该低分子肝素较UFH更有效。,Mismetti P et al.Meta-analysis of
19、low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery.Br J Surg 2001;88:913-30.,速碧林在注射部位的局部耐受性最佳,Current therapeutic research Vol.51.No.3.March 1992,60,50,40,30,20,10,0,%,血肿,肿胀,水肿,疼痛,灼热,瘙痒,P0.05,P0.01,图1.体征和症状出现的频率,速碧林0.3ml,依诺肝素20mg,依诺肝素40mg,Thrombosis research(
20、2008)122:293-298,长期应用低分子肝素治疗引起的骨密度下降的临床研究,BMD:骨密度,与常用低分子肝素相比，接受那屈肝素（速碧林）治疗患者骨密度下降少,M.Petitou J.C.LormeauJean Choay 1923-1993,速碧林 世界首创的低分子肝素,1976年由法国CHOAY研究所发明了全球第一个LMWH（低分子肝素），并在1978年获得专利，这就是那屈肝素（速碧林）。LMWH（低分子肝素）的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影响。,无菌的生产车间严格控制的生产质量,速碧林丰富的临床使用经验,超过25年的全球临床使用经验超过15年的中国临床使用经验,
21、超过200万中国患者使用过速碧林！,IMS China Hospital Audit,速碧林丰富的循证医学证据,心内科Gurfinkel研究，1995FRAX.I.S研究，1999,骨科Blanchard研究，1999 Yoo研究，1997 KANT研究，2008关于下肢创伤后石膏绷带固定患者的研究，1993,肾内科P.LEBON研究，1995Stefoni研究，2002,妇科Cyrkowicz研究，2002,血管外科Prandoni研究，2004Lopez-Beret研究，2001,呼吸科Fraisse研究，2000,肿瘤科Marassi研究，1993MALT研究，2005FX140研究，2
22、006PROTECHT研究，2009,总 结,不同的低分子肝素是不同的不同低分子肝素的制备方式是不同的低分子肝素是一种混合物，不同低分子肝素分子结构平均分子量不同，进而其疗效与安全性也会有不同速碧林拥有丰富的询证医学证据和临床应用实践，临床上最可信赖的低分子肝素,速碧林用法用量,速碧林用法用量,速碧林独特的安全套装注射器有效保护医护人员,咔哒声,妥善保护,葛兰素史克-心血管产品,磺达肝癸钠第一个Xa因子抑制剂,开创抗凝药物新一代2.5mg/支 165元/支,首创的低分子肝素钙注射液 0.4ml:4100IU/支 63元/支,在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病；治疗已形成的深静脉血栓；联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞急性期的治疗；在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。,拉西地平 第三代钙离子拮抗剂 4mg*7片/盒 29.8元/盒,安立生坦片 5mg*30片/盒适用于治疗有WHO II级或III级症状的 肺动脉高压患者，用以改善运动能力和延缓临床恶化,Volibris凡瑞克 ambrisentan,谢 谢!,
