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1、,单基因性继发性高血压的基因诊断,单基因性继发性高血压,糖皮质激素抑制性醛固酮增多症（GRH）表征性盐皮质激素增多症（AME）11羟化酶缺乏症17羟化酶缺乏综合征Liddle 综合征Gordon 综合征孤立型嗜铬细胞瘤II A 型多发性内分泌瘤II B 型多发性内分泌瘤Von Hippel-Lindau综合征 I 型神经纤维瘤高血压伴短指畸形,糖皮质激素抑制性醛固酮增多症表征性盐皮质激素增多症17羟化酶缺乏综合征11 羟化酶缺乏症Liddle 综合征II A 型多发性内分泌瘤II B 型多发性内分泌瘤I 型神经纤维瘤Von Hippel-Lindau 综合征Gordon综合征,CYP11B1/
2、CYP11B2HSD11B2CYP17CYP11B1 SCNN1B,SCNN1GRET proto-oncogeneRET proto-oncogene NF1gene VHL tumour suppressor geneWNK1、WNK4,致病基因（单基因性继发性高血压）,单基因性继发性高血压基因诊断（国内）,病名 Liddle 综合征IIa型多发性内分泌瘤糖皮质激素抑制性醛固酮增多症*Gordon综合征,单位高研所、北医高研所内研所 高研所,历史(Liddle 综合征),1963 Liddle 首例报道1994 Shimkets 肾上皮钠通道亚单位 基因突变 1995 Hansson 肾上
3、皮钠通道亚单位 基因突变,特征(Liddle综合征),遗传 临床表现,常染色体显性遗传病（16p)肾上皮钠通道（ENaC)基因突变高血压低醛固酮低血钾 低血浆肾素活性（PRA）,Liddle 综合征家系-1,Liddle综合征家系先证者的临床特征,男,25 岁 18 岁发生高血压 血压：230/140 mmHg 血钾:2.7mmol/L 高血压家族史:母、兄弟、侄女,Liddle综合征家系先证者的临床特征,低PRA:0 ng/ml/h(0.1-5.5)低尿醛固酮：0.7 ug/24h(3.4-12.7)联合用降压药无效安替舒通治疗无效氨苯喋啶（triamterene）治疗和低钠饮食后高血压和低
4、血钾明显改善 1985年住院资料,氨苯喋啶和低钠治疗前后血压和生化指标改变,血压 血钾 尿ald(mmHg)(mmol/L)(ug/24h)治疗前 230/140 2.7 0.7 治疗后 110/84 4.2 6.4,Liddle家系一级亲属的临床及生化检查,病人 血压 年龄 发病年龄(岁)(mmHg)(岁)高血压 卒中-1 130/8076-1*120/80 46 33 43-3*126/9241 18 32-5*138/106 37 18-7*144/108 31 14 23-2*160/120 24 15-3 105/7521-4 110/8015-5 98/78 9,病人 PRA 血浆
5、 alt.尿 ald 血钾 尿钾(ng/ml/h)(ng/ml/h)(ng/dl)(mmol/l)(mmol/l)-1 4.03-1*1.02 7.4 3.5 3.52 46.6-3*1.24 10.1 1.3 3.54 40.4-5*1.08 9.6 0.4 4.07 22.1-7*0.77 7.7 2.7 3.37 42.0-2*0 2.1 0.4 3.64 55.7-3 3.80-4 4.25-5 4.06,Liddle家系一级亲属的临床及生化检查,基因诊断方法(Liddle综合征),制备基因组DNA 从外周血（5-10ml）白细胞中抽提DNADNA 直接测序 PCR 扩增 ENaC 5
6、13-638密码子 和 ENaC 524-631密码子 PCR纯化产物用 ABI 377 测序仪进行序列分析,基因诊断结果(Liddle综合征家系-1),5名家系成员(II-1,3,5,7,III-2)，ENaC基因616密码子存在CCC-CTC(pro-Leu)的错义突变 先证者父亲(I-1)和其他年青子女(III-3,4,5)未检出这一突变,Liddle家系成员 ENaC基因序列分析,II-1 II-3 II-5 II-7,CCC-CTCP616L,已报道的Liddle综合征ENaC基因的致病突变,亚单位 密码子 碱基改变 蛋白改变 564 CGA-TGA Arg-stop codon 5
7、82 deletion stop codon 589 CAG-TGA Gln-stop codon 592 ACG-ACCG Thr-frame shift 594 CCC-CCCC Pro-frame shift 615 CCC-TCC Pro-Ser 616 CCC-CTC Pro-Leu 616 CCC-TCC Pro-Ser 618 CTA-TTA Tyr-His 574 TGG-TGA Trp-stop codon,Liddle 综合征家系-2,基因诊断结果(Liddle综合征家系-2),3名家系成员(II-5,III-1,4)，ENaC基因616密码子存在CCC-TCC（pro-S
8、er)的错义突变 其他家系成员(II-2,3,4,6,7,8,III-2,3)未检出这一突变,基因诊断结果(Liddle综合征家系-2),3名CCC-TCC突变者同时存在632密码子的GAC-CAC（Asp-His)变异 150名无关个体测序未发GAC-CAC变异，证明这是一种突变。该突变与Liddle 综合征发病间关系有待研究,Liddle 家系-2的 P616S突变(CCC-TCC,Pro-Ser),Liddle 家系-2 D632H 突变(GAC-CAC,Asp-His),ENaC 亚单位,ENaC,NH2,COOH,subunit,突变位点Nedd 4 结合部位,II型多内分泌腺瘤（M
9、EN-II),MEN-IIa型：甲状腺髓样癌（MTC）、甲状旁腺腺瘤或增生、嗜铬细胞瘤 MEN-IIb型：MTC、嗜铬细胞瘤、粘膜神经节瘤、马凡氏体型,II型多内分泌腺瘤（MEN-II),Sipple 1961年报道第一例 MEN-II a型（瑞金1998，2002）MEN-II b型（瑞金2002）,多内分泌腺瘤病IIa型家系图,MEN-II a 家系先证者（III-2）,女、51岁、“血压升高7年、阵发性心悸、多汗2年”、97年入院、160/100 mm Hg B 超：双側甲状腺实质性肿块、双側肾上腺多发性占位 性病变 CT：双側甲状腺占位性病变、双側肾上腺占位性病变 甲状腺及颈前淋巴结穿刺：甲状腺髓样癌、颈前淋巴转移 手术病理诊断：右侧甲状腺髓样癌、左侧混合性髓样-滤 泡型癌、左颈前淋巴结转移、双側多发性嗜铬细胞瘤,MEN-II a 家系成员（IV-3）,女、51岁、40岁发现有高血压 左侧甲状腺全切术、病理诊断：左侧甲状腺髓样癌,单基因遗传病基因诊断的优点,可靠、准确 方便 临床前诊断,Thank you,
