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1、重症心力衰竭的急诊救治及长期治疗新对策中山大学附一医院急诊科 马中富,随着人口老龄化及临床对于急性心梗早期的有效干预使更多病人存活，慢性收缩性心力衰竭的发病率日益增高，死亡率居高不下，成为新世纪心血管疾病治疗的严峻挑战。心力衰竭(HF)的治疗在近十年中经历了巨大的变化。HF治疗目的不仅在于改善症状，更重视从无症状性心功能不全向症状性心力衰竭转变过程的干预，从而延缓心衰的进展和降低死亡率。,1 心衰(HF)发生发展的机制 HF的病生研究已有了重要的更新，首先认识到心衰早期各种病因导致心脏负荷过重和继而产生交感神经系统激活这种代偿作用仅在急性期和心衰的早期有一定意义，但在慢性期却不仅无益、反而加重
2、心肌损伤，其中交感神经系统、肾素血管紧张素系统(RAS)、利钠素等各种神经体液因子的激活是潜在的危险，因为它能促进心脏的重塑，造成恶性循环。,这些认识在新世纪到来前已日臻完善，并且带动了HF治疗决策的根本转变。过去认为HF是一个不可逆的终末期过程，而目前则认为HF心脏结构功能的内源性缺陷可以有真正的生物学改善。,20世纪5080年代，长达40年中一直认为，血液动力学异常是心力衰竭发生发展的机制。心肌损伤以后引起的心肌收缩力减弱、心排血量降低等系列的血液动力学变化，促发了对循环的不良作用。80年代后期，发现心衰时神经体液激素的激活不仅对血液动力学有恶化作用，而且这些神经体液激素对心肌有直接的毒性
3、作用，从而促进心衰的恶化和发展。,90年代以后，对这些激素所产生的心肌毒性作用和血液动力学直接毒性作用认识的提高，使人们逐渐明确了心脏重塑是心衰发生发展的基本机制。在HF发生、发展过程中体内许多代偿机制被激活包括肾素、血管紧张素系统、交感神经系统和内皮素系统，这些神经体液激素-细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，后者又进一步激活神经体液激素-细胞因子等，如此形成恶性循环。,心肌重塑：心肌重塑是以心肌细胞的凋亡与坏死以及细胞外基质过度沉积或降解增加为特征。凋亡是指细胞受到特异性刺激后，激活内在的自杀途径产生程序性死亡。心肌细胞凋亡和坏死是心脏功能下降的原因。21世
4、纪认识到，神经体液激素-细胞因子系统激活对心肌重塑起关键促进作用是关于心力衰竭理论的另一面进展。为心力衰竭基因治疗的发展奠定了理论基础。,2 心力衰竭的流行病学 HF患病率随不同地区、年龄、疾病分布而不同，以出现临床症状的HF统计，大约在1.31.8之间，如以超声心动图检测指标(LVEF35或40)计算，约在3左右，无症状性HF约占总HF的一半。其中65以上是由冠状动脉疾病所致，其次分别为高血压、特发性扩张型心肌病等。,严重心力衰竭患者死亡率高 Framingham统计，其两年死亡率可达30以上，6年死亡率在70%左右。我国50家住院病例调查，住院率只占同期心血管疾病的20%，但死亡率却占40
5、，提示预后严重。重症HF的主要死亡原因为：体、肺循环淤血，周围组织血液灌注不足；急性肺水肿；心源性休克；继发性室颤、心脏停搏。,3 心力衰竭的预防 HF的一级预防主要包括去除导致心肌损伤的诱因及控制病情进展，如控制冠心病的危险因素、治疗心肌缺血、早期治疗急性心肌梗死、预防再梗死、正确诊断并积极治疗高血压病和其它特异性心脏疾患。4S试验证明，降低胆固醇后，不仅使总死亡率降低30，而且发生HF的危险性降低了20。二级预防的目的有两个，是去除导致HF的病因，二是延缓无症状HF向有症状HF的进展。,4 心力衰竭分级新指南(美国ACC/AHA 2001版)保留NYHA分级，级：日常生活无HF症状；级：日
6、常生活出现HF症状(呼吸困难、乏力)；级：低于日常活动出现HF症状；级：在休息时出现HF症状。经治疗，病人HF的等级可变，但基础病并没变，LVEF与心功能分级的表现并非一致。,将HF分为AD四级，A级为HF高危患者，并未发生心脏结构改变也无症状；B级指己发生心脏结构改变，但尚未引起症状，这些病人往往在医师检查其它疾病或非心脏手术前被偶然发现；C级指过去或现在有HF症状并伴有心脏结构损害；D级为终末期HF，需要特殊治疗措施。,5 慢性心力衰竭的治疗 心衰是一个复杂的综合征，具有缓慢的进展过程，反复急性加重最终导致顽固性HF，应根据不同时期调整治疗方案。治疗策略经历了3个模式变化。20世纪40年代
7、的心肾学说，把HF的症状与心脏相关的肾灌注不足相关联，在此理论指导下，地高辛和利尿剂开始应用。,70年代至80年代心循环学说，使血流动力学理论倍受关注，外周血管扩张剂和正性肌力药物得以广泛应用，有效的缓解了HF症状。现代研究认为神经内分泌过度激活是HF发生发展的重要因素，HF的治疗不仅在于改善血流动力学障碍，更为重要的是干预神经内分泌，改变HF心脏的生物学性质，改善预后。,国外多项大规模临床试验的结果证实，血管紧张素转换酶抑制剂、受体阻滞剂联合应用于HF的治疗，可明显降低HF死亡率。本世纪末又以逆转心肌异常进行干细胞移植和基因治疗，开拓了使已衰竭心脏得到真正的生物学改善的临床应用与研究。,急性
8、加重期的治疗主要通过迅速纠正恶化的血流动力学障碍以改善临床症状，此阶段重点在于根据病情使用血管扩张剂、利尿剂及静脉用洋地黄制剂、吗啡等药物。长期治疗的重点包括抑制心室重构、调节神经内分泌的活性、HF的病因治疗及加强宣教等，从而有效地降低HF死亡率，提高生存质量。,5.1 HF急性加重期治疗方案 不同类型的重症HF急诊救治的最佳用药选择推荐如下：,5.1.1 冠心病、高血压性心脏病慢性收缩性HF急性期 由于缺血性心脏病所致心脏泵功能减弱，又因神经内分泌激素的持续作用使周围血管处于收缩状态，心肌耗氧明显增加。治疗应将扩张血管、减轻心脏前后负荷放在首位，静脉持续应用硝普钠效果显著为首选，同时静脉应用
9、洋地黄制剂，襻利尿剂(呋塞米)治疗，联合应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。,按血动学，Killip分级的治疗建议 级：除标准治疗（抗血小板、受体阻滞剂、ACEI、肝素等）外，无需特殊治疗 级：利尿使肺小动脉楔压18mmHg，亦联用硝酸酯或ACEI类药以降低心脏前后负荷 级：扩张容量血管减少回心血量、及适当使用利尿药以降低肺小动脉楔压18mmHg，可联用多巴胺或多巴酚丁胺 级：静脉使用硝酸甘油或硝普钠、或ACEI类药物以降低心脏的后负荷，用或不用多巴胺或多巴酚丁胺。见下表。,5.1.2 风心病存在严重二尖瓣狭窄 患者多存在左房明显增大伴快速房颤及难治性右心衰的临床表现，多数患者长期应用洋地
10、黄制剂，其有效剂量已接近中毒剂量，同时多又因合并肝肾功能衰竭、电解质紊乱、高度浮肿、腹水等。,治疗中应重视以下几点：1)祛除风湿活动病因；2)重视严重低钠及低钾血症的纠正；3)严格限制输液量，纠正顽固性的低蛋白血症(营养不良及心源性肝硬化)，间断补充白蛋白，积极利尿，主要应用速尿，其用药剂量根据尿量调整，同时口服安体舒通；4)磷酸二酯酶抑制剂、硝酸酯类慎用，硝普钠、压宁定禁用。,5.1.3 肺心病 存在二氧化碳潴留，左、右HF的基础上常同时合并肺性脑病、难治性低钠、低氯血症，是死亡及HF难以控制的原因；因此纠正HF应首先考虑积极控制感染、通畅呼吸道、及时纠正水电失调、缓解肺动脉高压、纠正缺氧等
11、。急性期可静脉应用压宁定、硝普钠、米力农及ACEI制剂；呼吸机氧疗可起到较好的降低肺动脉高压的作用，缺氧增加洋地黄类药物的敏感性，洋地黄制剂应减量，利尿剂在检测电解质的情况下应小量间断使用。,5.1.4 扩张型心肌病 预后差，药物效果治疗较差，晚期国外主要进行心脏移植。扩张型心肌病伴随血压增高趋势的病人，急性期合理选用血管扩张剂，合理选用血管扩张剂仍能起到较好的治疗效果；如果存在体循环淤血出现严重的体液潴留，应根据水肿程度增加速尿的使用剂量，以达到有效利尿、缓解心力衰竭症状、减轻肺水肿及外周水肿的作用；同时可短期联合应用环腺苷酸依赖性正性肌力药物(多巴酚丁胺、米力农等)。,病情稳定者，长期用A
12、CEI、阻滞剂、醛固酮拮抗剂，同时加用阿司匹林抑制血小板活性，可在细胞水平上防止心肌重构的进行性加重，干预神经内分泌，防止病情的快速进展。近年来对于同时存在完全性左束支传导阻滞的扩张型心肌病引起的顽固性HF患者，采取双室起搏器植入使左右心室同步收缩，可缓解HF症状。,5.2 HF急性加重期的药物应用 5.2.1 血管扩张剂：在HF急性加重期，应用血管扩张剂，通过扩张小动脉、小静脉，阻断HF时的反馈机制，降低HF时增高的心脏前后负荷，增加心搏出量，减少心肌耗氧量，减轻肺淤血，改善血流动力学障碍，应为治疗的基础。但血管扩张剂的选用，应根据病因、心脏的解剖学改变及外周阻力的大小，特别是血压的变化决定
13、选用何种制剂。,1）硝普钠：作用机制：硝普钠产生NO和亚硝基硫醇刺激鸟苷酸环化酶，增加细胞内环鸟苷酸(cGMP)，均匀扩张剂小动脉、小静脉，降低前、后负荷和外周阻力，降低中心静脉压，减轻肺淤血，又可增加心搏量。硝普钠可直接扩张冠脉。这些因素相互作用的结果是逆转泵动能障碍。硝普钠及小剂量多巴胺联用有良好的协同作用，即可降低LVEDP又可增加CO，这样可改善心梗时泵衰竭的微循环障碍。,适应症：冠心病、高血压性心脏病合并左HF；主动脉瓣或二尖瓣闭不全致的HF；重度HF在正规的强心、利尿剂等治疗基础上仍不能控制，硝普钠是适应症；慢性HF急性加重，急性心梗泵衰竭。禁忌症：低血容量未纠正；单纯瓣膜狭窄所致
14、的HF；严重肝肾功能障碍者。,不良反应：低血压；氰化物反应，故最好检测血中硫氰酸盐水平，出现恶心、呕吐、大汗、头晕时应警惕中毒。用法与用量：通常以50mg溶于5GS 500ml中，或50mg加入NS 50ml中泵入，初量为12.5g/min，每5min增加510g，直至疗效出现或有低血压副作用为止，维持量50100g/min；滴注小剂量20mg多巴胺与50mg硝普钠联合应用，具有最佳的协同作用，一般用35天。,注意事项：应特别警惕在应用硝普钠过程中突然停药会引起冠状动脉痉挛，造成心跳骤停或加重泵衰竭。用药原则是小剂量开始，根据血压逐渐调整至症状和体征改善后逐渐减量，撤药前用口服的血管扩张剂加以
15、代替，如ACEI制剂、受体拮抗剂等。,2）硝酸异山梨酯：作用机制：其机制是在血管平滑肌细胞中通过生物转化，释放出活性代谢产物NO，形成亚硝基硫醇，增加细胞内cGMP含量，引起一系列生物效应，导致血管扩张。小剂量主要作用于小静脉血管的平滑肌，可治疗不稳定型心绞痛，心肌梗死；较大剂量既影响静脉，又影响动脉和小动脉平滑肌，用于治疗急慢性HF。,大量临床研究表明：硝酸酯类 对HP具有良好的短时血流动力学效应，即减少左心室射血阻抗、降低左室前负荷，同时增加心排出量及心搏数；能改善不同情况下出现的一过性缺血引起的区域性心肌灌注异常；对小动脉作用较弱，通常与ACEI类及利尿剂合用治疗HF。,用法与用量：选用
16、NSDN 50mg原液50ml微量泵输入，初始剂量12mg/h，根据病人心率和血压每2030分钟增2mg/h，直至到最佳治疗效果止，一般量为39mg/h，可治疗39天，小于2周。注意事项：静脉用药能迅速达到治疗量血药浓度；避免肝脏首过效应；易于维持恒定的血浆浓度；输注停止后作用很快消失。,注意事项：此类药物个体差异较大，具体用量应根据血压、个体耐受情况、心功能改善情况进行调整。肾功能不全患者常规用量未发现中毒反应，关于持续用药硝酸酯耐受现象，很多试验结果彼此矛盾，有人认为病人持续用药无耐受性出现，或血流动力学上有耐受性后症状仍继续缓解。我们的体会是：持续应用静脉硝酸能类药物平均57天为一个疗程
17、，未发现明显耐药性，受体阻滞剂、ACEI制剂可抑制其耐药性的产生。,5.2.2 环腺苷酸(cAMP)依赖性正性肌力药物：包括：肾上腺素能：如多巴胺和多巴酚丁胺；磷酸二酯酶抑制剂如米力农。这三种药物均通过提高细胞内cAMP水平而增加心肌收缩力，而且兼有外周血管扩张作用，短期应用均有良好的血液动力学效应。,重症慢性收缩性HF病人症状常反复加重，在应用洋地黄基础上，短期使用环腺苷酸依赖性正性肌力药能够缓解急性恶化的心力衰竭症状。ACC/AHA推荐重症HF病情恶化时应用多巴胺、多巴酚丁胺和米力农，可能增加HF病人的心输出量和肾血流量、缓解症状，消除水钠潴留。,多巴胺是一种内源性的儿茶酚胺，为去甲肾上腺
18、素的前体。低剂量(15g/Kg.min)的多巴胺可刺激多巴胺受体和扩张肾、肠系膜、冠状动脉和脑的血管床，而增加肾血流、钠的排泄、心肌收缩、心输出量增加和降低外周血管阻力。58g/Kg.min的多巴胺刺激心肌的和多巴胺受体，而增加心肌的收缩力、心率和心输出量。,大于8g/Kg.min的多巴胺，可直接刺激肾上腺素能受体和间接通过刺激5-羟色胺或色胺敏感的受体，而引起交感神经末端释放儿茶酚胺，致血管收缩、肾血流量减少。1015g/Kg.min的多巴胺可增加肺小血管收缩，肺血流量减少，呼吸衰竭，动脉血氧饱和度下降。大于20g/Kg.min的多巴胺可致外周血管收缩、冠脉痉挛。为增加疗效、减少副作用，推荐
19、使用18g/Kg.min的多巴胺，且联用1受体阻滞剂如酚妥拉明或乌拉地尔。,多巴酚丁胺是一种合成的儿茶酚胺，直接而强烈地刺激1受体、轻微刺激2和受体。低剂量(25g/Kg.min)可增加心肌收缩力和心输出量、降低PCWP和总外周血管阻力、改善冠脉和骨骼肌微循环而不影响内脏血流。用机械通气的急性心肌梗塞所致的心源性休克病人则推荐使用中剂量(510.5g/Kg.min)，联用低剂量多巴胺效果更好。大剂量(15g/Kg.min)可致心律失常、心动过速甚至心室纤颤、心肌缺血和低钾血症。,米力农50g/Kg 负荷量，继以0.350.75 g/Kg.min持续静脉泵入，用35天，不过7天用多巴酚丁胺的常见
20、问题也见于磷酸二酯酶抑制剂氨力农、米力农和enoximone等。与安慰剂相比，HF应用米力农不能减少住院率或心血管事件的发生率，但会导致治疗相关并发症的高发，如心房纤颤、室性早博乃至心室纤颤和低血压在治疗组更常见。口服研究表明，米力农和enoximone均可增加心律失常和死亡率。,目前的共识是：除地高辛外的所有正性肌力药仅限于短期应用于心脏移植前的终末期HF、心脏手术后心肌抑制所致的急性HF、以及难治性HF的患者。对于急性心肌梗塞所致心源性休克，可短期(68小时)应用2.57.5g/Kg.min的多巴酚丁胺、联用低剂量多巴胺(2.55g/Kg.min)可增加收缩压、降低或不改变PCWP、升高血
21、氧饱和度。,5.3 心力衰竭的远期治疗 5.3.1 收缩性心力衰竭 1)根据相关指南控制高血压、高血脂，改变增加HF危险性的不良生活方式。2)具有心力衰竭危险因素的A级(动脉粥样硬化性血管疾病、高血压、糖尿病)、和已发生心脏结构改变的B级(NYHA I级、无症状左心功能不全)患者，均需要应用ACEI，除非有禁忌症或不能耐受，ACEI需终身应用。,3）根据临床试验结果，ACEI推荐剂量较大。治疗宜从小量开始，逐步递增至最大耐受量或靶剂量，而不需按症状的改善来调整剂量。4）B级近期或陈旧心梗LVEF不降低或LVEF降低(LVEF45%)、有/无心梗伴LVEF降低，及所有NYHA II级、III级病
22、情稳定者均必需应用受体阻滞剂，除非有禁忌症。应在ACEI和利尿剂基础上加用受体阻滞剂。,必须强调的是，受体阻滞剂不能用于“抢救”急性心力衰竭患者，不能与非洋地黄类正性肌力药合用。阻滞剂应在心力衰竭患者血流动力学稳定的基础上开始使用。应告知病人，症状改善常在治疗23个月后出现。注意受体阻滞剂必须从极小剂量开始，每24周剂量加倍，一直达最大耐受量或靶剂量。,5）所有有症状的心力衰竭患者(即使无水肿)，均应给予利尿剂。利尿剂必须与ACE抑制剂合用。利尿剂一般亦需长期应用，并宜用能缓解症状的最小剂量，药物种类则依病情和肾功能而定。6）地高辛适用于心力衰竭伴心房颤动患者；有症状的心力衰竭伴窦性心律患者亦
23、可应用；地高辛试验的结果表明，地高辛对死亡率的影响为中性。,7)螺内酯可降低IV级心功能患者死亡率。8)-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂仅限应用于终末期心力衰竭和准备做心脏移植的患者。低剂量多巴酚丁胺或米力农静滴，可短期选用于难治性心力衰竭患者。9)心力衰竭患者合并无症状的室性心律失常时不必治疗。10)不主张常规应用抗凝治疗。仅用于心房颤动患者、以往有栓塞史者、射血分数极低患者或有心内血栓者。,11)须鼓励运动，以避免不适应状态。但不主张仅通过运动来预防HF。12)所有有症状的心脏瓣膜疾病的HF患者，均需对手术治疗做出评价，对有明显血流动力学影响的瓣膜狭窄或关闭不全主张行瓣膜置换或修补术。13)
24、停用临床对HF病人有不良影响的药物：非甾体类抗炎药、抗心律失常药物(胺碘酮除外)、钙离子拮抗剂(氨氯地平除外)。,5.3.2 舒张性心力衰竭 1）根据相关指南控制高血压。2）控制房颤的心室率，不主张房颤的病人恢复窦律。3）利尿剂降低左心室舒张末压，减轻肺淤血和外周水肿，但不宜过度，以免心输出量减少。,4）冠状动脉血管重建(PTCA或CABG)适用于冠心病、有症状或被证实心肌缺血的患者。5）冠心病患者伴活动性心肌缺血时，受体阻滞剂可改善心肌舒张功能。6）受体阻滞剂和钙拮抗剂维拉帕米对肥厚型心肌病有效。7）不主张在高血压己控制的病人使用BB、ACEI、ARB、CCB减轻HF症状。,5.4 心衰治疗
25、中讨论的问题 5.4.1洋地黄类药物：近年来，一批随机、双盲、安慰剂对照、大规模的多中心临床研究，为洋地黄这一传统的正性肌力药物应用提供了有利的证据，为正确评价及应用洋地黄奠定了基础。美国FDA正式批准地高辛这一争议200多年的老药用于HF的治疗。,1)洋地黄治疗HF的机制：研究证明，洋地黄可降低交感神经系统和肾素-血管紧张素系统的活性，增加迷走神经张力，扩张动脉血管。HF患者应用洋地黄可出现肾素活性下降，血管紧张素II和醛固酮水平降低，多种血管活性物质如AVP等活性降低、血浆NE浓度下降、ANP分泌增加、ANP受体的敏感性增加，心肺压力感受器的敏感性得到改善。,提示洋地黄对HF的正性肌力作用
26、并不强，而主要通过降低神经内分泌系统的活性起到治疗作用。其正性肌力作用虽弱，但不产生耐受性是正性肌力药物中唯一能保持LVEF持续增加的药物。地高辛研究证实虽然地高辛对死亡率的影响为中性，但它是正性肌力药物中唯一的长期治疗不增加死亡率的药物。,2）适应症：洋地黄是房颤和有症状性心力衰竭的适应症。无论左室功能异常是否，病因如何，为减慢心室率、改善症状和心功能，都应使用此类药物。联合应用受体阻滞剂和洋地黄的效果优于二者其中之一的单独使用。3）洋地黄应考虑的相关问题：合适的药物剂量是洋地黄治疗的关键之一。低剂量的地高辛即可改善HF患者的左心功能，又能纠正神经内分泌异常。,用药前应了解洋地黄近期用药史、
27、剂量，特别应重视电解质、肾功能结果，同时注意心电图、肝功能及相关药物的血液浓度检测；纠正影响洋地黄作用和引起中毒的因素，如严重低钾、低镁血症，联用奎尼丁、异搏定、胺碘酮等药物可使洋地黄血浆浓度增高；血管扩张剂也可影响其浓度如硝普钠可降低地高辛浓度，卡托普利可使地高辛浓度升高。老人常伴有血肌酐清除率下降，常规量可出现洋地黄中毒，应注意减量，肾功能不全患者可根据血浆肌酐清除率调整用量。,下列情况应检测血浆地高辛浓度：老年人；患者依从性较差；过量服用；与影响地高辛浓度的药物合用，如胺碘酮、维拉帕米、血管扩张剂等。目前尚不能确定大剂量地高辛对HF的治疗是否比小剂量更有效；但可以认为小剂量地高辛(0.1
28、25mg0.25mg/d)更加安全，已有证据表明，较低剂量的地高辛既能改善患者的左室功能，又能纠正神经内分泌异常。,4)洋地黄过量及中毒反应：在治疗过程中，若按常规估测，已达到洋地黄体内量，但临床症状无改善或加重，出现厌食或食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状应警惕是否为洋地黄中毒(消化道症状常为洋地黄中毒的信号)。神经精神症状及色觉改变发生在胃肠道症状后或心律失常时。,常见的心律失常有室性早搏、室性二联律或三联律。可测定血清洋地黄浓度，2g/L为过量，或用小剂量西地兰负荷试验，若西地兰0.2mg静注后心率增快、心律失常加重或出现新的心律失常则提示洋地黄过量。治疗主要是停用洋地黄制剂，
29、同时补钾、补镁，加速洋地黄排泄，对症治疗和用洋地黄特异抗体。,5）洋地黄研究简介：洋地黄研究观察了6800例窦性心律、EF0.45及988例窦性心律EF0.45(舒张功能障碍为主)的中、轻度HF患者，在常规使用利尿剂和ACEI的基础上加用地高辛或安慰剂，随访2858个月(平均37个月)，研究证实地高辛不仅可用于HF伴窦性心律者，也可用于舒张功能不全者。,一系列安慰剂对照试验结果显示，经l3个月的地高辛治疗，可改善中、轻度HF患者的症状，提高生存质量，增强心功能和运动耐量，不论是窦律还是房颤，缺血性还是非缺血性心脏病，是否合并使用ACEI，均可获益；停用地高辛则可导致血流动力学和临床情况的恶化。
30、没有证据表明地高辛可使无症状的左室收缩功能障碍患者(NYHA心功能I级者)获益。HF治疗中使用洋地黄的意义在于改善症状，提高生活质量，但尚无提高生存率和改善预后的有利证据。,5.4.2 血管紧张素转换酶抑制剂 基础研究证实ACEI能逆转左心室肥厚，防治心室重构(Ventricular Remodeling)，有可能在相当程度上逆转心力衰竭的病理过程，被誉为治疗心力衰竭药物中的“希望之星”。已有多项临床试验证实ACEI可降低HF死亡率，提高生存质量，从而成为治疗心功能不全的一线用药。,1）ACEI治疗HF的机制：研究表明，局部的肾素血管紧张素系统(RAS)在HF的病理生理中起着重要的作用。当心肌
31、受到损害时，循环性RAS激活，血浆儿茶酚胺水平增高；当心脏处于相对稳定的代偿状态时，神经体液因素活性降低，但组织中RAS仍处于持续激活状态。心肌血管紧张素转换酶(ACE)活性增加；血管紧张素原mRNA水平上升；血管紧张素 II(AII)受体密度增加。,试验研究表明AII引起培养心肌细胞和成纤维细胞DNA和蛋白合成。因而，RAS在心肌重塑中起关键作用。此外肾脏组织的RAS也是局部RAS的典型例子，其作用促进水钠潴留，加重心脏负荷，使心力衰竭的临床表现呈进行性加重。ACEI阻止AI转变为AII，使AII生成减少，从而抑制了AII的不良作用。,另一方面，ACE与缓激肽酶(kininase)II相同，
32、因而ACEI使缓激肽的降解减少，加强了缓激肽的作用，从而促进前列环素和一氧化氮的合成。有作者认为ACEI对心衰时有利的加强了缓激肽作用，可能与AII作用的抑制同样重要。正是ACEI对局部RAS的直接作用及缓激肽的心肌作用抑制了心肌间质胶原的生成，抑制了心肌梗死后心室的重构。,ACEI治疗HF时明显的有益的临床作用表现在：(1)降低总死亡率1628；(2)显著改善心肌梗死后心功能不全患者的预后；(3)缓解症状，包括减轻呼吸困难，提高运动耐受件，减少因心衰恶化而需急诊住院次数；(4)改善左心室功能，提高左室射血分数(LVEF)；(5)减少利尿剂用量、及利尿剂所致的一些代谢副作用如低钾和低钠血症；,
33、(6)可防止或延缓HF的发生。ACEI的有益作用见于妇女、老人和不同病因的患者，及不同程度的HF患者。这些临床试验奠定了ACEI治疗HF的基石和首选药物的地位，也肯定了与其他治疗HF的基本药物如利尿剂、洋地黄类以及受体阻滞剂合用的协同作用。,2）注意事项：ACEI两方面的副作用：与AII抑制剂有关的副作用，包括低血压、肾功能恶化、钾潴留；与激肽积聚有关的副作用，如咳嗽和血管神经性水肿。因此在治疗中应注意以下几点：(1)用药前的评估：应了解患者的下列情况，如血压、肾功能(测定血浆肌酐值)、血清钾、血清钠水平、利尿剂是否己维持在最合适剂量、有无液体潴留或血容量不足现象（因前者可减弱ACEI的疗效，
34、后者又可加剧ACEI的不良反应）。,(2)开始ACEI治疗：治疗开始应小剂量，并逐步调整至目标量或最大耐量，密切监测患者的各项指标。如肾功能，用药前后一周、调整用药前后l2周、达靶剂量后3和6个月时；当治疗改变可能影响到肾功能时；有肾功能不全或电解质紊乱者、SBP低或血Cr250mol/L者更应监护，SBP 100mmHg者在监测下调整ACEI用量，无症状者在ACEI治疗期间SBP90mmHg则不需调整用量。,(3)肾功能影响：肾功能不全(血肌酐小于225.2mol/L)仍可应用ACEI，但必须监测血肌酐。重度心力衰竭患者应用ACEI时，血肌酐水平可比原水平升高1015；继续治疗，绝大多数患者
35、的血肌酐可以恢复到治疗前的水平。必须指出的是血肌酐水平高的心力衰竭患者死亡率增加，但这类患者应用ACEI后得益更大。,重度心力衰竭、大剂量利尿剂、老年人、糖尿病、肾功不全或低钠血症者用ACEI发生肾功不全的危险增加，因这类人肾局部的RAS调节失调，对肾滤过率依赖于AII维持的患者可诱发肾功能不全。患者服药后一周检测肾功能，如血清肌酐增高40mol/L，应考虑减少ACEI的剂量，并减少利尿剂的用量，通常可使肾功能改善。如果血浆肌酐持续增高应停用ACEI。,(4)监测血钾水平：重要。并肾功不全者、联用螺内酯药者、糖尿病同时口服钾盐或保钾利尿剂者易发生高血钾。高钾可致心脏传导障碍而危及生命。用药前血
36、钾5.5mmol/L，不宜开始使用ACEI。用ACEI一周后应复查血钾，如5.5mml/L应停用，同时应用排钾利尿剂，待血钾恢复正常后可联用排钾利尿剂治疗，常得到好的药物耐受。,(5)咳嗽：发生率为530，为治疗中停药的主要问题。如怀疑咳嗽由ACEI所致，且患者不能耐受，可试用小剂量，大多数患者能耐受轻咳。在停用ACEI之前应排除其它原因引起的咳嗽，如恶化的心力衰竭等。总之，仅因咳嗽而停用ACEI必须十分重视，如咳嗽严重可代之以AII受体拮抗剂。,(6)低血压：常见于用药数天或加量时，通常无症状，低钠血症可加重低血压反应，应引起注意；低血压时，首先停用其他的扩血管剂。如病人无明显体液潴留，可将
37、利尿剂减量或增加食盐摄入。,3）ACEI的禁忌证有(1)应用ACEI的绝对禁忌症是过敏、双侧肾动脉狭窄、无尿性肾功能衰竭和以前用ACEI导致的血管神经性水肿，这可能是致命性的如声带水肿，临床一旦可疑血管神经性水肿，病人应终生避免用所有的ACEI；(2)妊娠妇女有可能致胎儿畸形；(3)显著的低血压，SBP5.5mmol/L等。,5.4.3-受体阻滞剂 90年代Katz就预言受体阻滞剂在01年可能成为耐受此类药物的心力衰竭患者的第一线治疗，若早期用于心肌状况严重恶化之前则可改善预后。多年来，从基础研究到一系列的临床试验表明，-受体阻滞剂与ACEI一样具有阻断心衰时过度激活的神经体液因素、改善预后，
38、成为心衰治疗中不可缺少的一类药物。,1)受体阻滞剂的作用机制：慢性心衰时交感兴奋性显著提高，通过1受体介导NE而致细胞内cAMP增加和Ca2+超负荷，使心肌细胞功能异常和坏死，并刺激分化的心肌肥大、增生及细胞内Ca2+超负荷，而激发心肌细胞的凋亡。NE还引起心肌肥厚和间质纤维化，并增加心肌细胞的自律性，使触发活动和折返机制增强，加上心肌缺血和电解质异常等因素而诱发与加重心律失常。,交感神经系统激活使外周血管收缩、肾脏排泌水钠能力下降，血管内容量增加，激活RAAS和VAP致血管收缩及钠滞留；冠脉血流减少和心肌耗氧量增加，导致心肌缺血和能效降低；使衰竭的心肌受体下调，以1受体密度减低为主，2受体数
39、量并无明显改变，但两者数目的相对关系却因而发生改变，l/2比值从正常心脏的80:20转变为HF心脏的60:40。,1/2比值的变化使其发生脱偶联，使其激活腺苷环化酶的能力降低，导致心肌收缩力下降。但这种-肾上腺能系统改变的意义尚不清楚；还有观点认为HF时受体活性下调可避免肾上腺能的过度激活，故是有益的保护机制，降低交感神经的张力及其对心肌的直接毒性作用，这也是-受体阻滞剂治疗HF的理论基础。,2）注意事项：美国心力衰竭治疗指南中指出，受体阻滞剂对所有稳定的(NYHA)心功能II或III级左室收缩功能不全患者都应接受-受体阻滞剂治疗，除非有禁忌症或不能耐受者，-受体阻滞剂应尽早开始应用，但在治疗
40、前应当对病情作出评价，并应重视以下三点。,(1)有心衰症状，但无体液潴留或脱水。(2)需用或近期(5天)内静注过血管扩张剂或正性肌力药物者不宜用阻滞剂。(3)在三联治疗HF的基础上加用，不应该首选或单独应用阻滞剂，因它的作用是双相的，最初使心衰恶化、而长期用可改善心功能，应向患者解释清楚用阻滞剂几个月后才会改善，即使症状没改善也应坚持长期服用，以降低死亡率或住院率，告知病人突然撤药会使临床情况恶化，应尽量避免。,3）用药方法：应从非常小剂量开始，根据治疗反应，遵循个体化的原则并有足够的时间(36个月)逐渐加量。初始量为：比索洛尔1.25mg/d，美多洛尔12.5mg/d，卡维地洛3.125mg
41、/d，若患者能很好的耐受低剂量，再逐渐加量。在加量中，应密切观察体征特别是心率、体重和症状，同时调节利尿剂用量。26周调量一次至临床中用的靶剂量。,4）药物选择：目前用于心衰治疗的阻滞剂有四种，选择性的阻断1受体(如美多洛尔、比索洛尔)，第二类为非选择性阻断l和2受体(如普耐洛尔)，第三类是非选择性阻断l、2和受体(如卡维地洛)，第四类是具有内在拟交感活性的受体阻滞剂(如扎莫特洛)。,在HF治疗中用普耐洛尔的经验有限，而用有内在拟交感活性的受体阻滞剂(如布新洛尔)治疗心力衰竭的临床试验也未能证实其改善临床状态和预后。目前国外随机、双盲、多中心的临床试验证实第一类和第三类受体阻滞剂在HF的治疗作
42、用中最强。,但两类药物调整剂量不同，前者更强调靶剂量，这可能是由于美多洛尔和比索洛尔与卡维地洛间存在着差异，选择性-受体组滞剂升高-受体的密度和儿茶酚胺水平，因此，只有在高剂量时才能完全阻断-受体；而卡维地洛在低剂量时即可发挥降低-受体的密度和儿茶酚胺的水平。,目前只建议美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛用于心力衰竭的治疗。国外大规模临床试验进一步确立了以上三种-受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位，结果表明，三种药物均可降低心功能IIIV级的HF患者的总死亡率、心血管疾病的死亡率、猝死和由于HF进展导致的死亡率，并可缩短住院时间，改善心功能分级并延缓HF恶化。,卡维地洛阻断l、2和受体是第三代非选择性
43、-受体阻滞剂，兼有l、2和受体阻滞和抗氧化作用，可提供更完善的心脏保护作用，增加LVEF，是FDA批淮的唯一用于HF治疗的-受体阻滞剂。目前虽然卡维地洛在我国已经应用于临床，但应用尚不普遍。,美托洛尔、比索洛尔为选择性l-受体阻滞剂，国内己比较普遍应用于心力衰竭的治疗，前者为脂溶性-受体阻滞剂，可降低心肌梗死患者心脏猝死的发生率，从而降低总死亡率；后者具有更高的-受体选择性(对l的选择性几乎为2的120倍)，多用于心力衰竭并阻塞性肺部疾病患者的治疗。,5）伴随疾病的用药问题 以往鉴于-受体阻滞剂对血糖和血脂代谢的不良反应，对心脏有负性变力作用，而推论-受体阻滞剂对糖尿病合并心功能不全、合并急性
44、心梗(AMl)病人的治疗无益或有害。,但循证医学表明，糖尿病合并MI病人无论早期静脉使用阻滞剂，还是后期口服阻滞剂作二级预防，其MI总死亡率与再梗死率均比无糖尿病的MI病人明显降低；阻滞剂对MI后有左心功能障碍病人的猝死和总死亡率也比无左心功能不良的病人显著降低。无哮喘的COPD患者用阻滞剂是安全的，同样可降低患者的死亡率。,6）禁忌症：支气管哮喘等支气管痉挛性疾病。下述患者要特别注意：重度心力衰竭、心功能IIIIV级伴体液潴留、病因不明。相对禁忌症：心动过缓、低血压、不能耐受小剂量-受体阻滞剂、以前使用过-受体阻滞剂、或因症状明显不能继续使用、可疑哮喘或支气管疾病。,5.4.4 螺内酯 20
45、01欧洲心力衰竭治疗指南明确指出：重度心衰(NYHA IIIIV级)的患者在用ACEI和利尿剂基础上推荐用醛固酮受体拮抗剂，可提高生存率。螺内酯是继血管紧张素转换酶抑制剂和-受体阻滞剂后第三个有望降低心衰病人死亡率的药物。,1）螺内酯的作用机制 近10年来的研究证明，心肌细胞膜上有大量的醛固酮受体，醛固酮通过其受体直接介导心肌重构(心肌细胞肥大、心肌细胞外基质胶原增加及纤维化)。研究表明，小量醛固酮受体拮抗剂预防和逆转高血压性心肌重塑优于大剂量螺内酯，说明肾外心肌血管组织内的醛固酮是影响心血管病预后的重要因素之一。,己明确醛固酮可促进心衰时血管和心肌的纤维化、致钾和镁丢失，同时使交感神经兴奋、
46、副交感神经抑制以及引起肾组织内压力感受器的功能异常。仅使用ACEI不足以减少血液中醛固酮的水平，RALES试验表明，小剂量的安体舒通(12.550mg)和襻利尿剂与靶剂量的ACEI联合应用，可显著提高重度心衰患者(NYHAIIIIV级)的生存率。,这一剂量的安体舒通无明显的利尿作用，其目的在于与ACEI联合更有效地拮抗肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)。当前的研究结果促使我们重新重视醛固酮的病理生理作用，恢复RAAS的提法，不宜将螺内酯归属于利尿剂，应象ACEI一样，单独列出一类醛固酮受体拮抗剂。,2）注意事项：(1)适应症：安体舒通(螺内酯)适用于重度心力衰竭(NYHAIIIIV级)，与地
47、高辛、ACEI、-受体阻滞剂联合应用受益更大，安体舒通是否应用于心功能II级或无症状性左室功能异常患者尚需进一步探讨。,(2)螺内酯与高血钾：使用螺内酯的主要顾虑是高血钾，每日使用50mg比25mg更易引起高血钾，特别是肾功能不全患者联合使用大剂量ACEI时，高钾发生率明显增高，此类患者应慎用螺内酯，并密切监测血钾水平，用药前若血钾高于5.0mmol/L和肌酐水平高于250mol/L时不宜应用螺内酯。,(3)螺内酯的不良反应：(a)痛经：发生率10，新的ADH受体拮抗剂eplerenone对雄激素和黄体酮受体的拮抗作用轻，可减少痛经的发生，但仍需评价。目前正在研究它对HF死亡率的影响。(b)男
48、性乳房发育和乳腺疼痛发生率：螺内酯组10%，安慰剂组1。(c)肾功能不全：研究报道螺内酯与ACEI合用可以加重肾功不全，尤其是用螺内酯50mg/d，如果停用螺内酯和/或调整两种药物的剂量，可使肾功能恢复到治疗前的状态。,5.4.5 ATII受体拮抗剂 1）ATII受体拮抗剂的作用机制：ACEI部分阻断AngII的形成，但少数病人因干咳不能耐受，而促使研制完全阻断AngII效应的血管紧张素II受体拮抗剂。AngII受体有ATl、AT2、AT3、AT4四亚型，己知ATII的生理和药理作用是通过AT1受体起作用，包括心血管、肾脏及中枢神经系统的作用。,ATII受体拮抗剂在受体水平阻滞AT1，故更能完
49、全阻断AngII的合成、释放，从而拮抗其强有力的缩血管和水钠潴留作用，致降压、利尿、排钠、降低冠脉阻力、减轻左室肥厚、改善血管内皮功能、扩张肾血管、减少微蛋白尿、可以阻断于己知与高血压和心血管并发症有关的AngII作用，特别是抑制心室的重塑，且因AngII拮抗剂不抑制缓激肽的降解，故少出现咳嗽、低血压等。,2)ATII与ACEI的临床对照研究(1)ATII可用于不能耐受ACEI的有症状心力衰竭患者如咳嗽或血管性水肿，不主张在尚未使用或可良好耐受ACEI的病人使用ATII。HF患者对-受体阻滞剂有禁忌症，可以ATII与ACEI合用。,(2)ATII与ACEI联合应用:可以改善心力衰竭症状，减少由
50、于心力衰竭恶化引起的住院率，但仍不明ATII在降低心衰死亡率上是否与ACEI同样有效，ELITEII的结论50mg Losatan与150mg catopuli对心衰病人所有原因的死亡率、猝死和/或心肺复苏发生率、所有原因的死亡率和住院率下降两组间无差异；研究发现，卢沙坦和阻滞剂的作用有相互抵消，进一步的试验正在进行中。,(3)ATII干咳的副作用：明显少于ACEI，在绝大多数主要针对高血压的临床研究中，ATII副作用与安慰剂相似。ELITEII研究比较老年患者应用Losatan与catopuli的安全性和耐受性，一年的随访发现，肾功能不全的发生率在两药之间并无差异。用ATII与用ACEI相同
