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1、2015 ESMO 共识指南更新解读,黄鹤2016.1.27.,声 明,该资料仅供内部学习使用，不可复制，不可散发，不可作为临床用药指导爱必妥在中国的适应症为西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表达表皮生长因子（EGFR）、经含伊立替康治疗失败后的转移性结直肠癌,2014 ESMO指南：目标导向的治疗策略,Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii1iii9,0组:起初可切除的转移性癌症患者,治愈,QoL，生存质量,2015 ESMO指南：改善mCRC生存的关键,Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on
2、 metastatic CRC 2015(presented at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,改善mCRC生存的关键,提高一线治疗的疗效个体化选择最佳治疗,提高“治愈的机会”转移灶的手术切除（和其他局部消融治疗）,采用“治疗的延续”在不同线数的治疗中选择最优化的治疗方案,mCRC一线治疗选择中最重要的问题,患者临床上是否适合接受标准治疗？Fit/Unfit,影响一线治疗决策的重要因素,
3、2015 ESMO 指南建议 基于3大考量因素制定治疗目标,Clinically fit,Clinically unfit,Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(presented at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,2015 ESMO 指南治疗根据不同的治疗目标选择方案,mCRC一线治疗选择中最重要的问题
4、,患者的治疗目标？必须由MDT讨论决定：患者的分类，治疗目标和治疗策略,2015 ESMO 指南治疗根据不同的治疗目标选择方案,2015 ESMO 指南治疗初始可切除mCRC,2015 ESMO 指南治疗初始可切除mCRC,确定治疗顺序是关键：先新辅助化疗 VS 先手术?围手术期治疗方案的选择：毒性的控制,Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(presented at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongres
5、sdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,2015 ESMO 指南治疗初始可切除mCRC,不做术前治疗(辅助治疗？),围手术期FOLFOX,术前FOLFOX(或最佳系统治疗)？,“最佳全身性”转化治疗,预后信息,差,良,优,“容易”,“困难”,技术可行性,2015 ESMO:初始可切除mCRC,D Arnold,et al.WCGIC 2015,注：术前新辅助尚无标准指证术后辅助有共识不推荐靶向药物,可切除mCRC的预后信息参考因素,多个转移灶最大径5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高
6、,2015 ESMO 指南治疗以肿瘤缩小作为主要目标,肿瘤缩小,转化为可切除,减轻症状,预防症状的出现,ORR,*RAS野生型（回顾性分析）生物标记物-未经选择的患者NR,未报告;ORR,总缓解率,1.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2015;33:692700;2.Douillard J-Y,et al.Eur J Cancer 2015;51:12311242;,标准两药化疗基础上增加抗EGFR单抗能显著提高RAS野生型患者的ORR,1.Xu J,et al.ECC 2015(Abstract No.2117);2.Ye L-C,et al.J Clin O
7、ncol 2013;31:19311938;3.Erbitux SmPC June/2014,中国研究同样证实西妥昔单抗在ORR上的巨大优势,在ITT人群中（KRAS外显子2野生型mCRC患者），49%患者接受了 mFOLFOX6治疗;31%接受了 FOLFIRI治疗;20%接受了mFOLFOX6 和FOLFIRI(一种治疗方案结束后开始另一治疗方案);2 RAS 野生型群体的上述信息未知,RAS 野生型(回顾性分析),*RAS野生型（回顾性分析）生物标记物-未经选择的患者NR,未报告;ORR,总缓解率,3.Saltz LB,et al.J Clin Oncol 2008;26:2013201
8、9;4.Passardi A,et al.Ann Oncol 2015;26:12011207,标准两药化疗基础上增加贝伐珠单抗提高患者ORR有限,1.Falcone A,et al.J Clin Oncol 2007;25:1670-1676;2.Souglakos J,et al.Br J Cancer 2006;94:798805 3.Loupakis F,et al.N Engl J Med 2014;371:16091618;4.Gruenberger T,et al.Ann Oncol 2015;26:702708,两药化疗三药化疗，或者两药化疗+贝伐珠单抗 三药化疗+贝伐珠单抗能
9、提高患者的ORR,头对头研究：爱必妥联合化疗的ORR有优势,1.Stintzing S,et al._ESMO 2014(Abstract no.LBA11).*回顾性分析p=Fishers确切检验（双侧）；根据RECIST1.1标准评估肿瘤缓解情况；独立的、治疗组别盲态的中心影像评估2.Lenz HJ,et al.ESMO 2014(Abstract no.501O),*n=319 可评价缓解情况,回顾性分析,KRAS wt*,RAS wt*,KRAS wt,RAS wt,P值,0.016,0.003,0.02,0.01,ORR（%）,独立,未公布最终数据,ETS defined as 20
10、%at 6 weeks,based on independent radiological review,Cetuximab+FOLFIRI(n=126),Bevacizumab+FOLFIRI(n=140),ETS(49.1%),ETS(68.2%),ETS与更长的生存显著相关，与治疗组无关,Cetuximab is approved in patients with RAS wt mCRC.2 Cetuximab is not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations
11、or for whom RAS tumor status is unknown2;FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving overall response rate(ORR)in patients with KRAS(exon 2)wt mCRC based on investigators read3;This figure has been created for illustrative purposes only using data from Stintzing S,et al.ESMO
12、2014(Abstract No.LBA11),1.Stintzing S,et al.ESMO 2014(Abstract No.LBA11),adapted from updated information presented at the meeting:https:/(accessed June 30 2015);2.Erbitux SmPC June/20143.Heinemann V,et al.Lancet Oncol 2014;15:10651075,FIRE-3:西妥昔单抗组达到ETS的患者多20%,早,FIRE-3:西妥昔单抗组患者有更深的DpR（多16.7%）,*Two-
13、sided Bravais Pearson test,Cetuximab is approved in patients with RAS wt mCRC.2 Cetuximab is not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown2FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving overall respo
14、nse rate(ORR)in patients with KRAS(exon 2)wt mCRC based on investigators read3,1.Stintzing S,et al.ESMO 2014(Abstract No.LBA11),adapted from updated information presented at the meeting:https:/(accessed June 30 2015);2.Erbitux SmPC June/20143.Heinemann V,et al.Lancet Oncol 2014;15:10651075,深,2015 ES
15、MO 指南推荐以缩小肿瘤为目标的RAS wt mCRC患者推荐化疗联合抗EGFR单抗为治疗首选,对于潜在可切除患者RAS野生型患者，应采用细胞毒双联化疗联合EGFR抗体治疗方案，对于RAS突变型，应接受细胞毒三联化疗贝伐珠单抗或细胞毒双联化疗联合贝伐珠单抗作为首选治疗方案如果在第2个月进行首次评估后有证据显示肿瘤缩小，则应推荐患者行潜在治愈性手术，旨在消除所有疾病征象(R0切除和/或消融策略)如果首次评估时无缓解征象，则建议更换细胞毒双联化疗，以使切除几率最大化,Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(prese
16、nted at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,2015 ESMO 指南治疗以疾病控制作为主要目标,OS,疾病控制,安全性可靠，减少毒副作用,生活质量,延长OS,*RAS 野生型(回顾性分析),靶向药物的出现，显著提高了mCRC患者的生存,Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2015;33:692700;2.Douillard J-Y,et al.Eur J Ca
17、ncer 2015;51:12311242;3.Saltz LB,et al.J Clin Oncol 2008;26:20132019;4.Passardi A,et al.Ann Oncol 2015;26:120112075.Hurwitz et al.NEJM 2004,2015 ESMO 指南推荐以疾病控制为目标,靶向药物适用于大多数患者的一线治疗，除非是存在禁忌患者应接受化疗(单药/双联)联合贝伐珠单抗一线治疗，对于RAS野生型患者，也推荐EGFR抗体治疗患者应每2-3个月进行一次评估。若存在疾病控制良好征象，患者应继续接受治疗，如果2次重新评估后存在疾病控制良好征象，则应考虑首选
18、积极维持治疗,Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(presented at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,抗EGFR vs 抗VEGF：头对头临床试验一线比较,1.Heinemann V,et al.Lancet Oncol 2014;15:10651075;2.Stintzing S,et al.ESM
19、O 2014(Abstract No.LBA11),updated information presented at meeting:https:/(accessed Sept 24 2015);3.Venook AP,et al.ASCO 2014(Abstract No.LBA3),updated information presented at meeting:http:/meetinglibrary.asco.org/content/94399?media=sl(accessed Sept 24 2015);4.Lenz H-J,et al.ESMO 2014(Abstract No.
20、501O);updated information presented at meeting:https:/(accessed Sept 24 2015);5.Schwartzberg LS,et al.J Clin Oncol 2014;32:22402247;6.Erbitux SmPC June/2014,FIRE-31,2,未经治疗的KRAS(外显子2)野生型mCRCN=592,R,西妥昔单抗+FOLFIRI,贝伐珠单抗+FOLFIRI,ORR,1 终点,N=400,RAS 野生型,西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗6；西妥昔单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知m
21、CRC患者的治疗6FIRE-3 研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率(ORR)1CALGB/SWOG 80405研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型mCRC 患者中，与贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS3,III期,=8.1 months,HR 0.697(0.540.90)p=0.0059,Stintzing S,et al.2014 ESMO Abstract LBA11.2.Lenz HJ,et al.2014 ESMO Abstract 501
22、O.31.Rivera F,et al.ECC 2015(Abstract No.2014),对于RAS野生型患者，CALGB研究的结果似乎与FIRE-3与PEAK研究不一致，如何看待这样的差异？是否具有不同的临床价值？,OS比较：头对头研究之间结果不一致,2015年ESMO荟萃分析：与抗VEGF单抗比较，抗EGFR单抗一线治疗 RAS 野生型 mCRC OS显著获益,Khattak MA,et al.Clin Colorectal Cancer 2015;14:8190,RAS 野生型分析*:接受抗-EGFR治疗的患者中,475 例患者接受了西妥昔单抗(43%)治疗，88例患者(8%)接受了
23、帕尼单抗的治疗,*回顾性分析,3项随机研究的RAS野生型*患者的荟萃分析:1103 例患者,0.75,1,1.5,0.5,支持 抗-EGFR,支持 抗-VEGF,0.77(0.630.95),0.90(0.701.10),0.63(0.391.02),0.70(0.530.92),100.00,47.12,15.87,37.01,OS,Overall p=0.016,CALGB/SWOG 80405,PEAK,FIRE-3,研究,HR(95%CI),%权重,FIRE-3:25.6 vs 33.1 个月PEAK:28.9 vs 41.3个月CALGB/SWOG 80405:31.2 vs 32.
24、0个月,ESMO大会主席D.Arnold教授：FIRE-3/PEAK/80405连续三个头对头研究，OS的HR值均小于1，倾向于EGFR单抗，这其中一定存在故事，只是我们在不同的研究中看到的OS差异不同。也许，FIRE-3将这种差异放大，而80405则对这种差异呈现不足，真实差异应该两者之间。,mCRC一线治疗选择中最重要的问题,应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案,2015 ESMO 指南治疗基于分子分型的个体化治疗,2015 ESMO 指南治疗抗EGFR单抗是RAS wt mCRC患者一线治疗的首选,BRAF突变状态疗效分析：一项纳入2530例患者的研究,BRAF突变型患者的OS更短，
25、后续治疗比例更低,Seligmann,et al.ASCO 2015,低强度,高强度,BRAF突变型患者在一线应给予最强的治疗方案,氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗双药化疗+贝伐珠单抗双药化疗+西妥昔单抗三药化疗（FOLFOXIRI）+贝伐珠单抗三药化疗（FOLFOXIRI）+西妥昔单抗？,OPUS/CRYSTAL联合分析：西妥昔单抗治疗BRAF突变仍然有效,Bokemeyer C,et al.European Journal of Cancer(2012)48,1466 1475,PFS,OS,BRAF野生型化疗+西妥昔单抗(n=349),BRAF野生型化疗(n=381),BRAF突变型化疗+西妥
26、昔单抗(n=32),BRAF突变型化疗(n=38),TRIBE：三药化疗贝伐珠单抗治疗BRAF-突变患者优于两药化疗贝伐珠单抗,时间(月),OS估计值,0,1.0,0.75,0.50,0.25,10,20,30,40,60,0,50,10.8,19.1,HR=0.55(95%CI:0.241.23),Loupakis,et al.ASCO 2014.Abstract 3519,2015 ESMO 指南治疗BRAF突变型患者在一线应给予最强的治疗方案,2015 年 ESMO 指南更新总结,根据三大考量因素将患者分为“Clinically Fit/Unfit”更新“治疗目标”以肿瘤缩小为目标的RAS野生型患者，应采用细胞毒双联化疗联合EGFR抗体治疗方案，对于RAS突变型，应接受细胞毒三联化疗贝伐珠单抗或细胞毒双联化疗联合贝伐珠单抗作为首治疗方案以疾病控制为目标的患者，一线推荐靶向药物（抗EGFR单抗和抗VEGF单抗均有推荐），对于RAS野生型患者Meta分析、头对头研究均提示爱必妥一线较Bev一线对mCRC患者的OS改善更佳不同的治疗目标下，根据分子分型决定治疗方案BRAF突变型患者预后差，一线应给予最强的治疗方案，无证据显示哪个靶向药物更佳，双药化疗+抗EGFR单抗（2010 Meta分析）或三药+贝伐单抗（TRIBE研究）都是可选方案,谢 谢！,
