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1、动脉粥样硬化血栓形成(Atherothrombosis)（AT）,Kistle N Engl J Med 1984,2001-2007，56种杂志，作文章标题引用,AT 易损病人独特本质,1.2004年世界卫生报告.WHO Geneva,2004.Available at:http:/www.who.int/whr/2004/en/.Accessed January 2006.,29,19,13,9,7,5,0,5,10,15,20,25,30,心脑血管疾病*,感染和寄生虫疾病,癌症,外伤,肺部疾病,HIV/AIDS,2002 年死亡原因构成比（）,*缺血性心脏病,脑血管疾病,高血压心脏病,炎
2、症性心脏病和风湿性疾病,心脑血管疾病*占全球死因顺位的最前列1,概 念,一种不可预测具有生命危险的全身性疾病,全身性病变：幼儿期即已开始，无症状逐 渐加重，,最早期病理改变：氧化应激 内皮功能障碍,发达国家：死亡首要原因,累及多个血管床,定义,突发,不可预测破裂或侵蚀,血小板激活，血栓形成 动脉血栓病,动脉粥样硬化斑块,特点：,全球性：全球死因30%，上升趋势全身性：全身多血管床病变：26%2个血管床，3.3%3个血管床进展性，终身性：多因素参与，难以遏制进展，不可生物学治愈。易损性：不可预测突发严重心血管事件（IS，TIA，ACS，SCD，PAD）多学科多领域：血管生物学，遗传学，病理生理学
3、；心脏，神经，血管，肾病，糖尿病，影像学，临床试验,（一致性）（差异性）,动脉粥样硬化血栓形成是全身性疾病,Drouet L.Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):16,短暂性脑缺血发作,心绞痛：稳定性 不稳定性,缺血性卒中,心肌梗死,外周血管病变 间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死,*Sudden death defined as death documented within 1 hour and attributed to coronary heart disease(CHD);Includes only fatal MI and other CHD death;
4、does not include non-fatal MI 1.Kannel WB.J Cardiovasc Risk 1994;1:333339.2.Wilterdink JI,Easton JD.Arch Neurol 1992;49:857863.3.Adult Treatment Panel II.Circulation 1994;89:13331363.4.Criqui MH et al.N Engl J Med 1992;326:381386.,与普通人群相比风险增高,心肌梗死,卒中,57倍3,34倍1,23 倍,9倍2,4倍(仅包括致死性心梗和其他冠心病死亡)4,23倍2,缺血性
5、卒中,心肌梗死,外周动脉疾病,即使从第一次事件中幸存下来患者仍处于再发事件的高风险中,AT基本特征,AT：明显降低期望寿命,Cardiovascular disease reduces life expectancy by 1112 years for patients aged 50,Average remaining life expectancy at age 60(men),REF.Peeters et al.A cardiovascular life history.Eur Heart J 2002;23:458466,20,-7.7yrs,-9.2 yrs,-12yrs,动脉粥样硬
6、化,血栓形成,两个独立过程,相互依赖关系,高度致拴力脂核,丰富组织因子,触发血栓形成,纤维蛋白形成,参与损伤血管壁病理过程，加重动脉粥样硬化,血液致栓性：组织因子水平，凋亡细胞微粒，循环单核细胞，血小板功能异常，纤维蛋白原浓度,血栓形成因素,斑块：易损特征,局部血流动力学：应力加大，剪切力形成,肾上腺素能刺激：晨峰，剧烈运动，情绪紧张,促血栓状态,高血压促血栓形成矛盾,进 程,传统观点：进行性线性过程（取决于狭窄程度，斑块大小）现代观点：非线性过程（稳定期与不稳定期交替）斑块不稳定性 血液高致栓性 血液动力学因素参与 有关血管重构,取决于,动脉粥样硬化血栓形成（AT),纤维斑块,脂肪条纹,粥样
7、硬化斑块,斑块破裂溶合及血栓形成,正常,临床静止期,心绞痛TIA间隙跛行-PAD,心肌梗死,脑卒中,严重下肢缺血,心血管死亡,年龄增长,CAD：慢性炎症疾病伴急性发作,急性冠脉事件,急性冠脉事件,急性冠脉事件,斑块破裂,斑块破裂,斑块破裂,不稳定斑块,稳定斑块脆性/稳定的,时间,易损斑块特征(Muller 1994),位置：主要冠状动脉近段或中段，单个或多个 血管内：可占50%官腔面积 坏死核：60%血管周径范围 10%25%斑块面积 长度：约为2mm 血管：正性重塑,易损斑块病理类型,易破裂斑块 已破裂斑块（亚闭塞血栓）易糜烂斑块（蚀损斑块）已糜烂斑块（亚闭塞血栓）斑块内出血 钙化小结窦入血
8、管腔 慢性狭窄性斑块伴严重钙化,ACS/SCD70%斑块破裂30%非斑块破裂,形态多样化,蚀损斑块,临床流行病学：多见于SCD（25%-44%），青年（50岁以下，SCD 70%），女性（SCD37%-50%）病理形态学：斑块未破裂，表面大面积内皮剥脱 伴混合血栓，斑块富含平滑肌细胞，无表浅脂核，炎症反应期，管腔狭窄期，钙化少见临床特点：梗塞前心绞痛发生率高，STEAMI发生率低，CK峰值较低，梗塞面积小,青年SCD呈上升趋势,蚀损斑块伴血栓机制,内皮细胞凋亡及微颗粒释放入血（蛋白水解酶，胃促胰酶，TNFa）循环组织因子（血源性TF）炎症及血脂作用：尚待探索,组织因子（TF）（前炎性细胞因子）
9、,主要来之白细胞，大量存在于斑块中前炎性细胞因子与抗炎症细胞因子失衡：斑块不稳定参与血栓延伸全过程增加血栓并发症 抑制TF代谢通路抗栓治疗新目标（TNF,IL-1,IL-8,IL-12,IL-18,MCP-1，CD40/,CD40L,A）,外源性凝血通道,SCD高危人群,结构性心脏病：冠心病、心肌病(NICM)左室射血分数（LVEF)：35%心电不稳定状态：ACS,原发性电病(LQTS,Brgadas,ARVC,SQTS,IVF)心肌急性炎症 曾有电风暴发作 大剂量，长期使用类AADs SCD重点筛选人群,易损斑块病理生理机制,所有ACS：均是易损斑块破裂所致 并非所有易损斑块：都会发生破裂（
10、易损斑块ACS）（易损性：只是一种统计学可能性，即斑块 破裂的几率）并非所有斑块破裂：都会导致ACS 探索关注对易损斑块具有保护性的因素,易损斑块临床问题（面临挑战）,易损斑块确定困难,当前证据：主要基于病理斑块横切面和 临床回顾性研究为基础 尚未进行：以斑块特征为基础之前瞻性研究 动物模型：缺乏反映斑块破裂和ACS之报告 无可行手段：跟踪易损斑块演变过程,危险评估局限性,传统危险评估策略:危险因素评估模型(传统危险因素+新发现危险因素)不能预测：25%-50%CHD（30%-50%CHD无RF）不能预测:单一个体短期危险 可预测远期事件,不能预测近期事件,预报性不易评估：易损斑块 肇事斑块（
11、CVDE，MACE）：突发，不可预测 减少斑块破裂：尚无有效干预措施 斑块演变：早期斑块晚期斑块；遏制进展消退斑块；干预靶标（血管壁，斑块，脂质沉积，平滑肌细胞增生，内皮功能，氧化应急）,易损斑块检测(心血管易损病人关注焦点),尚无公认金指标：病理除外敏感性低特异性低阴性预测值价值阳性预测值价值关注综合指标评估,无创检测超声：IMT；多普勒组织成像TCD：MESCT：DCTA；64SCTA；FASCT；ECT：氟去氧葡萄糖MRI：DWI；磁氧化；扎氟；纤维蛋白靶,有创检测,光学连贯断层摄像(OCT)血管内超声扫描(IVUS)虚拟组织学成像-血管内超声扫描(VH-IVUS)斑块温度图近红外线分光
12、镜(NIR)冠脉弹性图冠脉内MRI,血管损伤,炎症反应,心肌细胞坏死,动脉粥样硬化的快速进展,血液动力学障碍,HbA1c血糖,CrCl微量白蛋白尿,肌钙蛋白,BNP,NT-proBNP,hs-CRP,CD40L,Morrow DA,et al.Circulation.2003;108:250-252.,AT：具有策略指导意义的标志物,AT：生物学标志物,炎性标志物,血栓形成标志物,hS-CRP,纤维蛋白原,IL10 IL18,vWF,PAPP-A,血清淀粉样物质A,纤维蛋白肽A,血管和细胞黏附分子,LP-PLA2,D-2B聚体 TPP,MMP,纤维蛋白肽A,PIGF,CD40/CD40L,tp
13、A PAI-1,F1+2,P-选择素,临床策略,降低心血管病总风险（血管病综合危险）（心血管代谢危险）（整体心血管代谢危险）（残余心血管风险）危险因素数目和严重程度共同决定整体发生心血管病 的危险程度 多种危险因素所导致同一疾病的危险总和 多种动脉粥样硬化性疾病的发病危险总和 用缺血性心血管病ICVD（冠心病，缺血性卒中）危险 来反映,靶向风险减少 高危策略 优化治疗策略：共识基础上个体化 一级预防与二级预防：界线已不明显,心脏病学干预 预防学干预,一级预防与二级预防界限不明显,是多血管床受累，各有临床表现的单一疾病,亚临床病变(IMT，斑块)与事件发生危险高度相关,药物干预一级预防和二级预防
14、疗效相似,危险性评估技术十分复杂：有创,无创，,多数无心血管事件病人已经是高危病人,血管内,血管外,AT各阶段的治疗方案不同,Libby P.Circ 2001;104:365,介入治疗ASA氯吡格雷肝素/LMWHGP IIb/IIIa 拮抗剂Beta受体阻滞剂,改善生活方式控制危险因素 ASA他汀类,控制危险因素ASA氯吡格雷Beta受体阻滞剂ACEI他汀类,无症状 AS一级预防,急性期 AT(MI,IS,PAD),稳定期(CAD,CVD,PAD)AT 后 二级预防,干预AS：理想药物特点,显著降低血浆和斑块LDL-C水平显著抑制斑块局部氧化应激反应显著抑制平滑肌细胞凋亡显著抑制斑块炎症反应
15、显著抑制血小板和凝血因子功能 当前临床药物：他汀（1、2、4靶点）其他药物（多为单一靶点）,易损斑块治疗,病理生理学机制明确，临床试验证据阳性（他汀，ACEI，B-B，阿斯匹林）病理生理学角度可行，临床试验证据阴性（抗氧化剂，叶酸，抗生素）病理生理学角度可行，临床试验证据不一致（ARB，-3，其他类降压药，氯吡格雷，MMP抑制剂）病理生理学角度可行，无临床试验证据（PPAR激动剂，CETP）,REACH注册研究1年结果（JAMA 2007）全球超过68,000 名动脉粥样硬化血栓形成门诊患者中的一年心血管事件发生率,REduction of Atherothrombosis for Conti
16、nued Health,AT：动向,北美,拉丁美洲,东欧,中东,亚洲,澳大利亚,27,746,1,931,17,886,846,10,951,2,872,*up to 15 patients/site(up to 20 in the US),西欧,REACH 研究:超过68,000名患者，来自全球44个国家的5,473个中心*,5,656,Baseline paper：JAMA 2006;295(2):180-9,World,1.1%,有症状患者的构成,中国患者中脑血管疾病的比例明显高于总人群,基线分析提供的信息,心脑血管疾病的危险因素在全球不同地区和不同类型的 患者中均很普遍 危险因素未得到
17、充分的治疗和控制 多重危险因素患者的治疗率偏低 有明确动脉粥样硬化的患者中，仍有部分病人未得到指南推荐的治疗 CAD患者的治疗率相对较高，其中有血运重建史的患者接受的治疗更符 合指南推荐 在明确动脉粥样硬化的患者中，20有多个部位病变的症状 中国门诊患者中有动脉粥样硬化症状患者的比例明显高于研究总人群,1.Bhatt DL et al,on behalf of the REACH Registry Investigators.JAMA 2006;295(2):180-189.2.Steg PG et al.Eur Heart J 2005;26(Suppl):Abstract 1642.3.B
18、hatt DL et al.J Am Coll Cardiol 2005;45(3 Suppl):Abstract 11271196.4.Rther J et al.International Stroke Conference 2005;late breaking abstract.,*因TIA,不稳定型心绞痛、包括外周动脉疾病恶化在内的其他动脉缺血事件住院,1年主要心血管事件（MACE）发生率高达12.9,0.760.924.616.1214.22,0.780.944.556.0814.35,007.691.697.69,REACH研究对临床实践的提示,应将动脉粥样硬化血栓形成作为“全身性
19、疾病”对 待，而不是仅涉及某个血管床的独立疾病。稳定的动脉粥样硬化患者需要更多的治疗，才能降 低动脉粥样硬化血栓形成事件的高发生率.有血栓栓塞事件史和已经出现动脉硬化疾病症状的 患者，是发生动脉粥样硬化血栓形成事件的高危患 者，特别是有多个部位症状的患者，更应加强二级 预防。,关注易损斑块保护性因素,探索和关注某些人群在一生中，为何能成功避开血栓发生的易损期（Erling ACC 2008),消退易损斑块策略,控制和干预心血管危险因素：TLC；OMT 促进脂质逆向扩散和降解：联合调脂达标 减轻继发损害：多病理生理靶点优化治疗,阿司匹林心血管疾病一级预防再认识,作用根本，全程获益,动脉粥样硬化血
20、栓形成:是心脑血管病的共同病理基础,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,严重的下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛间歇性跛行,不稳定性心绞痛,ACS,*ACS,急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作,炎症-内皮损伤贯穿动脉粥样硬化全过程的核心机制,血流动力学变化,平滑肌细胞增殖,Ridker PM et al.：NEJM 1997：336(14)；973-979,阿司匹林的多效性：不仅是抗血栓,阿司匹林通过抑制血小板激活及释放反应达到抗炎效果,阿司匹林通过与cox-1受体不可逆结合，阻止血小板的活化及释放反应。,
21、Rheumatology 2010;49:ii18ii23,阿司匹林有效抑制血管炎症因子,n=5,Circulation 2002,106:1282-1287:,评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30 mg/L)治疗,*P0.001,n=5,抑制（百分比）,sICAM-1,MCP-1,TNF-,IL-12p40,安慰剂,阿司匹林,100,50,0,阿司匹林通过多种途径保护血管内皮,抗氧化应激作用,增强内皮细胞的抗氧化能力,降低LDL氧化修饰,降低细胞粘附,促进血管内皮N
22、O释放,保护内皮,TXA2途径,N Engl J Med.2005;353:2372-2383.,阿司匹林,环氧化酶（COX）抑制剂,阿司匹林抗血小板聚集，抑制血栓形成,阿司匹林作用于动脉粥样硬化-心血管事件链全程，有效保护血管，减少心血管事件,阿司匹林,抑制血小板激活抑制血管炎症因子抗氧化应激保护血管内皮功能促进NO释放,抑制平滑肌细胞增殖逆转血管重构,减少斑块面积稳定斑块,减少心血管事件，助力心血管疾病一级预防,众多临床研究证实阿司匹林在预防心脑血管事件中的作用,54,最新国内外指南仍一致推荐阿司匹林用于一级预防,AHA/ASA 2010脑卒中一级预防指南（I，A）唯一推荐,2012ADA
23、糖尿病指南（C）,ADA/AHA/ACCF阿司匹林一级预防糖尿病患者心血管事件联合声明（II,B）,中国高血压指南2010更新版,中国心血管病预防指南2011,对于阿司匹林获益高于风险的心血管风险足够高的人群（10年心血管风险6%-10%），推荐使用阿司匹林预防心脑血管事件（包括但不仅限于脑卒中）,2010AHA卒中一级预防指南推荐心血管风险足够高患者使用阿司匹林预防血管事件,I IIa IIb III,A,Stroke.2011 Feb;42(2):517-84,2011ADA指南对糖尿病患者阿司匹林的使用推荐,10年CVD风险10%且无既往血管性疾病史的成人糖尿病患者使用小剂量（75-16
24、2mg/d）阿司匹林是合理的。,10年CVD风险,10%,5%,10年CVD风险10%的患者包括：大多数50岁以上男性及60岁以上女性，至少合并一项下列危险因素：吸烟，高血压，血脂异常，CVD家族史，蛋白尿,风险在5%-10%的人群，可以考虑使用小剂量阿司匹林（75-162mg/d）,年龄没达到上述标准，也没有上述危险因素的，即风险5%的患者不推荐使用阿司匹林,Diabetes Care.2012 Jan;35 Suppl 1:S11-63,2010心血管病预防指南对阿司匹林一级预防的推荐,高血压伴糖尿病、心血管高风险者，可用小剂量阿司匹林(75mg100mg/d)进行一级预防,10年CVD风
25、险10%且无既往血管性疾病史的成人糖尿病患者考虑使用小剂量（75-162mg/d）阿司匹林作为一级预防策略（C）,血压控制在150/90mmHg以下的高血压患者，同时合并下列情况之一者，可应用阿司匹林（75-100mg/d）进行一级预防：年龄在50岁以上具有靶器官损害糖尿病,合并下述3项及以上危险因素的患者：血脂异常；吸烟；肥胖；50岁；早发心血管病家族史。,10年缺血性心血管病风险10%的人群,2011 ADA 指南,2010 中国高血压指南,1,3,2,2010中国心血管病预防指南,美国胸科医师学会抗栓指南第九版（ACCP9）,2012年2月7日颁布 刊登在Chest2月supplemen
26、t,血栓性疾病预防、治疗和长期管理最全面综合的建议,指南推荐年龄50岁人群使用小剂量阿司匹林一级预防心血管疾病,对于年龄大于或等于50岁的无心血管疾病人群，推荐使用小剂量阿司匹林75-100mg/d（2B）。,CHEST 2012;141(2)(Suppl):e637Se668S,ACCP9,如何评估10年冠心病风险,男性：40岁以上，合并下述2项危险因素者女性：50岁以上，合并下述2项危险因素者*吸烟*高血压*血脂异常*糖尿病*肥胖（BMI25）*冠心病家族史（男性55岁，女性65岁以下冠心病史）,简易评估法：满足下列条件的人群10年冠心病风险多在10以上,心血管病中高危人群（10年心血管风
27、险6-10%）应使用阿司匹林进行心脑血管疾病一级预防,最佳剂型：精确肠溶剂型,与普通阿司匹林比较，拜阿司匹灵胃肠道不良反应减少,60%,溶解位置小肠,中国临床药学杂志 2001年 第10卷 第5期,拜阿司匹灵肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜,抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识,规范抗血小板药物消化道损伤的处理,中华内科杂志2009;48(7):607,阿司匹林出血处理策略,阿司匹林导致的消化道出血在内镜下止血后治疗,停药组,阿司匹林联合PPI治疗,心脑血管事件,总死亡率,氯吡格雷替代治疗,溃疡复发及出血增加,阿司匹林最佳剂量100mg,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86,500-1500mg/d,160-325mg/d,75-150mg/d,75mg/d,0.0 0.5 1.0 1.5 2.0,19%,26%,32%,13%,阿司匹林剂量,风险降低值,小剂量阿司匹林(75-150mg/d)可以有效用于高危患者严重血管事件的长期预防,小剂量阿司匹林发挥最大效应,P0.0001,谢谢大家,
