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1、非甾体抗炎药的安全性及其围术期应用,中南大学湘雅医院 郭曲练,Contents,术后疼痛治疗现状,术后疼痛（postsurgical pain）手术后即刻发生的急性疼痛（可持续7天）。伤害性疼痛。手术后中重度疼痛的发生率达3080，是临床最常见和需要紧急处理的急性疼痛。,中国成人手术后疼痛处理专家共识(2008),术后疼痛治疗现状,术后疼痛治疗目标缓解术后疼痛及其对机体的不利影响。防止外周及中枢敏化。,术后疼痛治疗的发展史,每年超过230万人（77%）经历术后疼痛。80%为中-重度疼痛。大于50%的患者报告术后镇痛不足。,治疗严重不足,美 国,术后疼痛治疗严重不足,术后疼痛治疗严重不足,51.
2、6的患者术后疼痛未得到任何处理,14.9的患者主动报告疼痛,未得到处理,20.2的患者对疼痛治疗效果不满意,湖南省省级医院术后疼痛现状调查结果,术后疼痛控制仍有待提高,中南大学湘雅医院麻醉科 鄢建勤等,术后疼痛治疗现状,术后急性疼痛可转化为慢性疼痛（Chronic post-surgical pain，CPSP）腹股沟疝气手术为例1999年Callesen报道术后19%的患者抱怨有慢性疼痛。2005年的Nienhuijs报道43%的患者术后存在933月的慢性疼痛。,1.Callesen T，et al.Br J Surg，1999,86：1528-1531.2.Nienhuijs SW,et
3、al.J AM COLL SURGEONS,2005,200:885-889,术后疼痛治疗现状,反复手术术前存在疼痛性疾病心理脆弱者法医学争端,神经损伤中到重度的疼痛放疗、化疗抑郁心理易感性,最为重要的因素,手术后疼痛控制不佳,Perkins F,Kehlet H.Anesthesiology,2000,93:1123-1133.,Contents,1.非甾体类抗炎药 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,非甾体类抗炎药是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。目前全球大约每天有3000万人在使用非甾体类抗炎药,用于抗炎、抗风湿、
4、止痛和抗凝血等方面的治疗。,1.非甾体类抗炎药 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,NSAIDs历经百年发展史的标志性事件,1.非甾体类抗炎药 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,化学结构差异巨大。水杨酸类（阿司匹林）丙酸类（布洛芬）苯乙酸类（双氯芬酸）吲哚乙酸类（吲哚美辛）吡咯乙酸类（托美丁）吡唑酮类（保泰松）昔康类（吡罗昔康）昔布类（塞来昔布、罗非昔布）尼美舒利、萘丁美酮。,1.非甾体类抗炎药 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,
5、具有共同作用 解热、镇痛、抗炎。,1.非甾体类抗炎药 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,具有共同的作用机制主要是通过抑制环氧化酶、阻断前列腺素和血栓素 TXA 2的产生而起到抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集等作用。解除氧化磷酸化区耦联，从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽，抑制溶酶体酶释放，抑制补体活化，拮抗激酶活性及其产生，抑制氧自由基产生，抑制白细胞聚集和黏附等。,2.环氧酶的经典分类和功能,Vane JR,Bakhle YS,Botting RM.Pharmacology and Toxicology，1998 38:97-120.,2.
6、环氧酶的经典分类和功能,表达 胃肠 肾脏 血小板,功能 正常生理功能维持 维持胃肠粘膜完整性 调节肾血流 调节血小板功能,功能 抗炎、镇痛作用,NSAIDs的分类（美国FDA）,http:/www.fda.gov/cder/drug/advisory/COX2.htm,3.环氧酶研究新视点,COX1和COX2均既是诱导性酶,也是构成性酶,履行正常的生理功能。在内皮细胞前列环素合成酶催化生成PGI2，即构成性COX2负责血液循环中PGI2 的生成。PGI2具有舒张血管、降低血压和抑制血小板聚集作用。,环氧酶研究新视点,COX1和COX2均既是构成性酶,履行正常的生理功能。COX2在胃肠道粘膜表达
7、，维持粘膜的完整性，增强胃的过继性细胞保护作用，参与调节胃上皮细胞增生，增强粘膜对应激性损伤的抵抗力。肾脏的集合管、Henle袢、部分肾血管有COX2分布，参与维持肾脏的水电解质的调节。,环氧酶研究新视点,COX1 和COX2均参与炎症过程。曾认为COX1不直接参与炎症，现已证明COX1参与炎症并有加重炎症的作用。COX2对慢性炎症具有抗炎作用。,环氧酶研究新视点,可能存在更多的COX同工酶或变异体，如COX3COX1和 COX2模型不能解释对乙氨基酚的作用机理。对乙氨基酚作用于COX2应具有抗炎和退热作用，但对乙氨基酚几乎无抗炎的作用。对乙酰氨基酚可能通过抑制COX3 发挥退热镇痛作用。,p
8、roceedings of the national academy of sciences2002;10.1073/pnas.162468699,环氧酶研究新视点,COX1和 COX2相互制约而并存。COX存在可能来源于COX1和 COX2基因的多种同工酶或变异体，其功能存在重叠。COX3的发现以及其存在的抑制炎症的特殊作用，为研究COX3特异性抑制剂提供了理论基础。,非甾体抗炎药的研究方向,环氧酶和脂氧酶双重抑制剂选择性COX2和 COX3抑制剂非甾体结构的磷脂酶A2抑制剂,Contents,专家共识推荐多模式镇痛,中国成人手术后疼痛处理专家共识（2009）,多模式镇痛应用方案灵活,中国成
9、人手术后疼痛处理专家共识（2009）,非甾体抗炎药在术后镇痛中的地位,中、重度疼痛的多模式镇痛，减少阿片类镇痛药用量。,大手术后PCA停用后，残留痛的治疗。,中国成人手术后疼痛处理专家共识(2008),非甾体抗炎药在术后镇痛中的地位,常用的NSAIDs,中国成人手术后疼痛处理专家共识(2008),一般注意事项,中国成人手术后疼痛处理专家共识(2008),Contents,消化道损伤、肾损害和环氧化酶-2抑制剂所发生的心血管事件。NSAIDs产生的不良反应，严重的可造成患者死亡。预防和减少NSAIDs的不良反应已成为全世界医药工作者共同关注的问题。,NSAIDs产生的主要不良反应,1.心血管安全
10、性,高选择性地抑制COX2,会阻止PGI2的合成,降低血液循环中的PGI2 水平,因而增加了发生血栓的危险,对心血管系统造成不良影响。COX2是个双刃剑靶标，治疗炎症同时,维持正常组织中COX1和COX2功能上的平衡，可避免或减少NSAIDs心血管的不良反应。,1.心血管安全性,Days,0,40,80,120,160,200,240,280,320,360,P.005,Rofecoxib 50 mg(n=4047),Naproxen 500 mg bid(n=4029),RR=2.38,Incidence of thrombotic cardiovascular event(%),Mukhe
11、rjee D et al.JAMA.2001;286:954-959.,Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study（VIGOR）,万络造成了2.7万多例心源性事件，默克公司正式撤出市场,1.心血管安全性,截止到2009年7月的31项研究，共116429名患者。涉及7种不同药物（奈普生、布洛芬、双氯芬酸、塞来昔布、依托考昔、罗非昔布、氯美昔布）或安慰剂。评价7种NSAIDs的心血管风险。,1.心血管安全性,心肌梗塞风险与安慰剂对比，罗非昔布、氯美昔布风险最高（2.12和2倍）,1.心血管安全性,心血管性死亡事件依托考昔和双氯芬酸最高（4.07和3
12、.98倍）,1.心血管安全性,与安慰剂对比，依托考昔、罗非昔布、风险最高（2.31和2.29倍）,任何原因引起的死亡事件,1.心血管安全性,布洛芬的卒中风险最高(3.36倍),其次为双氯芬酸（2.86倍）,中风的风险,1.心血管安全性,Conclusions Although uncertainty remains,little evidence exists to suggest that any of the investigated drugs are safe in cardiovascular terms.Naproxen seemed least harmful.Cardiovas
13、cular risk needs to be taken into account when prescribing any non-steroidal anti-inflammatory drug.,2.胃肠道安全性,消化道损伤是NSAIDs最主要的并发症。1997年美国的一项统计数据显示,传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数与HIV死亡人数相似。美国每年花费在NSAIDs上的费用约25亿美元,另外花费40亿在与NSAIDs相关的胃肠病的治疗和预防上。,注射用酮咯酸增加胃肠道不良事件发生率,安慰剂(n=41),酮咯酸30mg qid IV(n=40),*P 0.001酮咯酸vs安慰剂,*,
14、Stuart I.Harris,et al.J Clin Gastroenterol 2004;38:575-580,内窥镜可见胃十二指肠溃疡发生率,2.胃肠道安全性,Silverstein FE et al.JAMA.2000;284:1247-1255.,Annualized incidence(%)(per No.of patient-years),0,1,2,3,4,Upper GI ulcercomplications,Complications andsymptomatic ulcers,P=.009,P=0.02,0.76%,1.45%,2.08%,3.54%,CLASS:UGI
15、 Ulcer Complications and Symptomatic Ulcers at 6 MonthsAll Patients,Nonspecific NSAIDs*(n=3981),Celecoxib 400 mg BID(n=3987),2.胃肠道安全性,昔布类NSAIDs胃肠道安全性最高,3.血液系统的安全性,NSAIDs相关最常见血液系统副作用的是抗凝效应。阿司匹林和非选择性NSAIDs可引起 TXA2/PGI2 比值下降,抑制血小板聚集使出血时间延长。昔布类选择性COX2抑制剂可引起 TXA2/PGI2比值升高(抑制 PGI2),有促血栓形成倾向。双氯芬酸可引起再生障碍性贫血
16、和粒细胞缺乏症。,注射用非选择性NSAIDs(酮咯酸)影响血小板功能,Robert J.Noveck,et al.Clin Drug Invest 2001;21(7):465-476,0,20,40,60,80,100,基线,给药前30min,2 h,4 h,6 h,第8天,*,*,*,*P0.001酮咯酸vs安慰剂,*,安慰剂(n=15),酮咯酸 30mg qid IV(n=15),平均血小板聚集百分率(%),0,25,50,75,100,125,150,175,200,*,酮咯酸30mg qid IV(n=15),安慰剂(n=15),*P0.05vs安慰剂,给药后2小时出血时间平均变化(
17、秒),抑制血小板聚集,延长出血时间,3.血液系统的安全性,昔布类药物肾脏的安全性不优于传统的NSAIDs。,4.肾脏的安全性,所有的 NSAIDs由于抑制 PGs合成,降低 PG的扩血管代偿机制,从而减少肾小球灌注,特别对肝肾功能不全和心力衰竭患者有不利影响。COX2参与肾的发育。给犬静脉注射特异性COX2抑制剂可引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降。,5.与其它药物合用的安全性,应用抗凝剂时，避免同时服用阿司匹林。塞来昔布的代谢途径主要是 CYP4502C9氧化。与华法林相互作用使凝血酶原时间延长,而可能 导致出血风险,应监测凝血酶原时间。接受氟康唑治疗的患者，伐
18、地昔布的血浆暴露水平升高（AUC上升62%，Cmax上升19%）,应降低帕瑞昔布剂量。,5.与其它药物合用的安全性,氟比洛芬酯注射液与正在使用依诺沙星，洛美沙星，诺氟沙星的患者合用，容易发生抽搐反应。NSAIDs与洋地黄合用时，应注意防止洋地黄中毒。NSAIDs能够增加锂的血浆水平(通过减少锂的肾脏排泄)并可达到锂中毒水平。不建议同时使用锂和NSAIDs。,5.与其它药物合用的安全性,抗高血压药(例如-受体阻滞剂、ACE抑制剂、血管扩张剂、利尿剂)：降低抗高血压药的效果，使得高血压病人血压不稳定。NSAIDs与血管紧张素II受体拮抗剂或ACE抑制剂在降低肾小球滤过率方面具有协同效应，出现高钾血
19、症的危险增加，对于已具有肾功能受损的患者，可导致急性肾功能衰竭。,6.外科手术与NSAIDs安全性,禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。,冠状动脉移植旁路术（CABG）,6.外科手术与NSAIDs安全性,长骨骨折愈合过程中应用 NSAIDs会增加发生骨不连的风险,相对危险性评估值为3.1510.74。有必要采用严密的预后研究以明确NSAIDs的应用对长骨骨折骨不连发生率的影响。选择性COX2抑制剂塞来昔布和罗非昔布可完 全阻断实验鼠骨形成，但它们是否影响人骨修复 目前尚无证据。,骨科手术,6.外科手术与NSAIDs安全性,脊柱融合术患者Exposed to placebo,c
20、elecoxib,rofecoxib and ketorolacOnly ketorolac resulted in:significantly increased non-union ratedose-dependent effect on non-union(150 mg worst!),Reuben et al.Can J Anaesth.2005;52:506.,Rate of non-union at 12 months,Placebo,Celecoxib,Rofecoxib,Ketorolac,%,骨科手术,Limitations with traditional NSAIDs:Impairment of bone healing,对环氧酶的了解有限，仍需深入研究。围术期镇痛可采用多模式镇痛,可选用NSAIDs药物作为复合或单独应用。围术期使用NSAIDs镇痛利益与风险共存。在决定使用COX1和COX2抑制剂前应评估患者的整体风险。,Summary,权衡利弊，谨慎使用。保证安全，考虑疗效。,Thank You for Your Kind Attention,
