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1、ACS相关抗栓药物指南,上海市胸科医院心内科仇兴标,Pharmacologic Intervention in Thrombosis,抗凝药物的发展简史,Alban.Eur J Clin Invest 2005,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素:多个作用靶点，注射,VKAs:多个作用靶点，口服,LMWHs:多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在,DTIs,direct thrombin inhibitors,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝
2、素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,抗凝药物的发展简史,希美加群达比加群,口服直接Xa因子抑制剂有利伐沙班(Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban)、依杜沙班（Edoxaban）、奥米沙班(Otamixaban)，,间接Xa因子抑制剂为皮下注射的磺达肝葵钠(Fondaparinux)和艾卓肝素(Idr
3、aparinux),比法卢定,因子抑制剂与因子抑制剂优缺点,因子是共同通路第一个蛋白酶，动物实验研究表明，因子抑制剂较因子抑制剂出血不良反应小，同时因子在凝血级联反应外的作用比因子小得多，但是因子抑制仅防止因子新的生成，对于已经形成的因子无作用；凝血酶直接抑制剂也有优点，作用比较迅速，对已生成的因子也有效，尤其对于高风险血栓形成患者（如房颤患者），一般认为其体内因子水平较高，应用凝血酶直接抑制剂可以使该类病人及时得以治疗。,权衡获益与风险,抗因子与因子强度比值，该比值是关系出血不良反应的重要因素，抗因子越强，抗因子越弱，出血不良反应越小。生理性活性不受影响，生理性活性正常，则正常生理止血功能不
4、受影响，出血不良反应就弱。对血小板功能影响小，不激活血小板，不引起血小板减少，出血反应发生率低。,肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N.NATURE.2008;451:914-918,组织因子,普通肝素低分子肝素,比法卢定,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,分子量5400以上才具有抗IIa活性,Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175Canales JF,et al.Am J Cardiovasc Drugs.2
5、008;8(1):15-25,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素分子链,IIa,AT,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,抗IIa活性随分子量增加而升高,各类肝素分子量,抗IIa活性与肝素分子量相关,抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性,Gerotziafas GT,et al.J Thromb Haemost 2007;5:955962,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子
6、量1728d只有抗Xa活性,常用肝素类药物的分子量,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,达肝
7、素依诺肝素那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗IIa活性,Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,依诺肝素（克赛）Clexane,那屈肝素（速避灵）Nadroparin,达肝素（法安明）Dalteparin,主要LMWH化学结构,相同的主链,不同的末端侧链,LMWH的抗Xa/IIa 比值,1.European Pharmacopeia Commission(March 1994)2.Knoll Pharma3.Hirsh J,et al.Chest 1998;114
8、:489S-510S,Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay(chromogenic substrate S-2222).Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4,Anti-XaAnti-Iia比率(IU/mg 干质)(IU/mg 干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5Reviparin2瑞肝素 127363.5Dalteparin1达肝
9、素 167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通 肝素1931931.0,R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645,产品,(通用名，商品名),平均分子量（道尔顿）梯度法,Ardeparin 阿地肝素,6460,Dal
10、teparin 达肝素,6100,Enoxaparin 依诺肝素克赛,4170,Nadroparin 那屈肝素,4470,Parnaparin 帕肝素,6610,Tinzaparin 亭扎肝素,6100,LMWH的平均分子量差异,J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadt et al.Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins.Ann N.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353,Nadroparin 那屈肝素,Enoxaparin 依诺肝素,
11、Dalteparin达肝素,Parnaparin帕肝素,ardeparin,tinzaparin,CY 222,certoparin,Heparin(PM)普通肝素,LMWH分子量分布不同,依诺肝素（克赛）分子量分布集中,LMWH与 UFH相比较应用于 NSTE-ACS的临床效果,1.Cohen M.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-212.The FRAXIS study group.Eur Heart J 1999;20:1553-62 3.Klein W,et al.Circulation 1997;96:61-8 4.Antman EM,
12、et al.Circulation 1999;100:1593-601 5.Cohen M,et al N Engl J Med 1997;337:447-52,LMWH,low-molecular-weight heparin;UFH,unfractionated heparin,FRAXIS2(nadroparin)n=3468,FRIC3(dalteparin)n=1482,TIMI 11B4(enoxaparin)n=3910,ESSENCE5(enoxaparin)n=3171,3.9%,0%,-14.9%,-16.2%,LMWH superior,UFH superior,UA/N
13、STEMI 6-14天死亡、心梗、心绞痛复发联合终点,Relative Risk Ratio(RRR),Significance,NS,P=0.03,P=0.02,NS,P2Y12抑制剂特点,TRITON-TIMI 38,ACS(STEMI or UA/NSTEMI)&Planned PCI,普拉格雷(60 mg LD,10 mg QD),氯吡格雷(300 mg LD,75 mg QD),1级终点:心血管死亡,MI,卒中,ASA,N=13,608,双盲,中位治疗时间 14.5 个月,ODonoghue ML et al.Lancet September 1,2009 DOI:10.1016/S
14、0140-6736(09)61525-7,LD：负荷剂量QD：维持剂量,0,0.5,1,1.5,2,2.5,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,患者百分比（%）,HR 0.48 0.36-0.64 P0.0001,1 年:1.06 vs 2.15%HR 0.48 0.36-0.65,P0.0001,2.35%,1.13%,时间（天）,氯吡格雷组,普拉格雷组,TRITON-TIMI 38 研究：普拉格雷降低支架内血栓发生率52%,普拉格雷较氯吡格雷显著降低ACS患者PCI术后缺血性事件发生率,10,5,0,事件率,普拉格雷,氯吡格雷,普拉格雷,氯吡格雷,主要
15、疗效终点*,重要安全终点*,（天）,450,0,60,120,180,240,300,360,390,420,330,270,210,150,90,30,（%）,*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中*与冠脉桥血管无关的TIMI大出血,HR=1.32P=0.03,HR=0.81P0.001,12.1%,9.9%,2.4%,1.8%,行PCI的ACS的患者13,000例,15个月,NNH=167,事件率（%）,15个月时TIMI出血终点,（N=6716）,（N=6741）,1.8,2.4,0.9,1.4,0.9,1.1,0.1,0.4,0.3,0.3,TRITON-TIMI 38 研究：
16、相对于氯吡格雷，普拉格雷轻度增加出血事件,PLATO研究,ACS(STEMI or UA/NSTEMI)侵入或非侵入治疗,替格瑞洛(180 mg LD,90 mg BID),氯吡格雷(300-600 mg LD,75 mg QD),1级终点:心血管死亡,MI,卒中,ASA,N=18,644,双盲,疗程 6-12个月,LD：负荷剂量QD：维持剂量,N Engl J Med2009;361:10451057.,替格瑞洛较氯吡格雷显著降低缺血性事件发生率,累积发生率（%）,替格瑞洛,氯吡格雷,11.7,9.8,HR=0.84（95%CL：0.77-0.92）；P0.001,发生风险的人数,随机后的天
17、数,复合终点：心血管死亡，心肌梗死，或脑卒中,替格瑞洛较氯吡格雷安全性无差异,事件率（%）/年,P值:NS,三类 GP IIb/IIIa受体拮抗剂的特点,ACC/AHA 2012年UA/NSTEMI指南,预行PCI的中、高危UA/NSTEMI患者，与阿司匹林联合应用GPb/受体拮抗剂，开始于术前(I/B)或术中(I/A)Bivalirudin作为术中抗凝时可不用GPb/a受体拮抗剂对于选择保守策略的UA/NSTEMI患者，可应用依替巴肽或替罗非班进行抗栓治疗(b/B)预行PCI的高危UA/NSTEMI且非高出血风险患者，与双联抗血小板药联合上游应用GPb/受体拮抗剂(b/B)阿昔单抗不应当应用
18、于不准备行PCI的患者（/A）预行PCI的低危UA/NSTEMI患者或高出血风险患者，不推荐与双联抗血小板药联合上游应用GPb/受体拮抗剂(/B),GPI不良反应,主要的不良反应包括出血及血小板减少在EPIC试验中Abciximab引起的大出血比安慰剂要高一倍。但是随后的一些临床试验证实出血的风险能够通过减少肝素的剂量、应用较小血管鞘以及尽早拔除血管鞘来减少Abciximab、Eptifibatide、Tirofiban所导致的血小板减少（血小板100109/L）的发生率分别为2.5%-6.0%、0.4%-1.6%、1.2%-6.8%，预防措施包括用药后4-6小时及24h监测血常规，必要时调整
19、剂量及停药。严重时输注血小板,STEMI直接PCI（1）,阿司匹林：负荷162-325mg（I/B）；维持81-325mg，合用于替格瑞洛时81mg（I/A）；维持81mg（IIa/B）P2Y12 inhibitors：氯吡格雷：负荷600mg，维持75mg（I/B）普拉格雷：负荷60mg，维持10mg（I/B）；禁用于卒中史或TIA史（III/B）替格瑞洛：负荷180mg，90mg bid（I/B）DES 1年（I/B），BMS 1年（I/B），DES 1年（IIb/C）,STEMI直接PCI（2）,GPI阿昔单抗：负荷0.25mg/kg，维持0.125ug/kg/min（最大10ug/mi
20、n）到12h（IIa/A）；IC 0.25ug/kg（IIb/B）替罗非班：负荷25ug/kg，维持0.15ug/kg/min到12-18h，CrCL30mL/min者减半（IIa/B），依非巴肽：负荷180ug/kg*2次间隔10min，维持2ug/kg/min到18h；CrCL50mL/min者减半，不用于透析患者（IIa/B）GPI导管室前应用（IIb/B）,STEMI直接PCI（3）,抗凝治疗UFH：-GPI 70-100U/kg（ACT250-350s），+GPI 50-70U/kg（ACT200-250s）（I/C）比伐卢定：负荷0.75mg/kg，维持1.75mg/kg/h；Cr
21、CL30mL/min者1.0mg/kg/h（I/B），如需要可临时追加0.3mg/kg；出血高危者优先于UFH（IIa/B）磺达肝葵钠：禁用（III/B）,STEMI溶栓治疗（1）,阿司匹林：负荷162-325mg（I/A）；维持81-325mg，合用于替格瑞洛时81mg（I/A）；维持81mg（IIa/B）P2Y12 inhibitors：氯吡格雷：年龄75岁者，不给负荷量（I/A）；维持75mg，14天（I/A）-1年（1/C）,STEMI溶栓治疗（2）,抗凝治疗UFH：负荷60U/kg（最大4000U），维持12U/kg/h（最大1000U/h），调整aPTT1.5-2倍，维持至PCI结
22、束或48小时（I/C）伊诺肝素：年龄75岁者，无负荷，0.75mg/kg（最大75mg）皮下注射，q12h；CrCL30mL/min者1.0mg/kg皮下注射每日1次；维持至PCI术或最长住院8天（I/A）；磺达肝葵钠：2.5mg IV，维持2.5mg皮下注射每日1次；维持至PCI术或最长住院8天；CrCL30mL/min者禁用（I/B）,STEMI溶栓后PCI（1）,阿司匹林：负荷162-325mg（I/A）；维持81-325mg，合用于替格瑞洛时81mg（I/A）；维持81mg（IIa/B）P2Y12 inhibitors：氯吡格雷：溶栓时已负荷者，继续维持75mg（I/C）；DES至少1
23、年，BMS30d-1年未接受氯吡格雷负荷者，溶栓后24h内PCI术，氯吡格雷负荷量300mg（I/C）；溶栓后24h后PCI术氯吡格雷负荷量600mg（I/C）特异性纤溶酶原激活剂溶栓后24h后PCI术，非特异性纤溶酶原激活剂溶栓后48h后，普拉格雷负荷60mg（IIa/B）；禁用于卒中史或TIA史（III/B）；维持10mg；DES至少1年，BMS30d-1年,STEMI溶栓后PCI（2）,抗凝治疗UFH：继续UFH至PCI结束，根据是否合用GPI及ACT时间适当调整追加（I/C）伊诺肝素：继续伊诺肝素至PCI结束，8h内应用者无需另外给药；8-12h者0.3mg/kg（I/B）；磺达肝葵钠
24、：禁用（III/B）,NSTE ACS保守策略（1）,阿司匹林：负荷162-325mg（I/A）；维持81-325mg；抗凝治疗UFH：负荷60U/kg，维持12U/kg/h，调整aPTT1.5-2倍，维持至PCI结束或最长48小时（I/A）；显著病变保守治疗最短48h至出院或8天；或转换至LMWH，维持至PCI术或最长住院8天伊诺肝素：年龄75岁者，无负荷，0.75mg/kg（最大75mg）皮下注射，q12h；CrCL30mL/min者1.0mg/kg皮下注射每日1次；维持至PCI术或最长住院8天（I/A）；磺达肝葵钠：2.5mg IV，维持2.5mg皮下注射每日1次；维持至PCI术或最长住
25、院8天；CrCL30mL/min者禁用（I/B）伊诺肝素或磺达肝葵钠优先于UFH（IIa/B）比法卢定停药或显著病变保守治疗维持0.25mg/kg/h最长到72h,NSTE ACS保守策略（2）,P2Y12 inhibitors：氯吡格雷：负荷600mg，维持75mg（I/B），最长1年替格瑞洛：负荷180mg，90mg bid（I/B），最长1年,NSTE ACS侵入策略（1）,阿司匹林：负荷162-325mg（I/A）；维持81-325mg；抗凝UFH：负荷60U/kg，维持12U/kg/h，调整aPTT1.5-2倍，维持至PCI结束（I/A）伊诺肝素：年龄75岁者，无负荷，0.75mg/
26、kg（最大75mg）皮下注射，q12h；CrCL30mL/min者1.0mg/kg皮下注射每日1次；8h内应用者无需另外给药；8-12h者追加IV 0.3mg/kg，维持至PCI术结束（I/A）比伐卢定：负荷0.75mg/kg，维持1.75mg/kg/h；CrCL30mL/min者1.0mg/kg/h（I/B）；维持到术后或术后4h磺达肝葵钠：2.5mg IV，维持2.5mg皮下注射每日1次；维持至PCI术（术中另加抗凝剂）；CrCL30mL/min者禁用（I/B）,NSTE ACS侵入策略（2）,导管室增加第二种抗血小板药氯吡格雷：负荷600mg（I/A）；已用氯吡格雷300mg者，再次追加
27、300mg（I/C）；150mg维持6天（IIb/B），维持75mg，DES至少1年，BMS最长1年（I/A）替格瑞洛：负荷180mg，维持90mg bid，DES至少1年，BMS最长1年（I/B）普拉格雷：负荷60mg，维持10mg（I/B）；禁用于卒中史或TIA史（III/B），DES至少1年，BMS最长1年（I/B）GPI：依菲巴肽或替罗非班优先选择（I/A），剂量及时间同前,CABG前抗栓药物停药要求,继用阿司匹林(I/A)术前停用氯吡格雷至少5天(I/B)术前停用替格瑞洛至少5天(I/C)术前停用普拉格雷至少7天(I/C)术前4h停用依非巴肽或替罗非班(I/C)继用UFH(I/B)术前12-24停用伊诺肝素以UFH代替(I/B)术前24h停用磺达肝葵钠以UFH代替(I/B)术前3h停用比伐卢定以UFH代替(I/B),小结,抗栓治疗在减少缺血事件的同时也增加出血事件，因此应在指南的指导下权衡风险效益比PCI术后口服双重抗血小板治疗为指南所公认，但术后静脉GPI维持以及抗凝维持相对保守，应个体化调整以避免发生出血副作用,Thank you for your attention!,
