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1、高血糖与大血管病变,提要,1.高血糖的诊断 2.高血糖引起大血管病变的流行病学证据3.血糖异常的危害及其机制4.及早发现、尽快控制高血糖，防治大血管并发症,高血糖状态的描述,IGR 糖调节（稳态）受损IFG 空腹血糖受损IGT 糖耐量受损IIFG单纯性空腹血糖受损IIGT单纯性糖耐量受损IFGIGT（CGI）复合型糖耐量受损DM 糖尿病IFH单纯性空腹高血糖IPH 单纯性餐后高血糖CH 复合性高血糖,1979年美国国家糖尿病数据组(NDDG)提出1980年WHO专家组调整并发布糖尿病分型诊断文件,糖尿病诊断标准：FPG7.8 mmol/L(140mg/dL)和/或 OGTT 2h 11.1 m
2、mol/L(200mg/dL)由于HbA1C测定的标准化问题比较困难，因此HbA1C 没有作为糖尿病的诊断标准对FPG处于6.17.8mmol/L的状态既未定义,也未命名,1991年，法国巴黎前瞻性研究组发表“NIDDM的危险因子”一文,首次提出 IFG（Impaired Fasting Glucose）1997年，ADA 及1999年 WHO专家委员会先后采纳“IFG”并正式命名,定义为:FPG 在 6.1-7.mmol/L 之间 如果测定 OGTT，则2小时血糖7.8mmol/L IFG:基础状态糖代谢稳态的异常 IGT:负荷后机体对葡萄糖的处理能力下降,1991年首次提出IFG的概念,C
3、harles MA,Fontbonne A,Thibult N,et al.Risk factors for NIDDM in white population.Paris prospective study.Diabetes.1991,40;796-9,1997年 ADA 提出：FPG 从 7.8 mmol/L7.0 mmol/L 基于：1.FPG与视网膜病变相关，在7.0mmol/L开始 2负荷后2小时血糖 11.1mmol/L 相关的FPG介于 6.7-7.0mmol/L 之间 3.FPG 与 负荷后2小时血糖 有较好的相关性,1997年ADA下调糖尿病诊断标准 采纳“IFG”的概念,T
4、he Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes.Mellitus.Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Diabetes Care.1997,20;11831197,采纳1997年 ADA 提出的标准：同意FPG糖尿病诊断点从 7.8 7.0 mmol/L 同意 IFG 的概念 强调在流行病调查中推荐 OGTT,1998年 WHO发布糖尿病诊断、分型征求意见稿1999年
5、WHO公布正式文件,2003年 ADA 再次提出：IFG诊断下限截点从6.15.6 mmol/L 基于：1.FPG 与 负荷后2小时血糖 有较好的相关性2.负荷后 2 小时血糖 7.8mmol/L的下限值 相关的FPG介于 5.6mmol/L 左右,2003年-ADA 提出下调 IFG 诊断标准,Genuth S,et al.Diabetes Care.2003;26(11):3160-7,Shaw JE,et al.Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE,et al.Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E,et a
6、l.Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S,et al.Diabetes Care.2003;26(11):3160-7.,高血糖的诊断,IFH-Isolated Fasting Hyper-glycemia,I-IFG Isolated Impaired Fasting Glucose,IFG+IGT,IPHIsolated Post-ChallengeHyper-glycemia,Isolated Impaired GlucoseTolerance,FPG(mmol/L),OGTT 2小时血糖(mmol/L),7.0,7.8 11.1,I-IGT,6.1,5
7、.6,Euglycemia,Combined Hyperglycemia,提要,1.高血糖的诊断 2.高血糖引起大血管病变的流行病学证据3.血糖异常的危害及其机制4.及早发现、尽快控制高血糖，防治大血管并发症,急性心血管疾病与糖代谢关系研究的历史,EHS 纳入欧洲25个国家，110家医疗中心，共4961例冠心病患者2107例由于急性心血管事件入院接受调查，2854例病情稳定而接受调查除已知糖尿病患者(n=1524)外，其余均采用FPG检测，其中1920例接受OGTT检测糖代谢状况2004年8月底欧洲心脏年会（ESC）首次发布2004年11月正式发表于欧洲心脏杂志,欧洲心脏调查（EHS，Euro
8、 Heart Survey）,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal(2004)25,18801890,欧洲心脏调查结果-汇总,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal(2004)25,18801890,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal(2004)25,18801890,正常血糖 IFG(
9、6.1mmol/L)IGT 新诊断DM,OGTT补诊 2/3 未被FPG诊断的IGR和DM个体,n=3437,急性患者,病情稳定患者,漏诊IGT/DM,漏诊IGT/DM,EHS on diabetes and heart 结论,高达 2/3 的冠心病患者合并高血糖单做FPG会漏诊 2/3 新发高血糖个体，冠心病患者是糖尿病的高危人群，应常规接受OGTT检测,心梗患者中的糖代谢异常(Sweden),心肌梗死患者,Bartnik M,et al.J Intern Med.2004 Oct;256(4):288-97.,Bartnik M,et al.Eur Heart J.2004;25(22):
10、1990-7.,新诊断高血糖是心肌梗死后长期生存的预测因素,Bartnik M,et al.Eur Heart J.2004;25(22):1990-7.,如果糖尿病没有并发症，糖尿病将不再是 重大的公共健康问题,M.A.Brownlee 2004年ADA Banting奖获得者,50%2型糖尿病诊断时就有并发症,视网膜病变 青光眼 白内障,糖尿病肾病,神经病变,微血管并发症,大血管并发症,脑血管疾病,冠心病,周围血管疾病,UKPDS Group.UKPDS 33.Lancet 1998;352:837853.,心血管疾病在糖尿病患者中的比率,新诊断的2型糖尿病患者25%总糖尿病人群50%占糖
11、尿病死亡原因65-75%,Am Heart J 1999;138:5330,Influence of Multiple Risk Factors*on CVD Death Rates in Diabetic and Nondiabetic Men:MRFIT 347,978 Screenees（5,163例糖尿病患者),无,一项,年龄配对心血管死亡率（10,000病人年）,危险因素：血清胆固醇 200 mg/dl吸烟SBP 120 mmHg,全部三项,不伴糖尿病,糖尿病,二项,Stamler J et al.Diabetes Care 1993;16:434-444,餐后血糖与动脉中膜厚度（）
12、相关(RIAD),Diabetes Care 2000;23:1830-1834.,*As assessed by Intima-media Thickness(IMT),颈动脉中膜厚度随OGTT2小时血糖增加而增厚,Atherosclerosis 1999;144:229-35.,2-h post-challenge glucose quintile,5.23 mmol/l,5.93-6.98 mmol/l,6.98-8.24 mmol/l,8.24-11.1 mmol/l,5.23-5.93 mmol/l,IMT(mm),檀香山心脏研究：餐后血糖预测12年的死亡,Diabetes 1987
13、;36:689-92.,Glycaemic quintiles(mg/dl),P.001 comparing quintile 1 to 5 N=8,006 men(follow-up 12 yrs),CHD risk per 1,000,餐后1小时血糖,DECODE：餐后2小时血糖预测所有原因死亡,Adjusted for age,center,sex,6.16.16.97.0,11.1,7.811.0,7.8,Fasting plasma glucose(mmol/l),2-hour plasma glucose(mmol/l),2.52.01.51.00.50.0,Hazard rati
14、o,Lancet 1999;354:617621.,餐后 2 小时血糖每升高 1mmol/L，与收缩压升高 7 mmHg 所引起的死亡（危害）相当,Tuomilehto J.Pm.,餐后高血糖危害的观察性研究,负荷后高血糖是动脉硬化的独立危险因素,Diabet Med 2004;21:636-9.,DCCT:Diabetes Control and Complications TrialEDIC:Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications,1型糖尿病研究：DCCT/EDIC,DCCT/EDIC:强化和常规控制组的血糖变化,与
15、常规治疗组相比,p.001,p.05,DCCT/EDIC Research Group.N Engl J Med 2003;348:2294-2303.,-95%CI.常规治疗组与强化治疗组之间的差异达到显著统计学意义(p=0.004).,0.00,0.05,0.10,0.15,DCCT/EDIC:强化血糖控制可以带来“持久”的血管收益,25,Age(yr),30,35,40,45,50,55,DCCT/EDIC Research Group.N Engl J Med 2003;348:2294-2303,IMT 厚度差异(mm),DCCT/EDIC 带来的思考,血糖控制有长期效益高血糖有“记
16、忆”现象,*Lower extremity amputation or fatal peripheral vascular diseaseP 0.0001 vs.baseline;P=0.035,Reduction in relative risk(%)corresponding to a 1%fall in HbA1c,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,21%,Any diabetes-related endpoint,21%,Diabetes-related death,14%,All cause mortality,14%,Myocardial infarct
17、ion,12%,Stroke,43%,Peripheral vascular disease*,37%,Microvascular disease,19%,Cataract extraction,Adapted from Stratton IM,et al.UKPDS 35.BMJ 2000;321:405412.,UKPDS:reduced micro-and macrovascular complications for a 1%decrease in HbA1c,Incidence of diabetes-related complications(%),0,10,20,30,40,50
18、,Increase in any,diabetes-related,endpoint,Increase in risk,of myocardial,infarction,Increase in risk,of stroke,Increase in risk,of microvascular,complications,+21%,+37%,+12%,+14%,Adapted from Stratton IM,et al.UKPDS 35.BMJ 2000;321:405412.,UKPDS:increased risk of diabetes-related complications corr
19、esponding with a 1%increase in HbA1c,PCI 治疗后 糖尿病患者远期生存率显著低于非糖尿病人群,累积生存率,出院后随访时间(天),P=0.001,SR.Wilson,et al.Diabetes Care 27:11371142,2004,糖尿病是预测心脑血管事件的最强因素Arterial Revascularization Therapy Study(ARTS),无脑血管事件、心肌梗死和再血管化治疗的生存率,Legrand VM,et al.Circulation.2004 Mar 9;109(9):1114-20,P0.0009,糖尿病 与支架后再狭窄的
20、荟萃分析,糖尿病是支架植入血管再狭窄的独立危险因素(裸金属支架),Scheen AJ,et al.Eur Heart J.2004 Dec;25(23):2167-8,心血管事件数,糖尿病组158,非糖尿病组330,P0.00001,糖尿病是支架植入血管再狭窄的独立危险因素(DES,药物洗脱支架),Scheen AJ,et al.Eur Heart J.2004 Dec;25(23):2167-8,心血管事件数,糖尿病组36,非糖尿病组70,P=0.002,患者随访结果分析,MLD:最小血管内径,Nobuo Nakamura,et al.Circ J 2003;67:61 67,提要,1.高血
21、糖的诊断 2.高血糖引起大血管病变的流行病学证据3.血糖异常的危害及其机制4.及早发现、尽快控制高血糖，防治大血管并发症,空腹血糖与负荷后血糖的比较,空腹血糖较优 2 h血糖较优诊断DM的敏感性 诊断DM的特异性 与心血管事件的联系 与全部原因死亡的联系 反映细胞基础胰岛素分泌功能 反映细胞早相胰岛素分泌功能 反映外周胰岛素抵抗 反映肝脏胰岛素抵抗 已被证实干预可延缓或预防DM 省钱，省事，重复性好,IFG和FPG 切割点下调后的IFG,已经有代谢综合征及各组分的显著增高对预测糖尿病有一定的能力，特别在合并IGT者更强，预测糖尿病的能力依次为 IFGIGT、IGT、IFGIFG对心血管疾病的预
22、测尚无证据,IFG 和 FPG 切割点下调后的影响,新诊断IFG人群的特点（FPG:5.66.1mmol/L）,新诊断IFG组与新诊断NGT组比较，肥胖、高血压、胰岛素抵抗、代谢综合征患病率显著升高 BMI25 25%高血压 15%胰岛素抵抗 40%代谢综合征 46%新诊断IFG组糖尿病家族史阳性比率明显增高,王瑶 杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2004,20(5),399-402,IFG诊断截点下调对防治策略的影响,扩大对糖尿病和心血管疾病防治的高危人群 用空腹血糖初筛，经济、简单、重复性好,单测FPG还不够,FPG 5.6mmol/L时，应常规进行OGTT，以及早检出IFG/IGT（2小时
23、血糖7.8mmol/L）的人群。对此高危人群应注意血压、血脂的监测，预防肥胖，应该积极进行多种方式（包括药物）的干预。FPG 5.6mmol/L时，如果OGTT后小时血糖7.8mmol/L，应该提倡科学的生活方式，预防糖尿病,Brownlee M.Nature,2001,414:813-820,高血糖致氧化应激,Brownlee M.Nature,2001,414:813-820,氧化应激致血管病变的机制,过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激细胞氧化应激：导致功能降低，发生糖尿病肌肉、脂肪氧化应激：发生胰岛素抵抗内皮细胞氧化应激：功能失常发生心血管疾病3者之间的
24、互动加重损害,EASD:Golgi Lecture,Antinio Ceriello,波动性高血糖（520mmol/L）危害更大,Quagliaro L.Diabetes，2003,52:2795-2804,Brownlee M.Nature,2001,414:813-820,波动性（餐后）高血糖通过两种途径引起并发症急性作用瞬时葡萄糖高峰(spikes)与血糖漂移（excursion）引起血管壁急性损害经氧化应激的直接毒性作用慢性作用 升高HbA1C和AGE的水平代谢紊乱长期作用引起动脉粥样硬化,波动性高血糖与大血管病变,拜唐苹是降低餐后血糖及其波动的理想药物,碳水化合物,十二指肠,空肠,回
25、肠,无拜唐苹使用拜唐苹,空肠,回肠,空肠,回肠,无拜唐苹,使用拜唐苹,碳水化合物吸收,碳水化合物,提要,1.高血糖的诊断 2.高血糖引起大血管病变的流行病学证据3.血糖异常的危害及其机制4.及早发现、尽快控制高血糖，防治大血管并发症,Type 2 Diabetes(T2DM),DPP,Natural History of Type 2 Diabetes ProgressionCompleted Outcomes Intervention Research,Years from diagnosis,0,5,-10,-5,10,15,Pre-diabetes,Onset,Diagnosis,Mic
26、rovascular complications,Macrovascular complications,UKPDS,Steno-2,DIGAMI,STOP-NIDDM,Insulin secretion,Insulin resistance,大庆,中国IGT干预,拜唐苹干预氧化应激的最上游环节,高血糖 高游离脂肪酸,线粒体,O2-,NDAPH氧化酶,iNOS eNOS,O2-,NO,Peroxynitrite(过氧化亚硝酸盐,ONOO-),DNA损害,PARP,GAPDH,Nitrotyrosine 硝基酪氨酸,脂肪细胞 胰岛素抵抗肌肉 胰岛素抵抗内皮 内皮功能失调细胞 胰岛素生成/分泌缺陷
27、,Antonio Ceriello,ATVB.2004;24:816 Antonio Ceriello,EASD 2004/Camillo Golgi lecture,6家中心，历时3年，前瞻性的研究 中国第一个药物干预IGT的临床试验 全球第一个全面比较阿卡波糖和二甲双胍干预IGT、预防糖尿病作用的研究,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17(6);131-134,中国IGT干预研究,IGT进展为 2 型糖尿病的年转变率,拜唐苹 150mg/d+饮食运动锻炼,二甲双胍 750mg/d+饮食运动锻炼,饮食运动锻炼,对照组,11.9%,8.2%,4.1%,2%,杨文英等,中华内分泌代谢杂志
28、,2001,17(6);131-134,321例 IGT,拜唐苹,87.8%,二甲双胍,76.8%,饮食运动,43,NS,拜唐苹显著降低糖尿病发病相对危险,杨文英等,中华内分泌代谢杂志，2001,17：131-134,拜唐苹显著降低IGT个体的2型糖尿病和心血管事件发病风险,62,STOP-NIDDM,STOPNIDDM,拜唐苹显著降低IGT人群的 2 型糖尿病发病危险,Chiasson JL et al.Lancet 2002;59(9323):2072-7,平均治疗时间 3.3 年,以单次OGTT阳性 为标准,以连续2次OGTT阳性 为标准,24.8%,(p=0.0015),35.8%,(
29、p=0.0017),63,STOPNIDDM,拜唐苹降低IGT人群心血管事件发病危险,91%p=0.0226,心肌梗死,34%p=0.0059,高血压,49%p=0.0326,任一心血管事件,64,Chiasson JL et al.JAMA.2003，290:486-94.,STOPNIDDM,拜唐苹显著降低IGT人群平均IMT厚度,平均IMT厚度增加值(mm),P=0.027,M.Hanefeld et al.Stroke.2004;35:1073-1078,平均干预时间为3.9 年 日治疗剂量为300 mg/天,STOPNIDDM,进行分析的基础要求7项随机、双盲、安慰剂对照的拜唐苹干预
30、研究每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者最短治疗时间为336天拜唐苹组平均治疗时间为403天，安慰剂组为412天2004年1月在欧洲心脏杂志发表,MeRIA7荟萃分析Meta-analysis of Risk Improvement event under Acarbose,Hanefeld M et al.Eur Heart J.2004，25:10-16.,拜唐苹显著降低 2型糖尿病患者心血管事件发病危险,在STOP-NIDDM研究IGT人群中观察到的拜唐苹心血管收益，在2型糖尿病中同样存在,70,60,50,40,30,20,10,0,发病危险(%),心肌梗死,任一心血管事件,Hanef
31、eld M et al.Eur Heart J.2004，25:101-6.,P=0.012,P=0.0061,心血管医师也要高度重视餐后高血糖,新病人高血压、脂代谢紊乱、冠心病等患者常规检测空腹和OGTT或餐后2小时血糖；至少常规测空腹血糖若FPG 5.6mmol/L，进一步检测 OGTT（可以转给内分泌科医师完成），了解IGR情况，检出糖尿病如果患者 OGTT 2小时血糖在 7.8-11 mmol/L，建议生活方式和药物干预老病人经常问一下“最近血糖控制情况怎么样？”如果空腹血糖控制满意，加问一句“餐后血糖检查过吗？”,代谢改变在心血管疾病发生之前，及早发现并处理高血糖，全面控制心血管危险因素，防治CVD！,心血管科与内分泌科医师的共同使命,谢谢！,
