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1、疾病的病因与危险因素的循证分析与评价,主讲老师：陈青山 医学院 流行病学教研室,循证医学实践，对病人所患的疾病应寻求病因或危险因素方面的科学依据，提供病因诊断和防治决策的科学证据。否则，可能导致误诊、误治或误防。,第一节 临床实践：探求病因,当患者病后到医院诊治采集患者的现病史、既往病史、家族史以及流行病史体格检查（阳性与阴性体征）相关实验室或特殊检查 重要的阳性结果+病史和重要的临床体征+医生应用医学知识、临床经验和技能=患者的疾病作出临床诊断(包括病因学诊断)和治疗决策）,人们的认识受到科学技术水平限制，疾病多种多样、表现各异、病情复杂且受社会、心理等诸多方面的影响，提出诊断病因假设和相关
2、防治措施存在难度。,临床医疗实践对未知病因疾病的研究过程：一、对特殊病例提供详细的临床病理报告或系列病例报告，陈述与分析临床和病理特点，提出病因假设；二、针对假设病因，作回顾性的病例对照研究以及队列研究以验证可能的病因；三、如获较为可靠病因价值的结论，进一步进行队列研究或随机对照研究，证实病因假设。,举例证明临床医疗实践对探索有关病因与危险因素的意义例1：西欧20世纪60年代，怀孕妇女因妊娠呕吐，服用沙利度胺(thalidomide，反应停)其止吐效果明显，因而被广泛应用。后来有报道出生的婴儿发生双上肢畸形，类似海豹肢故称之为先天性海豹肢畸形。,产妇产前没有病毒性感染史(如风疹病毒等)、也没有
3、这种婴儿畸形的家族史。经分析：提出了与服用“反应停”有关的致畸病因学说。引起了医学界和社会的巨大反响。临床医生根据这一假说，相继进行了系统的病例报道、病例对照研究及回顾性队列研究，验证了这一病因的假说。,最后，由生产“反应停”的药厂召回了该药，并停止了生产。追踪3年后(19601962年)，随着该药销售量的急剧下降，发生海豹肢畸形的婴儿数量也相应下降，最后几乎等于零。所以，反应停是导致婴儿畸形的病因！,图 反应停致婴儿先天性海豹肢畸形生态学研究结果,例2 2003年春在广东省某地发现了一些同期发病的急性呼吸道感染的病人，有的病情甚为重笃、肺部感染损伤严重、常规痰培养并未发现致病性病菌，一般的生
4、物、毒物化验也无特殊发现，抗生素治疗缺乏效果，病死率高。这种疾病显现传染力强，有着广泛的流行性。,据报道，有一位患者后被称为“毒王”，感染多人且有不幸病死者。医护人员为抢救这种病人，有的被感染而光荣殉职!由于对该病之病因不明、感染性强、波及多国，在国内、国际一度实行严格交通管制，对病人严格隔离，发现病人的“疫区”实行封锁、限制公共娱乐场所活动。对人居环境天天施行不同规模广泛消毒等。对人民和整个社会造成了极大的影响和损失！,WHO确定国际一流的医学检验中心对该病的病因病原体进行国际协作研究，终于通过国际广泛合作，弄清了引起该病的病因是一种冠状病毒变异株。定名为急性传染性非典型肺炎或急性重度呼吸道
5、感染综合征，简称“非典”(severe acute respiratory symptom，SARS)。,此例可见首先发现于临床，通过病例诊治明确了该病的临床和病例损害以及流行病学的特点。不寻常的病因确定，要多专业和学科的广泛合作，特别是国际大协作才能明确。,启示无论如何，当临床发现某种用现有知识与方法难以解释的疾病和它的病因时，要有高度的敏感性，务必收集和掌握真实可靠的临床资料和证据，充分应用当代最新的医学科技知识、自己的聪明才智以及临床技能，敏感发现和提出问题，用充分的证据去验证求实，方可不断地创新、弄清和解决问题。,第二节 可供探讨与验证病因或危险因素的模型,在临床循证医学实践中，为求证
6、某一疾病的病因，有以下三种在流行病学实践中总结出来的病因模型。,一、流行病学三角模型 疾病发生的三角模型又称流行病学三角(epidemiology triangle)。该模型认为疾病的发生要有病因(病原体)、机体(或宿主)及环境三个要素。疾病是否发生取决于这三个要素协同作用的结果。三者之间保持平衡状态，疾病就不会发生；如三者中的一个要素发生变化，失去平衡，则疾病就会发生)。,图 流行病学三角,二、轮状模型 又称车轮模型(wheel model)此模型强调病因来自宿主及环境两方面。宿主处于环境包围之中，类似轮状。宿主是遗传作用的内核。环境包括生物的、理化的和社会的环境各部分的大小是有伸缩性的，以
7、不同疾病而异。若环境因素作用大，则图中的外环可变大些。若是遗传病，则表示遗传作用的核要变大些，环境“环”相应缩小些。,图 病因的轮状模型,三、病因网模型(web of causation)多种病因按时间顺序连接，形成病因链；多个病因链交错连接起来形成网状。例如，肝癌的病因网有三条病因链交错形成，三条链起始端分别为乙肝病毒感染、黄曲霉毒素污染食品和饮水中的藻类毒素。三条链与多个因素相互交错、相互作用最终导致肝癌的发生。优点：表达具体、清晰、系统，能很好地阐述复杂的病因因果关系。,图 病因网模型,第三节 病因与危险因素所致疾病的因果效应,一、单病因(原)的因果效应当某一病因(如病原体)侵袭人体后，
8、引发一种特异性的疾病，这种因果效应称之为单病因的因果效应如结核杆菌可引发人体的结核病。尽管它可定位损害肺、肠、肝、脑膜等不同脏器或部位，但都是特异性的结核病，而不是其他疾病，此即单病因的因果效应。,二、单病因致多病的因果效应某病因侵犯人体后，由于其危害和人体的复杂发病机制与免疫反应，引发不同类型的多种疾病。例，乙型溶血性链球菌感染这种病原微生物侵人人体后，可以引起急性风湿热，还可以引发急性肾小球性肾炎。,三、多病因致单病的因果效应多种发病的相关危险因素共存于人体时，其危害引起某一种疾病。其中，危险因素在两种或以上者，其累积的危害度呈现形式较为复杂：数学相加作用、数学相乘作用、几何级规律,例如：
9、众所周知，高胆固醇血症、高血压、吸烟、糖尿病等为冠心病的发病危险因素，经人群流行病学调查证实，没有这些危险因素的人群冠心病的患病率仅为1.2%；仅有一种或两种危险因素者，其患病率则升至2%和6%；当存在三种或以上的危险因素者，其患病率竟高达31%！危险因素间交互危害作用显著且复杂，为冠心病的有效防治提供了有力证据。,第四节 病因与危险因素的分析评价,真实性、重要性和适用性一、真实性国际上首推由Hill AB制订的、并在临床流行病学实践中修订的病因学研究证据的评价标准,(一)不同等级研究设计的证据1真正的人体试验性研究RCT以健康人体或特定的患者为研究对象，按照试验制订纳人与排除标准，以及科学的
10、假设要求，选择一定数量的合格研究对象，并随机暴露于病因/危险因素，然后观察一定时间、分别测量两组研究对象目标疾病的发生率，以探求该致病因素发病的因果效应，予以分析评价。是公认的、最为可靠的病因学证据。,注意：病因证实有害，对健康人体进行致病效应观察的随机对照试验违反伦理学原则，是绝对的犯罪行为！在某些特定情况下或特定的疾病患者中，为研究疾病的因果效应，可以进行RCT研究，也可能检索有关RCT证据。,RCT证据大致有以下情况：(1)人体本身存在的致病的危险因素（如高脂血症、高血压等）：针对该种(些)危险因素，进行RCT设计，予以干预，如能预防目标病的发生，则能证明该病因/危险因素的因果效应。,例
11、如：高脂血症患者本身存在高胆固醇，其是心血管病的发病危险因素，为验证与预防心脑血管病的发生，可选择合适的无心脑血管病证据的高脂血症患者，随机分为试验组(如用他汀类药物治疗)或对照组(安慰剂组)，进行RCT，最终观测降脂效应与心脑血管病的发病情况并予以评价。,(2)不良生活嗜好或行为如，吸烟、饮酒等疑有致癌或致心脑血管病危险性，开展干预性试验(RCT)，则可寻求其致病的因果效应。,(3)治疗试验中的药物不良反应(ADR)治疗性随机对照试验中出现的药物不良反应是在所难免的，其性质和程度在该RCT中是可确定的。病因学的因果关系通过分析明确。,(4)观察性研究获得的病因证据在医学实践中有的观察性研究所
12、获得的病因学证据，常常因受诸多的测量性偏倚的影响，真实度往往使人质疑。在不影响病人安全和符合伦理学原则的前提下，可以视具体情况开展人体试验研究以进一步明确病因是必要的。,例如：系列的观察性研究证明对于绝经期妇女应用雌激素补充治疗，具有预防心脑血管病发病的效果。然而，尚有争议。随后对绝经期无心脑血管病的妇女应用雌激素预防心脑血管病的RCT试验，证明补充雌激素的疗法并无预防心脑血管病的作用否定了其因果效应。,上述情况说明病因/危险因素的证据，只有通过人体试验的RCT最为可靠，在某些特定条件下求证病因是可以或可能的。如果找不到人体的RCT病因证据，那么应检索与评价观察性研究的证据。,2队列研究的病因
13、证据设计有足够的样本量，纳入和排除标准明确，证明入组观测的对象确实没有所观察的目标疾病、暴露病因的队列组均可被确证、非暴露病因的队列确实能证明为阴性、两个队列又能尽可能地排除相关的混杂因素干扰、基线可比、观测终点指标一致、盲法测量与分析、追踪期足够长且失踪率10%。其病因及其因果效应的证据，是可信的。,例如：拟探求乙型肝炎病毒(HBV)是否可以诱发肝癌。20世纪80年代台湾的cohort study：其设计科学、人组样本量大。HBV(+)队列3414例，HBV(-)队列19525例，病因/危险因素HBV明确，终点指标为肝癌，基线状况中两队列均证明无肝癌，观察时间5年，追踪完全，研究结论：HBV
14、致肝癌的相对危险度RR值为223（40/3414:1/19525）。,又如：20世纪90年代，北美年轻妇女为美胸，整形医院开展了硅酮注入乳房成形术，颇受欢迎，于是接受整形手术的妇女竞达1400万人次之多，术后有数百人发现局部症状或周围纤维病变，也有发生关节炎、红斑狼疮、硬皮病患者，对此，引起了患者向法院诉讼。要求弄清是否硅酮注人乳房能发生有关结缔组织疾病CTD。,专家检索了全球各种语种的有关研究报告，纳入评价分析的没有一个RCT，但有不同国家或地区的10个队列研究资料。观察对象各队列达数万之众，结果表明硅酮注入乳房与所致的CTD没有因果关系！这个阴性结论在循证病因学观点方面有着十分重要的意义。
15、,3病例对照研究的病因证据采用可靠的诊断方法确诊目标疾病的“病例组”，以及证明无目标疾病的“对照组”；采用设计周密的方法避免研究中可影响研究质量的有关偏倚，全面收集较为可靠的资料和相应的统计分析方法。受偏倚的影响较多，应用证据应慎重。,4现场调查的病因依据(analytic surveys)多源于横断面调查资料当发现未知或已知病因在群体中引起某种疾病时，应对有关群体进行普查或抽样调查，分析并初步评价有关病因及对群体造成的危害程度，为提供病因提供参考依据。,有关病因学研究不同设计方案的论证强度与分级,(二)因果效应的强度RCT及队列研究之因果效应的量化指标：各组的发病率(incidence)、相
16、对危险度(relative risk，RR)、绝对危险增高度(absolute risk increase，ARI)相对危险增高度(relative risk increase，RRI)等。病例对照研究的量化指标：比值比(odds ratio，OR),例如：有文献报道吸烟与肺癌及缺血性心脏病的因果关系：肺癌所致的死亡率，吸烟者209/10万，不吸烟者14/10万，RR=15，AR=195/10万；缺血性心脏病所致的死亡率，吸烟者829/10万，不吸烟者572/10万，RR=1.6，AR=32010万。吸烟对肺癌的因果关系强度显然高于缺血性心脏病；而因吸烟造成的缺血性心脏病死亡率却远远高于肺癌！
17、因此，尽管吸烟与缺血性心脏病RR偏低(RR=1.6)，却仍是有意义的。,(三)证据的一致性在探讨病因/危险因素因果效应的证据时，在不同地区或环境里探讨相同病因的因果效应，其研究的设计方案也许相同或相异，但如果结论相一致，同时又可排除混杂或其他偏倚影响的话，则证据的可信度高。,例如HBV与肝癌发病的相关性，从回顾性的病例对照研究到前瞻性的队列研究的结论较为一致，对确定其因果效应很有价值；硅酮注入乳房成形术是否诱发结缔组织病，研究者从全球范围内收集与评价11个队列研究及8个病例对照研究，均获得硅酮注入乳房与结缔组织病发病没有相关性的结论，对否定该因果效应就很有意义。,(四)因果效应的时间顺序病因学
18、因果效应的证据一定要注意时间顺序分析。作为病因致病效应，因在前，果在后。横断面调查或回顾性的病例对照研究证据，均不能反映因果效应的时间顺序。,(五)因果效应的梯度关系对于由物理因素或化学物质及药物所引起的疾病或药物不良反应，除人体的特异性过敏反应之外，反应强度通常与所接受的剂量、暴露时间或疗程有关。例如：放射性疾病患者，其接触暴露剂量越大，暴露时间越长，则受损害越厉害；出现药物不良反应的患者，凡服药量越大，疗程越长，自然反应或受害会越严重。,(六)根据流行病、生物学及相同的研究证据判断有些因果效应证据的判断，如果只是基于间接依据，需要进一步据实进行综合判断。例如：现在有的分子生物学研究可能发现
19、某一基因缺陷与某一疾病有关。如遗传性溶血性贫血病基因缺陷导致红细胞膜、酶及血红蛋白病变基础生物学研究发现某种因素与某病相关需要通过临床验证。,SARS或甲型H1N1流行性感冒的病原生物体研究，确定特异性的病毒，有特异的病因学意义，发病特点、流行病的规律与证据，有助于防治的正确决策。,此外，当探讨某一疾病的病因证据尚不确定时，也许可以从雷同的因果效应获得启示。例如非洲发生的Birketts淋巴瘤，被证实其病因为EB病毒所致，具有显著相关性。从临床发现原发性肝癌患者多患有慢性肝炎，且相当比例的患者HBV标识物为阳性，因此，从病毒病因的雷同观点，提出肝癌发病与HBV有关的假说。最后，经过一系列的回顾
20、与前瞻性的研究所证实。,经修正和完善的六条分析与评价病因/危险因素证据的原则，可以看做是方法论，是分析和评价病因/危险因素所应考虑的范围与内容，不是肯定或否定的统一标准。真正病因学或危险因素的证据需依靠科学可行的研究设计、正确合理的研究方法。,二、重要性(一)阳性的真实性证据阳性的真实性证据，可用于指导防治决策。HBV致肝癌，则开展了HB疫苗的预防接种和加强HB的早诊早治以改善预后，预防肝癌。甲型H1Nl流感，用该病毒制作疫苗，开展易感人群的广泛接种预防发病和流行等。,(二)阴性的真实性证据当研究否定了可疑病因/危险因素致病的因果效应时，则有利于及时调整错误的防治决策、以“平反昭雪”。例如：随
21、机对照试验的证据，证实了更年期妇女应用雌激素补充治疗，对预防心脑血管病无效，因而可否定这一预防措施。又例：经大规模的病例对照和队列研究的证据证明了硅酮注入乳房成形术与结缔组织病发病无关，在事实上否定了这一因果关系。,(三)因果效应相关的强度指标因果效应相关的强度指标，如RR、AR、RRI等，还要注意其样本量大小和95%可信区间。切勿简单的依据指标的大小来得出肯定或否定的结论，一定要结合具体的疾病和病因/危险因素的相互效应与临床价值方能正确的理解。,三、适用性对于获取的经分析与评价证明既真实又重要的证据，当然要有的放矢地指导自己循证医学实践的科学决策，并力图应用、验证和取得良好的防治疾病的效果。
22、(一)预防疾病的公共卫生决策病因学研究获得特异性病原体病因证据，则可用于人群疾病预防。例如：甲型H1N1疫苗接种预防流感。,(二)筛选危险人群以针对性防治当明确发病的危险因素后，则可用于筛选危险发病人群，开展有针对性的有效防治。如对高血压、高脂血症的人群予以有效治疗则可降低心脑血管病的发病与死亡率。,(三)制订科学的诊治决策、服务于临床实践当明确病因与发病的危险因素后，可用于提高诊断水平和制订科学的疾病防治指南，提高临床医疗水平。(四)纠正误导措施和行为如获得肯定的人体试验真实的无因果关联的病因阴性证据，则有利于纠正观察研究的假阳性因果关联的结论，避免误导。,(五)促进临床治疗中药物不良反应的正确评价在临床治疗试验研究，以及日常的医疗实践中，对于患者使用药物治疗难免不发生药物不良反应(事件)，一旦发生这样或那样的反应或许为治疗药物所致，或为其他因素的反应，因此，要进行药物不良反应的因果分析与评价。,The end,
