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1、,糖尿病肾病（DN）即糖尿病肾小球硬化症糖尿病微血管并发症之一常与糖尿病神经病变、视网膜病变并存。近年我国糖尿病及DN的发病率在显著上升据中华医学会肾脏病分会的初步统计，在我国血透的病人中，DN已占第二位，仅次于肾小球肾炎。,现行的关于高血压、血脂、蛋白尿的管理的指导建议已不能完全适应当前的医疗知识和要求。,主要内容,糖尿病肾病的一般血糖管理 糖尿病和CKD患者血脂的管理 血压正常的糖尿病患者蛋白尿的管理,糖尿病肾病的一般血糖管理,建议糖尿病（包括DKD）糖化血红蛋白的控制目标为7%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症。（1A）不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%。（2C
2、）,建议糖化血红蛋白的控制目标为7%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症。（1A）,HbA1c控制目标达到7%可显著减少糖尿病微血管并发症的发生,血糖控制在该水平可降低蛋白尿和视网膜病变风险.（DCCT/UKPDS/the Kumamoto Study）,7,1 R（Risk factors management）多重危险因素的综合干预,多项研究通过对初次心肌梗死患者的研究发现，随着患者所存在的心血管危险因素（吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常）数量的增加，其心肌梗死的危险性呈现指数级递增。,Lancet,2004,364(9438)：937-952.,8,综合干预：合理饮食、增强运动、降
3、糖、降压、调脂、抗血小板等可以显著减少微血管事件、大血管事件的发生并显著降低患者全因死亡率。,9,ACCORD,Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes,N Engl J Med 358:2545-2559,2008,控制糖尿病心血管危险行动研究,10,多中心随机对照(RCT)10251例 2型糖尿病，平均年龄62.2岁，平均HbA1c 8.1强化治疗组：HbA1c目标值 6.0%标准治疗组：HbA1c目标值 7.07.9,主要复合终点：非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡,随访3.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终
4、止试验,11,结 果,强化治疗组HbA1c 6.4标准治疗组HbA1c 7.53.5年中复合终点事件发生：强化治疗组352例，标准治疗组371例（p=0.16）3.5年中死亡：强化治疗组257例，标准治疗组203例（p=0.04）,需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组（P0.001）,结论：强化血糖控制降低了糖尿病微血管并发症几乎完全是基于减少微量白蛋白尿，减少大量蛋白尿进展和阻止视网膜病变，而关于阻止其他微血管病变结局如阻止GFR下降和血肌酐减少的证据是不足的。尽管没有直接的证据表明强化血糖控制可以延缓ESKD的终点临床结局进展，但是如果早期的肾脏损害表现如（微量蛋白尿）减少，那
5、么ESKD的终点结局也会减少；,13,结 论,与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明显减少。,不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%(1B),HbA1c7%低血糖风险增加。强化治疗并未减少心血管终点事件的风险；ACCORD研究显示，相比于常规治疗，所有强化治疗患者死亡率均有增加，而死亡原因并非完全由低血糖导致；（磺脲类或胰岛素治疗的糖尿病患者；GFR严重下降的CKD4和CKD5期患者）,早期，出现糖尿病视网膜病变、肾病、神经病变、严重的心血管疾病（CVD）之前，血糖强化控制（HbA1c 7%）是有益的；甚至在出现有意义临床终点例如肾衰、失明、截肢、心血管
6、事件之前的很长一段中间期，强化控制血糖也是必要的。放宽HbA1c控制水平增加微血管并发症风险的效应被放大了，ADVANCE,ACCORD,and VADT研究显示，常规治疗组低血糖风险降低，但主要临床终点事件（死亡、致命性CVD、非致命性CVD、肾功损害或ESKD）的发生率与强化治疗组相似；,16,ACCORD、ADVANCE等研究发现，强化降糖治疗未能显著降低2型糖尿病患者大血管事件的危险性。VADT研究也发现，强化降糖治疗组患者糖尿病病程与其心血管事件危险性呈线性相关关系，糖尿病病程越长，患者发生心血管事件的危险性就越大。,2 E（Early intervention）早期血糖干预,17,
7、早期干预高血糖有助于降低其心脑血管事件的危险性，而干预时机过晚则难以使患者获益，甚至会增加不良终点事件的危险性。力争及早检出糖尿病前期（糖耐量减低与空腹血糖受损）患者，并予以有效干预，以期在疾病早期阶段阻遏心血管并发症的发生。,19,所谓全面血糖控制，不仅是一个点、一个面，更是一个整体。一项糖尿病流行病学调查，发现约有八成患者是以餐后血糖增高为主。在各个年龄阶段，都有相同的表现。当糖化血红蛋白越接近正常值，餐后血糖的贡献就越大。因此餐后血糖的控制非常重要。,3 A（All-aspect glucose control）全面血糖控制,20,HbA1c在接近达标时餐后血糖占 70%,50%线,Hb
8、A1c越接近达标，越要重视控制PPG,Monnier L et al.Diabetes Care 2003;26:881-885.,70%,50%,45%,40%,30%,30%,50%,55%,60%,70%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,7.3,7.3-8.4,8.5-9.2,9.3-10.2,10.2,HbA1c的范围,空腹血糖,餐后血糖,对HbA1c的贡献(%)0,餐后血糖对整体血糖的升高有70的贡献，从糖化血红蛋白的角度餐后血糖是可靠的指标。,21,HbA1c一直被视为监测血糖水平的金标准，但并不能取代其他血糖检测数值而作为唯一的反映血糖水平的指标。亚洲餐后血糖与心
9、血管疾病危险(DECODA)研究显示，餐后高血糖是心血管死亡的独立危险因素。,：Diabetologia,2004,47(3):385394.,22,4C（Combination rationality）合理的联合用药,2型糖尿病高血糖管理共识：将不同作用机制的降糖药物联合使用，以使不同药物的作用达到互补效果。同类药物合用会导致严重低血糖。,24,在ACCORD研究中,强化降糖组3种以上降糖药联用的比例达近60%,且胰岛素、磺脲类、噻唑烷二酮类药物均有增加体重的作用,受试者平均体重指数30kg/m2，研究结束时30%患者体重增加10kg以上。在体重增加同时，收缩压、舒张压、血清总胆固醇和低密度
10、脂蛋白胆固醇水平均升高，增加心血管危险。,25,新近一项荟萃分析发现，磺脲类与双胍类药物联合应用可能增加心血管不良事件的危险，这一结果值得关注与进一步论证。由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此，在选择治疗药物时亦应注意降糖药物与心血管活性药物之间的相互影响。,26,研究发现：与单用二甲双胍相比，胰岛素与磺脲类联用显著增加低血糖风险（P0.0001），由于二者均可提高体内胰岛素水平而大大增加低血糖发生率。,27,H(Hypoglycemia prevention)预防低血糖,29,低血糖对心血管病及其高危患者而言，比高血糖可能具有更大的潜在危害，一次严重的低血糖或由此诱发的心血管事件可能会
11、抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。血糖控制应因人而异，因时而异，注重患者的个体化治疗，灵活掌握降糖治疗的目标值，最大程度地减少或避免低血糖事件的发生。,30,对于病程较短、预期寿命较长且无明显心血管疾病者的患者，如果不发生低血糖与其它治疗相关性的不良反应,将HbA1c控制于较7更低的水平是合理的.相反，对于糖尿病病史较长、具有严重低血糖病史、预期寿命较短、已发生明显微血管或大血管并发症、并存多种疾病的患者,则应采取较为宽松的降糖治疗策略与目标值。,31,在积极关注病人血糖控制的同时，不再提 倡对已经明确多年的糖尿患者进行强化降糖，转而强调管理患者，而并非要把血糖降到很低。其次，降糖策略也
12、与过去不同，需要采用逐步降低的方法，而非很短 的时间内通过所有的措施把糖降到很低或达标。,32,二、糖尿病肾病按阶段选择降糖药,33,双胍类二甲双胍（格华止）肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率。IDF(2005)建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗。,34,噻唑烷二酮类罗格列酮（文迪雅）噻唑烷二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格列酮降为三线用药。肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用。,35,葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖(拜唐平)该药原型只吸收2，但其代谢产物
13、35可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高5倍、6倍，严重肾功能损害者禁用。,36,DN IIII期：对肾脏的影响主要是高血糖引起的肾小球高滤过，肾功能正常。可根据患者不同情况如:肥胖、消瘦、儿童，心肺、肝等并发症不同选择不同种类降糖药物。坚持有效降糖、降压治疗，密切监测尿白蛋白排泄量和血肌酐水平，以减缓糖尿病肾病的进展速度。,37,DN 期：慎用主要经肾排泄的降糖药,双胍类最好不用。有轻度肾功能不全的患者禁用肾脏排泄药物，以免蓄积中毒.对于没有条件使用胰岛素的患者，口服降糖药可选用糖适平、诺和龙、拜唐苹等治疗较为安全。,38,糖适平的特点是口服吸收快，
14、23小时血中浓度可达高峰，主要在肝脏代谢，代谢产物95%经胆管从肠道排出，仅5%从肾脏排泄，是磺脲类药中对肾脏功能影响最小的药物。,40,诺和龙的特点是口服1小时血药浓度达高峰，血浆半衰期1小时，主要经胆汁排泄，仅8%经肾脏排泄，对肾脏影响小。,41,拜唐苹属阿卡波糖类降糖药，是进餐时嚼服，覆盖在小肠粘膜表面，通过抑制某些消化酶的活性,延缓碳水化合物的消化、吸收。该药很少被吸收，不引起血肌酐升高，对肾功能影响也不大。,42,DN 期：应该选用胰岛素进行降糖治疗。口服药物的选择要慎重，在中度肾功能不全患者，即使是少量经肾排泄的药物也要小心使用。中度到重度肾功能不全患者，必须用胰岛素治疗，而且尽量
15、选择短效胰岛素。,43,因为胰岛素30%40%在肾脏代谢，肾功能不全的患者体内胰岛素的清除减慢，使血循环中胰岛素的半衰期延长，容易发生低血糖反应，应及时调整胰岛素的用量。,糖尿病和CKD患者血脂的管理,推荐使用降低LDL-C的药物（他汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿病和CKD患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植患者；（1B）不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物治疗（1B）,推荐使用降低LDL-C的药物（他汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿病和CKD患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植患者；（1B）,最新临床试验表明，降低糖尿病和CKD患者LDL-C的水平可降低减少心血管事件。心脏和肾
16、脏保护研究（SHARP）一项大型随机对照试验：9438名年龄大于40岁CKD患者，接受辛伐他汀20mg/日+依泽替米贝10mg/日或安慰剂，随访五年，其中33%肾透析患者，23%合并糖尿病，一半患者接受辛伐他汀20mg/日+依泽替米贝10mg/日，一半接受安慰剂；试验发现：治疗组相比于安慰机组，主要动脉粥样硬化事件结局如（冠心病死亡、心肌梗死、脑梗塞）发生率降低17%；,不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物治疗（1B）,德国糖尿病透析工作室（4D），一项大型临床随机对照试验：2776名血液透析患者（其中26%患有糖尿病）分别接受瑞舒伐他汀10mg/日和安慰剂；研究发现，治疗组并没有在减
17、少心血管事件（死亡、心肌梗塞、梗塞性脑中风）具有优越性，但却使出血性脑卒中的风险增加5倍。（肾功衰时高血压、血小板功能障碍，尿激酶、肝素使用导致纤溶亢进、凝血因子、等的活力改变、维生素K吸收障碍？）,他汀类药物剂量调整,治疗的新目标试验（TNT）报道称：对具有糖尿病和CKD、或已有动静脉疾病的546名患者进行治疗跟踪调查五年后发现，阿托伐他汀80mg/日相对于10mg/日，对心血管事件二级预防更有益；但肌病的风险也会相应增加，尤其当患者肾功能减退的情况下；SHARP 试验关于这一问题的观点是：通过低剂量斯伐他汀（20mg/日）联合依泽替米贝（10mg/日）达到减低平均LDL-C为1mmol/L
18、的水平。,2011年6月，美国FDA发表声明，由于高剂量辛伐他汀（80mg/日）增加肌病的风险，限制高剂量辛伐他汀（80mg/日）使用，斯伐他汀80mg/日仅能用于采用该剂量治疗12周或更长时间未发生肌病的患者。同时与其他某些药物使用时，其他药物应减少剂量（如钙通道阻断剂、胺碘酮等）,对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者不推荐使用ACEI或ARB药物（1A）,新研究证实：对于对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者，使用ACEI或ARB药物，并不能阻止微量蛋白尿的发生。一项连续4-5年的研究证实：阻断RAS系统的因子并不能阻止血压正常、无蛋白尿的1型糖尿病患者微量蛋白尿发生和糖尿病肾小球硬化发生。,建议血
19、压正常且尿蛋白30 mg/g.的糖尿病患者使用ACEI或ARB药物；（2C）,还没有一项长期研究显示RAS阻断因子能够延缓血压正常的糖尿病和有微量蛋白尿患者的CKD进展。对于血压正常的糖尿病患者，RAS阻断因子能够延缓微量蛋白尿的进展，但是甚至在RAS阻断因子治疗2年甚至更长时间后撤退药物，蛋白尿会很快增加，这项观察提出了治疗持久性影响基础疾病进展的问题。,对于微量蛋白尿和GRF下降的患者，强有力证据证明：ACEI有益于1型糖尿病，ARB有益于2型糖尿病GFR下降（包括GFR下降的速度和基础血清肌酐的增高）和ESKD，但是这些患者几乎没有是正常血压的。此外，还没有长期研究，探讨ACEI对2型糖
20、尿病和ARBs对1型糖尿病患者的肾保护效应。,52,ACEI与ARB的疗效作用可以区分为血压与非血压依赖性二类，而且在肾脏病的治疗中后者比前者更为重要，因此，简单地把ACEI或ARB的作用局限在降压药显然不够全面。抑制或阻断肾素血管紧张素系统(RAS)固然不是病因性疗法，但,53,也不是简单地症状性治疗，其治疗目的是干扰(缓解)疾病发病机制，阻断疾病的进展，是治疗上的一个新概念。ACEI及ARB在肾脏病的疗效可以归纳为降低血压及肾内灌注压；降低蛋白尿；保护肾功能；防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展等四个方面。,54,ARB或ACEI治疗DN需要高剂量,肾脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS)活力远较系
21、统RAS活力高需要更高浓度ARB或ACEI来阻断,Curr Med Res Opin.2008;24(5):1285-1293Kidney Int.2005 Sep;68(3):1190-1198,ACEI和ARBs药物应用,1.关于正常血压、微量蛋白尿糖尿病患者的ACEI和ARBs目标剂量是未知的，工作组建议以不出现副作用或不良事件（如高钾血症、急性肾功损害）的治疗高血压的最大剂量为批准剂量。2.不推荐ACEI和ARBs联合应用3.妊娠早期使用ACEI和ARB类药物对胎儿有危害（例如：新生儿急性肾功能损伤;肺毒性;颅骨发育不全，先天性畸形包括心血管系统，中枢神经系统和肾脏），尽管最近的很多研
22、究没有证实这些风险，但FDA采纳了这些风险，妊娠早期前三个月不使用这类药物。,56,应用ARB/ACEI后出现eGFR下降的处理,K/DOQI：American Journal of Kidney Diseases,February 2002,57,小结：糖尿病肾病治疗策略,1 在参考指南的基础上，强调降糖治疗“个体化”，不要急于在高风险人群中将血糖“正常化”。2 降糖药物选择应注意肾脏方面的安全性。,58,3 ARB或ACEI治疗糖尿病肾病需要采用高剂量，但同时须严格监测副作用（如高血钾、低血压、血肌酐快速增高或eGFR快速下降）。特别是治疗开始后的头两个月内，应每天监测血压，每周复查血生化，病情稳定后可适当延长。,59,谢谢大家！,
