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1、,ESMO 2015共识指南更新-mCRC整体治疗策略,王 莉首都医科附属北京潞河医院 肿瘤科2016.04,声 明,该资料仅供供内部学习使用，不可复制，不可散发，不可作为临床用药指导,ESMO 临床实践指南的制定流程,由GLWG发布，简明直接，更新较慢（上一版2010年）诊疗指南,2007以后，由CC发布，较多讨论，更新快，每年2次会议。最近版本2012年9月发布共识指南,强化治疗(组 1),中度强化治疗(组 2),否,否,否,否,否,是,是,是,是,患者能否承受高强度化疗?,A 化疗后潜在可切除？,患者是否能够承受大型手术?,B出现症状或前兆?肿瘤快速进展?,C极晚期/大块病灶?,非强化/
2、序贯治疗(组 3),患者能否耐受高强度化疗?,是,是,否,Schmoll H-J,et al.Ann Oncol 2012;23:24792516,2012 ESMO：mCRC分组及治疗目标,2014 ESMO mCRC临床实践指南,E.Van Cutsem.Ann Oncol(2014)25(suppl 3):iii1-iii9,2014年09月4日，ESMO官方杂志Annals of Oncology在线发表,2014 ESMO指南:目标导向的治疗策略,Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.,FOLFOX围术期化疗,2015 E
3、SMO共识指南更新,2015 ESMO mCRC共识:框架结构,诊断治疗策略MDT选择最佳治疗策略分子病理及生物标志物RAS/RAF和MSI化疗敏感性/毒性生物标志物新兴标志物/新兴技术外科转移性疾病的切除特殊情况全身治疗细胞毒药物生物靶向制剂策略性考量局部和毁损性治疗，寡转移疾病初始可切除mCRC肝转移：围手术期治疗,初始不可切除mCRC肝转移：转化为治疗目标寡转移性疾病弥散转移性疾病临床适合患者，目标是疾病控制临床适合患者，目标是肿瘤退缩一线全身治疗维持治疗二线治疗联合靶向抗EGFR制剂在后线治疗的应用三线及后续治疗老年患者的治疗个体化医学疗效评估和随访,ESMO 指南结构比较,疾病/患者
4、分类的更新,ESMO 旧分类,疾病/患者分类,旧分类：将“疾病本质”和“患者状况”混合更多基于技术标准缺乏疾病本质的预判：可切除的可能是广泛性疾病局限性疾病可能是不可切除一些广泛性疾病疗效很好而在治疗后“转化”未有充分认识到非手术的局部治疗价值,2015 ESMO新分类：mCRC,身体状况分类：Fit vs Unfit临床决策时先行疾病本质分类：局限性mCRC（寡转移）vs 广泛性mCRC制定具体治疗方法的核心,“寡转移”Oligometastasis,概念提出：1995年芝加哥大学：生物科学系前主任Samuel Hellman和医学中心放射和分子治疗科主任Ralph Weichselbaum
5、提出定义：寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发性肿瘤只引起少数局部的继发性肿瘤，通常5个。代表潜在可治疗的状态，治疗的关键是手术、放疗和射频消融等局部治疗，同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远处转移。目前肺癌、乳腺癌、前列腺癌.结直肠癌概念延伸：寡复发：oligo-recurrence同时性寡转移：sync-oligometastasis,mCRC寡转移的重要性,寡转移的治疗终点：NED（无瘤状态）寡转移的治疗原则：全身治疗+局部治疗（包括手术）寡转移的治疗核心：最佳的围手术期治疗方案,对于所有的OMD患者，除了手
6、术以外，均应考虑积极的局部治疗，可以和手术联合使用；如因伴发病、估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的OMD，更应积极应用各种局部治疗手段来配合全身化疗。常用的非手术局部治疗手段包括：各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（SBRT）、高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗等。,mCRC寡转移的重要性,改善mCRC生存的关键问题,提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治疗,创造“治愈的机会”-转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）,改善mCRC生存的关键因素,采用“治疗的延续”-在不同线数的治疗中采用最佳疗法,一线治疗决策制定的驱动因素,如何制定mCRC一线治疗策略？,mCRC一线治疗选择
7、中最重要的问题,患者临床上是否适合接受标准治疗？Fit/Unfit,一线治疗决策制定的驱动因素,mCRC一线治疗选择中最重要的问题,患者临床上是否适合接受标准治疗？Fit/Unfit患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定,以治疗目标为导向的临床治疗策略,转化优先,全程管理,围术期,初始可切除mCRC：围手术期治疗策略,围术期,初始可切除mCRC：围手术期治疗策略,关键是确定治疗顺序：新辅助化疗 vs 直接手术?围手术期治疗的方案选择:控制毒性,初始可切除mCRC:ESMO 2015,D Arnold,et al.WCGIC 2015,预后信息,
8、技术标准,FOLFOX围手术期化疗（或最好的全身治疗方案）,FOLFOX围手术期化疗,不做术期化疗（或潜在的辅助化疗）,转化治疗用最好的全身治疗方案,差,好,极好,容易,困难,注：术前新辅助尚无标准指证术后辅助有共识不推荐靶向药物,可切除mCRC的预后信息参考因素,多个转移灶最大径5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高,2012 ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516,以转化为治疗目标的群体,转化优先,ESMO 2015：转化治疗中靶向药物的推荐,D Arnold
9、,et al.WCGIC 2015,RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOLFIRI+抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗）；也可使用贝伐单抗RAS突变：FOLFOXIRI+贝伐单抗,弥散转移性疾病：全程管理,全程管理,弥散转移性疾病：全程管理,推荐的一线治疗方案为化疗(单药/双联)联合贝伐珠单抗，对于RAS野生型疾病患者，可使用EGFR抗体治疗患者应每2-3个月进行一次评估。若存在疾病控制良好征象，患者应继续接受治疗，如果2次重新评估后存在疾病控制良好征象，则应考虑首选积极维持治疗,mCRC一线治疗选择中最重要的问题,患者临床上是否适合接受标准治疗？Fit/Unfit患者的治疗目标是什么？
10、所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定患者需要哪一种治疗强度的化疗方案？单药化疗+/-Bev两药化疗+/-靶向药物三药化疗+/-Bev应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案,个体化医疗-基于分子分型,BRAF突变状态疗效分析：一项纳入2530例患者的研究,BRAF突变型患者的OS更短，后续接受治疗比例更低,Seligmann,et al.ASCO 2015,BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案,氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOX,XELOX or FOLFIRI)+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOX or FOLFIRI)+抗EGFR抗体三药化疗
11、(FOLFOXIRI)+贝伐珠单抗三药化疗(FOLFOXIRI)+西妥昔单抗,低强度,高强度,预后差的患者应给予最强的治疗方案,BRAF突变是预后差的指标，但仍然可以从西妥昔单抗中获益,Abstract 3506,a OS和PFS的HR小于1且ORR的OR比大于1提示化疗联合西妥昔单抗较之单一化疗具有生存优势;b 在分层后的Cox比例风险模型中对治疗效果进行似然比值检验,TRIBE研究:BRAF MT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案,*交互的P值Loupakis,et al.ASCO 2015,分子病理学和生物标志物,RAS/RAF和MSI 转移性疾病当涉及抗EGFR单抗治疗选择时
12、，RAS是疗效预测标志物 o 转移瘤或原发瘤组织均可用于RAS检测 在接受EGFR单抗西妥昔单抗和帕尼单抗治疗之前，必须强制性检测RAS基因状态 o 如果RAS基因突变，不应该给以抗EGFR治疗，因为对患者可能会有伤害 o RAS基因检测（”扩展的”RAS检测）至少应该包括KRAS的第2、3、4外显子和N RAS的第2、3、4外显子 BRAF基因状态的评估应该与RAS检测一道进行，以便用于预后评估和/或潜在临床试验的筛选 不推荐进行常规的MSI（微卫星不稳定性）检测，除非用于遗传咨询,化疗敏感性/毒性生物标志物,5-FU治疗前不推荐常规测定DPD（二氢嘧啶脱氢酶）UGT（二磷酸尿嘧啶葡萄糖醛基
13、转移酶）1A1的基因表型检测仍就是一个选择，应该在那些临床怀疑酶缺乏的患者（主要表现为结合胆红素降低），以及计划给予的伊立替康剂量180mg/m2的患者中开展UGT 1A1基因表型测定 在涉及奥沙利铂的常规临床实践中，不推荐检测ERCC1基因表达来指导治疗决策，但可以在前瞻性临床研究中来进行 不推荐在常规临床实践中进行TS（胸苷酸合成酶）和TSER（胸苷酸合成酶增强区）的基因表型检测,新兴的技术,尽管循环肿瘤细胞（CTC）的数目与mCRC患者的预后相关，但CTC评估的临床应用价值仍未明，因此不推荐使用 应用无细胞肿瘤DNA（cftDNA）液体活检技术来指导治疗决策，目前仍然处于临床试验的研究范
14、畴，因此也不推荐用于常规临床实践 全基因组、全外显子组和全转录子组分析仅应用于研究范畴,特殊群体：老年（Unfit,benefit）,治疗强度相对弱的方案：卡培他滨+Bev减量的两药化疗,中/低强度化疗联合贝伐珠单抗显著延长70老年患者PFS,Cunningham D,et al.Lancet Oncol.2013;14(11):1077-1085;2.Price TJ,et al.ASCO 2011.Abstract 510;3.Aparicio T,et al.ASCO 2015.Abstract 3541.,*Study was not powered to detect differe
15、nces in OS between treatment arms.#CT,LV5FU2,FOLFOX,or FOLFIRIBev,bevacizumab;cape,capecitabine;PFS,progression-free survival;OS,overall survival;HR,hazard ratio;CI,confidence interval;CT,chemotherapy.,基于2015年ESMO共识的mCRC治疗策略,治愈（NED）,单纯手术手术&围手术期/术后化疗,疾病控制,疾病进展,不常见;参考文献,化疗+贝伐珠单抗,化疗+靶向药物,继续治疗；维持治疗 或 暂停
16、治疗,继续治疗；维持治疗 或 暂停治疗,继续治疗,BSC,氟尿嘧啶类药物+/贝伐珠单抗减量双药化疗，抗EGFR抗体,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,肿瘤细胞减少（肿瘤缩小）,van Cutsem,et al.WCGC 2015.,二线治疗,二线治疗,不耐受积极治疗,不耐受积极治疗(但可能获益),患者的临床分类,耐受积极治疗,高强度治疗,双药化疗+抗EGFR抗体,疾病控制（控制进展）,肿瘤细胞减少（缩瘤）,双药化疗+贝伐珠单抗,疾病进展,mCRC一线治疗选择中最重要的问题,患者临床上是否适合接受标准治疗
17、？Fit/Unfit患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定患者需要哪一种治疗强度的化疗方案？单药化疗+/-Bev两药化疗+/-靶向药物三药化疗+/-Bev应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案,强化治疗(组 1),中度强化治疗(组 2),否,否,否,否,否,是,是,是,是,患者能否承受高强度化疗?,A 化疗后潜在可切除？,患者是否能够承受大型手术?,B出现症状或前兆?肿瘤快速进展?,C极晚期/大块病灶?,非强化/序贯治疗(组 3),患者能否耐受高强度化疗?,是,是,否,Schmoll H-J,et al.Ann Oncol 2012;23:2
18、4792516,2012 ESMO：mCRC分组及治疗目标,CRC肝转移影像学诊断,PDG-PET-CT：对于1cm敏感性差(74.4%).优势鉴别肿瘤复发与术后疤痕；不足假阳性，在粘液腺癌，未分化癌、低分化癌由于肿瘤代谢水平低，PDG可不摄取；NCCN建议用于增强CT发现的不确定性质病灶，以及造影剂过敏，肾功能不全等造影剂使用禁忌者；MRI：敏感性优于CT，且对于小于1cm病灶诊断更准确;清晰获知病灶的数目，大小，位置，与第一、二肝门血管关系，获知RO切除的可能性，预知切除肝转移灶后残余肝脏体积。,小结,辨识局限性mCRC患者群体，对潜在可治愈患者进行积极干预；基于疾病分类和治疗目标的临床决策，优化mCRC整体治疗策略；将患者根据身体状况分为“适合”与“不适合”更是体现了“以人为本”的现代肿瘤治疗理念；改善患者的生存。,
