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1、,2017NCCN非小细胞肺癌指南更新解读,2017NCCN非小细胞肺癌指南更新解读,更新要点预览基因/分子检测 免疫疗法 靶向治疗 晚期一线化疗放疗其他晚期非小细胞肺癌各线治疗总结,更新要点预览基因/分子检测 地位更加重要活检标本取样不应仅基于常规IHC检测，还应考虑基因/分子检测，尤其是晚期患者ROS1基因检测：首次加入NCCN指南PD-L1检测：首次加入NCCN指南ALK基因：标准检测方法为FISH（PCR及IHC）免疫疗法 靶向治疗 晚期一线化疗放疗其他晚期非小细胞肺癌各线治疗总结,NCCN NSCLC_2017 V2.,2017NCCN非小细胞肺癌指南更新解读,2017NCCN非小细
2、胞肺癌：基因/分子检测,NCCN NSCLC_2017 V2.,2017NCCN非小细胞肺癌指南更新解读,更新要点预览基因/分子检测 地位更加重要免疫疗法 正式成为肺癌主流治疗选择之一一线：pembrolizumab（PD-L150%）（1类）二线：atezolizumab（2A类）靶向治疗 晚期一线化疗放疗其他晚期非小细胞肺癌各线治疗总结,NCCN NSCLC_2017 V2.,2017NCCN非小细胞肺癌：PD-L1+患者一线治疗,NCCN NSCLC_2017 V2.,KEYNOTE-010:PD-L1表达水平与Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的OS获益密切相关,M Reck
3、,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8,PD-L1 TPS 1%,TPS=肿瘤比例评分(肿瘤细胞膜PD-L1染色的患者比例)转载自The Lancet,Vol.387,Herbst RS et al,Pembrolizumab versus docetaxel for previous treated,PD-L1-positive,advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE:010):a randomized controlled trial,pp 1540-1550,版权所有2016，经Elsevier允许,PD-L1表达与P
4、embrolizumab,KEYNOTE-001研究中，通过独立建模和模型验证，确定以50作为PD-L1 TPS边界值已获FDA批准及CE认证的伴随诊断方式：PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（Dako）,M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8,阴性,KEYNOTE-024：Pembrolizumab vs.含铂化疗一线治疗PD-L1高表达（TPS）50%晚期NSCLC,关键研究终点：主要终点：PFS（基于RECIST v1.1，ICR）次要终点：OS，ORR，安全性探索性终点：DOR,M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract
5、LBA8,a 交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准,患者基线特征,分层因素：东亚人群，ECOG PS，鳞癌,M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8,M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8,KENOTE-024:PFS与OS,由于pembrolizumab疗效优越DMC建议停止该研究,ORR,M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8,n=6n=63,n=1n=41,ORR,%(95%CI),45%,28%,17%P=0.0011,基于RECIST v1.1，IRC数据截至日期
6、：2016年5月9日,PFS亚组分析,M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8,药物暴露与安全性总结,M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8,Pembrolizumab的免疫介导的不良事件,M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8,50,45,30,35,30,25,20,15,10,5,0,甲状腺机能减退,甲状腺机能亢进,肺炎,输注反应,严重皮肤毒性,甲状腺炎,结肠炎,肌炎,垂体炎,肾炎,胰腺炎,T1DM,级别,总发生率任何级别：29%3-4级：10%无5级事件,截止日期：2016年5月9日,发
7、生率(%),1-2,3-4,结论(1),本研究证实在PD-L1高表达的晚期初治NSCLC中，与含铂化疗相比，Pembrolizumab显著改善PFS（HR0.50）Pembrolizumab显著改善OS（HR0.60）尽管化疗组超过50以上患者交叉接受PembrolizumabPembrolizumab较化疗组显著增加ORR：45 vs 28Pembro组观察到6例CR患者与化疗相比，Pembro组治疗相关不良反应发生率明显降低,M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8,结论(2),对于晚期NSCLC的治疗，200mg Q3W是Pembrolizumab的最佳剂
8、量选择Pembrolizumab可耐受，安全性稳定、可控晚期NSCLC患者中约三分之一患者PD-L1 TPS50%，该人群是抗PD-1治疗的最佳人群Pembrolizumab应作为PD-L1高表达晚期NSLC患者新的治疗标准,M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8,2017NCCN非小细胞肺癌：二线免疫治疗,NCCN NSCLC_2017 V2.,III期OAK研究：Atezolizumab vs.多西他赛二/三线治疗NSCLC的随机III期研究,Atezolizumab 1200mg iv q3w,多西他赛 75mg/m2 iv q3w,局部晚期/转移性NS
9、CLC接受过1-2线化疗，包括至少一次含铂治疗任何PD-L1状态N=1225例患者入组a,R1:1,进展或无临床获益,进展,分层因素PD-L1表达组织类型化疗线数,主要研究终点(入组前850例患者)ITT人群OSTC或IC PD-L1 1%患者的OS次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safety,a 预先指定的前850例患者的检验效能足够两个共主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亚组的OSTC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,背景,Atezolizumab(抗PD-L1)是一个基因工程修饰的mAb，
10、能够阻断PD-1/PD-L1和PD-L1/B7.1的结合，进而恢复T细胞的抗肿瘤活性，增加T细胞的启动1,2在经治NSCLC，II期POPLAR研究显示，对比多西他赛atezolizumab显著改善OS(mOS 12.6 vs 9.7m;HR=0.69)3,4OAK研究数据是首个针对PD-L1抗体的III期研究,1.Herbst Nature 2014.2 Chen Immunity 2013.3.Fehrenbacher Lancet 2016;4.Smith J Clin Oncol 2016.,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,基线特征，ITT(N=8
11、50),Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,总体生存，ITT（N=850）,a 分层HR,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,总体生存，ITT（N=850）,a 分层HR,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,OS,PD-L1表达 1%(TC或IC）TC1/2/3或IC1/2/3;55%患者,a 未分层HRTC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,OS,PD-L1表达1%(TC和IC）TC0和IC0;45%患者
12、,a 未分层HR，b P值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,OS,PD-L1表达50%(TC)或10%(IC)TC3或IC3;16%患者,a 未分层HR，b P值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,PD-L1表达亚组OS,a 分层HR（ITT,TC1/2/3或IC1/2/3)，b 未分层HR（亚组)TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.,亚组TC3或IC3TC2/3或I
13、C2/3TC1/2/3或CI1/2/3aTC0和IC0ITTa,N=42520.516.315.712.613.8,N=4258.910.810.38.99.6,0.2,1,2,HRa,0.41,0.67,0.74,0.75,0.73,中位OS(月),Atezolizumab,多西他赛,研究中的比例,100%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,16%,31%,55%,45%,Atezolizumab更好,多西他赛更好,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,组织类型亚组OS,a 未分层HR，b P值用于表述目的组织类型来自eCRF，OS，总体生存,B
14、arlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,腺癌,鳞癌,OS亚组分析,a 分层HR（ITT），b 未分层HR（各亚组）OS：总体生存,N(%)330(39)520(61)453(53)397(47)315(37)535(63)640(75)210(25)156(18)694(82)85(10)765(90)59(7)203(24)85(10)628(74)850(100),亚组女男65岁65岁ECOG PS0ECOG PS1既往1个治疗方案既往2个治疗方案未吸烟曾/正吸烟CNS转移无CNS转移KRAS突变KRAS野生型EGFR突变EGFR野生型ITT,HRa0.640.
15、790.800.660.780.680.710.800.710.740.540.750.710.831.240.690.73,N=42516.212.613.214.117.610.612.815.216.313.220.113.017.213.810.515.313.8,N=42511.29.210.59.215.27.69.112.012.69.311.99.410.511.316.29.59.6,中位OS(月),Atezolizumab,多西他赛,Atezolizumab更好,多西他赛更好,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,后续治疗,Barlesiet
16、 al,et al.ESMO 2016 LBA44,PFS,研究者评估的PFS，依据RECIST v1.1a 分层HR（ITT,TC1/2/3或IC1/2/3)，未分层HR（亚组）b P值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.,亚组TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1/2/3或CI1/2/3aTC0和IC0ITTa,N=4254.24.12.82.62.8,N=4253.33.64.14.04.0,中位PFS(月),Atezolizumab,多西他赛,Atezolizumab更好,多西他赛更好,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA
17、44,ORR 和 DOR,TC3或IC3,TC2/3或IC2/3,TC1/2/3或IC1/2/3,TC0或IC0,ITT850,ORR(%),客观反应率,研究者评估经确认的ORR，依据RECIST v1.1DOR，持续反应；NE，未评估；ORR，客观反应率TC，肿瘤细胞；IC，肿瘤浸润免疫细胞,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,安全性总结,a 39%的患者接受了Atezolizumab的进展后治疗b 呼吸道感染,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,免疫相关AEs,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LB
18、A44,两组差异5%的所有AE,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,总结,OAK首次展示了靶向PD-L1抗体的III期临床研究数据Atezolizumab显著改善了总人群OS：中位13.8 vs 9.6;HR 0.73OS的获益可以不考虑PD-L1的表达水平(PD-L1表达1%的人群HR 0.75；PD-L1表达50%TC或10%IC的人群 HR 0.41)各亚组人群均显示一致的OS获益，包括组织类型(鳞癌/非鳞癌均HR 0.73)，有CNS转移的患者(HR 0.54)和从不吸烟的患者(HR 0.71)对比多西他赛Atezolizumab显示了更好的耐受性，没
19、有新发不良反应，免疫相关AEs发送率低,Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44,2017NCCN非小细胞肺癌指南更新解读,更新要点预览基因/分子检测 地位更加重要免疫疗法 正式成为肺癌主流治疗选择之一靶向治疗 百花齐放EGFR：osimetinib（T790M+，2A类）ALK：alectinib（2A类）ROS1：crizotinib（2A类）晚期一线化疗放疗其他晚期非小细胞肺癌各线治疗总结,NCCN NSCLC_2017 V2.,2017NCCN非小细胞肺癌：T790M+患者,NCCN NSCLC_2017 V2.,2017NCCN非小细胞肺癌：ALK染色体重
20、排+患者,NCCN NSCLC_2017 V2.,全球II期研究NP28673：alectinib治疗经治ALK+NSCLC患者的最新疗效和安全性,ALK+NSCLC患者对克唑替尼无效或经克唑替尼治疗后进展,RP2D*时进行2期评估Alectinib安全性和疗效Alectinib 600mg BId,停药并长期随访或进展后治疗,研究者决定,共同的主要终点：ORR由独立评审委员会根据RECIST1.1标准采用分层检验对以下两类人群评估：-所有患者-既往接受过化疗患者-对两个终点，H0：ORR=35%VS H1：ORR35%，（95%CI下限35%)次要终点：CNS ORR（独立评审委员会评估）；
21、DCR；DOR；PFS；安全性Alectinib 600mg Bid 口服,Sai-Hong Ignatius Ou et al.ASCO 2015 Abstract 8008.,PD,*RP2D=推荐的II期研究药物剂量,基线特征,Barlesi,et al.ESMO 2016 Abstract No.1263P,总缓解率（ORR）,Barlesi,et al.ESMO 2016 Abstract No.1263P,PFS事件/患者数：71%,OS事件/患者数：43%,Barlesi,et al.ESMO 2016 Abstract No.1263P,中位随访21.0个月截止日期：2016.
22、02.01,ITT人群PFS和OS,可评价疗效人群和基线CNS转移患者的DOR,可评价疗效人群：62例事件/患者数：58%（30例PD，6例死亡）,中位DOR：15.2个月（95%CI 11.2-24.9）,中位DOR：11.1个月（95%CI 7.1-NE）,中位DOR：11.2个月（95%CI 9.1-NE）,基线可测量CNS转移患者34例,基线可测量或不可测量CNS转移患者84例,事件/患者数：60%,事件/患者数：56%,Barlesi,et al.ESMO 2016 Abstract No.1263P,ITT人群AEs（所有级别10%）,Barlesi,et al.ESMO 2016
23、 Abstract No.1263P,NP28673最新结果小结,最新结果显示，中位随访21个月，alectinib具有很好的疗效和安全性，不仅对于全身病灶，CNS病灶也同样疗效显著基于43%的事件数，早期OS结果非常不错，中位OS达26.0个月（95%CI 21.5NE）。,Barlesi,et al.ESMO 2016 Abstract No.1263P,2017NCCN非小细胞肺癌：ROS1+患者一线治疗,NCCN NSCLC_2017 V2.,2017NCCN非小细胞肺癌指南更新解读,更新要点预览基因/分子检测 地位更加重要免疫疗法 正式成为肺癌主流治疗选择之一靶向治疗 百花齐放晚期一
24、线化疗 删去部分化疗方案腺癌/大细胞癌/NOS：卡铂/诺维本，顺铂/诺维本（PS0-1）；卡铂/诺维本，伊托泊苷，伊立替康，诺维本（PS2）鳞癌：卡铂/伊托泊苷，卡铂/诺维本，顺铂/吉西他滨/necitumumab，顺铂/诺维本（PS0-1）；卡铂/诺维本，顺铂/吉西他滨/necitumumab，伊托泊苷，伊立替康，诺维本（PS2）放疗其他晚期非小细胞肺癌各线治疗总结,NCCN NSCLC_2017 V2.,2017NCCN非小细胞肺癌指南更新解读,更新要点预览基因/分子检测 地位更加重要免疫疗法 正式成为肺癌主流治疗选择之一靶向治疗 百花齐放晚期一线化疗 删去部分化疗方案 放疗 增效减毒II
25、I期NSCLC同步放化疗 IMRT较3D-CRT降低严重放射性肺炎风险（RTOG0617）高剂量（74Gy）相较于标准剂量（60Gy）并无生存获益，反而增加毒性（RTOG0617）当剂量限制时，可采用新技术减少正常组织的射线暴露量其他晚期非小细胞肺癌各线治疗总结,NCCN NSCLC_2017 V2.,2017NCCN非小细胞肺癌指南更新解读,更新要点预览基因/分子检测 地位更加重要免疫疗法 正式成为肺癌主流治疗选择之一靶向治疗 百花齐放晚期一线化疗 删去部分化疗方案 放疗其他PET/CT和脑部MRI不常规进行；术后及转移评估胸部增强CTPET/CT；治疗后局部复发评估胸部增强CT；脑部MRI增强；PET/CT高危复发因素：不完全的淋巴结取样 淋巴结状态未知（Nx）维持治疗：erlotinib如果再次组织活检不可行，可考虑液体活检局限性转移灶管理的重要性强调MDT的重要性：尽管手术治疗是最优先的，但肺癌需要多学科合作指导患者的个体化治疗晚期非小细胞肺癌各线治疗总结,NCCN NSCLC_2017 V2.,晚期非小细胞肺癌各线治疗总结,NCCN NSCLC_2017 V2.,Doing now what patients need next,
