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1、血栓与止血检验基础理论,血栓性疾病的社会问题,老龄化社会 血栓性疾病的年轻化 血栓形成几乎涉及到临床各个专业,临床面临的问题,血栓性疾病：导致较大的血液凝块形成，堵塞关键血管，造成机体不可逆的器质性损害或功能性损害，直至死亡。如：静脉血栓、脑血栓形成、急性冠脉综合征、易栓症。出血性疾病：引发大量出血，导致循环衰竭，器官功能衰竭，直至死亡。如：血友病、血管性血友病、血小板减少、纤溶亢进。在某些病理情况下，两者可以相互转化，如弥散性血管内凝血（DIC），如：脓毒症、严重创伤。,临床案例,例1：孕39周，APTT延长，F活性32，曾有4次不明原因的流产，原因？例2：男性，62岁，D-二聚体1500g
2、/L，体检无血栓性疾病和肝脏疾病，原因？例3：男性，37岁，同时并发多部位栓塞，包括肺栓塞、下肢深静脉血栓、肠系膜动静脉血栓、腹主动脉血栓、深静脉血栓，病因？例4：男性，45岁，左后腰有一边界清晰、质地较软，可推动包块。手术发现为陈旧性血块，随后出血不止，该患者术前常规凝血试验均正常，病因？,在血栓诊断时需要回答的问题,在血栓诊断时需要回答的问题：（1）如何确认患者处于血栓风险之中？（2）如何有效预防和治疗血栓疾病？（3）如何选择最佳的抗凝溶栓时机？,血栓类型,静脉血栓,动脉血栓,微血栓,面对多系统的复杂机制，深入了解血栓疾病实验室诊断,前提：掌握血液凝固的基本理论,出血、止血、血栓！,血液在
3、血管中循环流动，不停顿、不外溢。出血：血液脱离血管束缚，流出血管。止血：血管壁受损处形成小栓子，阻止出血。血栓：在血管中形成较大的栓子，阻塞血液循环。,止血与血栓的区别,血液凝固：血液从流动的溶胶状态转变为不流动的凝胶状态的过程。止血过程和血栓形成在本质上都属于血液凝固。止血与血栓的区别：生理状态下，有限的血液凝固，谓之止血。（生存必须）病理状态下，失去控制的血液凝固，谓之血栓。（危及生命）如：肺栓塞、脑栓塞、急性心肌梗死、DIC等。,宏观和微观的血栓,肺栓塞尸检标本,扫描电镜下血栓的结构,动脉粥样硬化造成动脉管腔狭窄,粥样斑块破裂引发的动脉完全堵塞,多因素间的平衡,止血或血栓是一种复杂的、不
4、断变化的病理生理过程，多种因素相互作用、相互制约，形成平衡状态（既不出血，也不形成血栓）。如某一种或几种因素发生剧烈变化，打破了各因素间的制约关系，则会造成出血或血栓。,参与止血或血栓的因素,血管（血管壁）血液有形成分（红细胞、白细胞、血小板）血浆凝固和调节凝固物质（凝血、抗凝血、纤溶）血液循环与血管构成的流动性（血流动力学）Virchow血栓形成三要素（1）血管壁的损伤（2）血液成分的改变（3）血流动力学的异常针对上述因素的检测构成了血栓与止血检验，用于评估患者的血栓风险。,学习血栓与止血的方法：纲举目张,影响血栓与止血的系统,血管内皮系统血小板系统凝血系统抗凝血系统纤维蛋白溶解系统血液流变
5、学,血管壁和血管内皮细胞,血管壁的止血作用,血管：封闭的管道系统。血管壁：完整的结构，内壁光滑平整，有良好的顺应性，释放活性物质，具有防止血栓形成的作用。,血管壁,血管壁,血流,血管壁的构成,内膜层：与血液直接接触，所有类型的血管均有此结构（血管内皮系统，在血栓与止血机制中作用关键）。中膜层：毛细血管完全缺如。外膜层：所有类型的血管均有此结构，大血管或动脉血管较厚（不直接接触血液，在血栓与止血机制中作用不显著，但在创伤时意义重大）。,内膜层构成,构成：内皮层和内皮下组织。内皮层：单层、扁平、紧密排列的内皮细胞（endothelial cell）。内皮细胞内的特异性成分：Weibel-Palad
6、e小体 von Willebrand Factor（vWF）,vWF,vWF,血管性血友病因子（von Willebrand Factor）是血浆最大的可溶性蛋白质分子，主要由内皮细胞合成，巨核细胞、血小板可少量合成。在特定器官内，大血管vWF合成显著多于小血管。类型：vWF前体、二聚体和多聚体。未受刺激的内皮细胞主要分泌前两种，但当内皮细胞受到损伤和/或刺激时，释放多聚体vWF。,vWF的功能,vWF是一种黏附蛋白，在血管损伤时的一期止血过程中促进血小板粘附到内皮下结构。vWF和纤维连接蛋白可与GPb-a结合，诱导血小板聚集。vWF作为载体蛋白保护凝血因子的活性，防止蛋白C对因子的水解作用，
7、并支持凝血因子的活化。,血管壁的止血作用,主要是指内皮层的止血作用。血管壁的内皮细胞与血小板共同构成止血所需形成的初级血栓，完成机体的一期止血。内皮细胞的止血作用（1）参与血管的收缩：最快速的反应（0.2 sec），减慢血流，血管壁损伤处闭合、血管断端回缩，终止出血（对于大血管通常只影响血流）。（2）内皮细胞表面表达和释放活性物质入血，参与血小板、血液凝固的调节。,内皮细胞的止血作用,激活血小板（1）内皮细胞受损后，增加vWF的合成与释放，激活血小板，使血小板通过vWF粘附于损伤的区域。（2）内皮细胞在胶原等物质刺激下，增加PAF的合成与释放，诱导血小板聚集。,内皮细胞的止血作用：促进血液凝固
8、,内皮细胞具有两面性（平衡）：（1）生理状态下，止血和抗血栓（2）病理状态下，促进血栓形成内皮细胞促凝特性：（1）内皮细胞表面的凝血因子结合位点可限制凝血因子在血液循环中的出现。（2）当血管损伤时，组织因子（TF）通过受损的内皮细胞进入血液启动凝血过程。（3）内皮细胞中的Ca2+可自由出入，调节血液凝固的速度。,血管壁收缩物质儿茶酚胺去甲肾上腺素血管紧张素血管加压素血栓烷A2肾上腺素5-羟色胺内皮素,内皮细胞损伤内皮下胶原暴露激活血小板TF进入血液激活凝血系统形成栓子,内皮细胞的止血作用：血液凝固调节,主要是指对纤维蛋白溶解系统的调节（1）合成纤溶酶原活化抑制剂（PAI）（2）内皮细胞受损，促
9、进PAI释放，加强止血作用。纤溶系统有两种主要的调节物质，即PAI与组织性纤溶酶原活化剂（t-PA）。（1）PAI：组织血液凝块溶解。（2）t-PA：促进血液凝块溶解。,内皮细胞的抗栓作用,血管松弛和舒张作用（1）前列环素（PGI2）、一氧化氮（NO）由内皮细胞直接产生，可有效防止小血管持续收缩导致的血栓形成（2）乙酰胆碱、激肽、低血氧、组胺。抑制血小板的作用（1）NO：抑制ADP对于血小板的诱导聚集。（2）PGI2：抑制血小板粘附到内皮细胞下的过程。血液凝固和调节作用（1）合成和释放抗凝血酶（AT）、血栓调节蛋白（TM）、TFPI、t-PA、u-PA，灭活凝血因子、抑制血小板活化。（2）生理
10、状态下，上述功能有效表达。,血管内皮细胞的异质性,内皮细胞具有很强的异质性。不同组织内部血管的内皮细胞存在显著特性差异。表现方式：活性、形态、合成活性物质的能力等。细胞粘附因子、L-选择素、CD34、PAI、PGI2等。在防止血栓能力上表现出显著不同，如下肢静脉血栓远多于上肢。,不同组织血管抗血栓机制的差异,血管内皮细胞的生长与调控,血管的生长依赖于血管内皮的生长。新血管生成和损伤血管的修复。促进内皮细胞增殖和血管生成的活性物质包括：（1）血管内皮生长因子（VEGF）（2）血小板衍生生长因子（PDGF）（3）转化生长因子（TGF）（4）成纤维细胞生长因子（FGF）,双刃剑,血管发生,参与修复,
11、分泌生长因子,肿瘤组织内部的血管生长,肿瘤体积超过12 mm3时，其继续生长依赖于肿瘤内部的新生血管形成，使其能获得足够的营养。这些管腔通透性强，肿瘤的代谢产物大量入血；内皮细胞薄且更新快，易损伤，激活凝血系统；vWF:Ag、FIB、F、F显著、D-二聚体,总结血管内皮细胞系统,完整的、功能正常的血管内皮细胞，是控制出血和防御血栓形成的最基本的防线。内皮细胞一旦出现严重的、广泛的损伤和功能紊乱，极易引发血栓形成或出血风险。,血小板,血小板在长期内被看作是血液中的无功能的细胞碎片。直到1882年意大利医师JB比佐泽罗发现它们在血管损伤后的止血过程中起着重要作用，首次提出血小板的命名。,血小板（p
12、latelet）,血液中有形成分之一，是最小的血细胞，无核，平均直径约为2.4m，厚度为0.51.5m，平均体积为7.2 fl。血小板受到刺激而发生活化后，可发生形态改变（伪足）而呈不规则状。,血小板的表面结构,血液循环中的正常血小板是平滑的，电镜下可见一些小的凹陷，称为开放管道系统（OCS），来源于巨核细胞的质膜。OCS不仅将外界的刺激信息和各种物质传递到血小板的内部，而且也是将血小板分泌的物质输送到血小板外的通道。因此OCS是血小板与血浆之间物质交换的通道。血小板释放反应中的血小板颗粒内容物经OCS排除细胞外。,血小板的表面结构,膜蛋白GPIaGPIbGPIIaGPIIbGPIIIaGPI
13、VaGPVGPIX,膜脂质磷脂胆固醇糖脂,是vWF受体,是FIB受体,聚集+粘附,粘附,血小板的止血功能,粘附功能：血小板粘附于血管内皮下结构或其他物质表面的能力（一期止血）。聚集功能：血小板与血小板之间的粘附，是形成血小板血栓的基础，也是血小板进一步活化和参与二级止血、促进血液凝固的保证。释放功能：血小板活化后，血小板内容物通过OCS释放到血小板外的过程。促凝作用：仅限于血小板磷脂中的PF3，完成FX和FII的活化（凝血共同途径）。血块收缩：血小板参与一期、二期止血过程，可加固血凝块。,血小板粘附聚集到损伤的血管部位的过程,血小板粘附,释放+粘附+聚集,血小板栓子形成,参与血小板粘附的蛋白和
14、受体,诱导血小板聚集和释放的反应物质,低分子物质：ADP、肾上腺素、花生四烯酸、5-HT、TXA2、血管加压素等。蛋白水解酶：凝血酶、胰蛋白酶、蛇毒、纤溶酶等。颗粒和分子：胶原、病毒、免疫复合物、IgG复合物、内毒素、细菌、肿瘤细胞等。凝集素：瑞斯托霉素、抗血小板抗体、多聚赖氨酸等。,EDTA诱导血小板聚集,用EDTA盐作为抗凝剂的抗凝血在全自动血细胞计数仪上检测时，发生假性血小板计数减少的现象。这种假性低血小板计数会导致血小板检测结果极不稳定，连续检测时，血小板数量可在260109/L之间波动。发生率：“EDTA诱导血小板减少症”在住院患者中的发生率高于门诊、急诊患者的发生率。临床：不得不进
15、行进一步的相关辅助检查，甚至引起临床误诊。,抗凝时间越长，室内温度越低，血小板聚集现象越严重。采集新鲜血标本，并在短时间内立即检测，则血小板聚集现象可暂不显著，血小板计数影响可不明显。一旦标本长时间放置，聚集现象会很严重，血小板计数会很低。多发生于心血管疾病的患者中。特别是动脉粥样硬化、血栓形成和炎症性血管疾病等，与血小板在体内的激活程度相关。,其他特点,动脉粥样硬化是慢性炎性过程,动脉粥样硬化过程中，在外周血中出现抗血小板自身抗体（冷抗体型IgM）。,EDTA 诱导血小板聚集的机制,当EDTA存在时，可使隐藏的血小板膜GPIIb-IIIa暴露，并与血液循环中自身抗体结合，进而发生血小板聚集。
16、,告知临床,EDTA诱导血小板聚集现象一旦被确认，要告知临床。避免临床误认为患者血小板数量少而影响治疗。利于临床进行PCI或药物治疗时选择适合的药物。避免与肝素诱导血小板减少混淆，导致临床治疗方案的变更。,凝血因子,凝血因子的源起,对于凝血因子的认知始于第二次世界大战结束不久。在20世纪40年代后期至50年代，来自于不同几个国家的科学家在对血液凝固机制的认识上取得了突破，这很大程度上应归功于对几个新的凝血因子的发现。在1945年，主流的血液凝固理论认为，凝血酶原是通过“凝血活酶”和血小板的作用下转变为凝血酶（“凝血活酶”现在明确是组织因子）。当时的研究认为“凝血活酶”（组织因子）直接作用于凝血
17、酶原，后来随着凝血因子、的发现，研究者们开始重新认识组织因子的作用，这一理论后来逐渐演变最终构成了外源性凝血途径的基础。但随之而来的问题是，每个新的凝血因子都有若干个名称，即使一些已经被了解的因子也同样有若干的名称，如因子、分别有37个名称，有13个名称。,凝血因子的曾用名,凝血因子的源起,在1954年成立了“凝血因子命名国际委员会”。第一个会议是在巴塞尔，接下来一系列的会议分别在哥本哈根、波士顿和罗马举行。在1958年的罗马会议中，多数委员同意以罗马数字来命名凝血因子。,凝血因子的源起,我们目前所掌握的凝血知识，来自于许多先驱们的贡献，他们的研究成果构成了我们知识结构的重要基础。,Walte
18、r Seegers:、a、APC,Paul Owren 1944：FV,Armand Quick：PT,血液凝固的定义,血液凝固（Coagulation）：是指血液由液体状态转为凝胶状态的过程。健康状态下，血液在血管中维持流动状态，在血管损伤时启动凝血系统，实现快速止血。病理因素存在时，发生血栓栓塞或出血。百余年来，血液凝固理论经过多修正。,凝血因子,凝血因子：12个。除Ca 2+外，其他均为蛋白质。除组织因子（tissue factor，TF）外，均可在血浆中找到。习惯名称：F：纤维蛋白原 F：凝血酶原 F：组织因子 F：Ca 2+F：为F的活化形式，因而不存在。,维生素K依赖的凝血因子和抗
19、凝血因子,凝血酶原（）、因子、。蛋白C、蛋白S（抗凝血因子）。此组凝血因子为丝氨酸蛋白酶前体，必须经过蛋白酶切割后，才能活化呈现酶活性。因子、的活化形式需要与特异性辅因子结合，如-TF，a-a，a-a。,维生素K依赖的凝血因子和抗凝血因子,凝血酶原（）转化为凝血酶后，不需要辅因子既能发挥活性，使纤维蛋白原转别为纤维蛋白。凝血酶原（）与TM结合后，激活蛋白C为活化蛋白C（APC），转变为抗凝活性。蛋白C 是通过对因子a、a的灭活实现对凝血的调控。蛋白S是APC的辅因子。,华法林,是一种香豆素类化合物，是国际上应用最广的口服抗凝药。其化学结构类似维生素K，通过竞争性拮抗维生素K达到降低凝血因子水平
20、的目的。口服后，迅速且几乎是完全由胃肠道吸收。华法林的安全性和有效性与机体对抗凝药物的反应密切相关。由于华法林的剂量-反应之间的关系在个体间存在很大差异，因此对于个体的应用剂量必须进行严密的PT监测以预防用药过量或剂量不足。,口服抗凝药对蛋白C的影响,口服华法林不但降低F、F、F，亦显著减低蛋白C的水平。蛋白C半衰期为6h，因此用药后，蛋白C水平比F（2d）、F（6d）、F（6d）降低得更快。导致在这些凝血因子水平降低前患者由于抗凝血功能减弱而出现高凝状态。即抗凝药物引起的血栓风险。,2.5mg/d 华法林,华法林治疗最初阶段，应用2.5mg/d。在患者口服华法林治疗的最初阶段中，加肝素或LM
21、WH+华法林重叠应用至少4d，目的是降低凝血因子的活性，避免蛋白C率先降低引发的血栓风险。应用2.5mg与5mg华法林降低凝血酶原（F）水平的效果相近，但使用5mg负荷量患者的蛋白C水平降低更快。因此，大剂量给予华法林是非常危险的。,华法林耐药,维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）的基因编码突变，引起华法林在肝外受体亲和力的下降，导致遗传性华法林抵抗。目前，已经发现人类和老鼠对华法林有遗传性抵抗，有华法林基因抵抗的患者，需要高于平均抗凝水平效果520倍的剂量才可使PT INR达到治疗水平（2.0-3.0）。灭鼠灵是一种合成的双香豆素类中效抗凝剂。对于老鼠来说，产生了防止中毒流血而亡的
22、抗药基因突变也许保住了性命，但它们需要付出的代价也并不小。因为这种基因突变同样容易诱发动脉钙化、骨质疏松症、甚至阿尔茨海默病。,接触激活因子,因子、激肽释放酶原（prekallikrein，PK）均为接触激活因子。、PK可以被液相物质（凝血酶）或固相物质（表面带负电荷的体外物质）激活，可在一定程度上反映血液凝固的接触活化。APTT可反映此过程。但、PK缺陷在临床上几乎不出现出血现象。、PK并不是机体正常止血所必须的凝血因子。、PK参与抗凝血、纤溶和激肽产生的炎症反应。,促凝辅因子,FV FVIII vWF高分子量激肽原组织因子（TF）：唯一不存在于健康人血浆中的凝血因子，广泛存在于各种组织中，
23、尤以脑、胎盘、肺组织中的含量极为丰富。单核-巨噬细胞和血管壁均可表达TF。,纤维蛋白凝块形成过程中的凝血因子,纤维蛋白原FXIII（半胱氨酸转谷氨酰胺酶原）参与止血形成的最后一步。,FXIII,在凝血酶分离下纤维蛋白肽A后，纤维蛋白原E区与另一条纤维蛋白原分子的D区发生交互反应，形成纤维蛋白多聚体，导致纤维蛋白丝状结构的出现。Fa在相邻的D区以两个共价键形式结合，导致形成交联的、稳固的纤维蛋白凝块（血栓）。Fa缺乏会造出血块崩解、反复出血或止血延迟。,传统凝血瀑布学说,现代凝血学说,初始阶段,效应放大阶段,内源凝血途径,是指参与凝血的因子全部来自正常血液中存在的凝血蛋白和Ca 2+。可由血液与
24、带负电荷的异物表面（内皮下胶原、体外的玻璃、白陶土）接触而启动。这些接触激活可被其他途径替代。内源凝血途径接触激活在生理性凝血过程中不起主要作用。,初始阶段,效应放大阶段,外源凝血途径,是指参与凝血的因子不完全来自血液中，部分由组织中进入血液。组织因子（TF）进入血液后激活外源凝血途径，同时又能激活内源凝血途径。体内的凝血途径主要是TF启动的。,初始阶段,效应放大阶段,共同途径,FXa对凝血酶原具有催化活性，但效率低下。在FVa和膜磷脂的参与下，FXa催化活性显著提高。FV具有的辅因子活性不到FVa的0.2%，其激活依靠凝血酶。凝血酶激活FXIII，使之转变为FXIIIa，将纤维蛋白单体间交联
25、后形成不溶性的纤维蛋白凝块（血栓）。,初始阶段,效应放大阶段,抗凝血系统,抗凝血系统对血液凝固系统的调节，可使其改变凝血性质，减少纤维蛋白的形成，降低各种凝血因子的活化水平。细胞抗凝：内皮细胞、单核-巨噬细胞体液抗凝：抗凝血蛋白质（抗凝血酶、蛋白C、TFPI）,抗凝血酶的发现,1905年，Morawitz认为抗凝血酶（AT）与血液凝固后凝血酶活性逐渐丧失有关，这是有关抗凝血酶概念最初的来源。Gasser在1916年提出现代模式的凝血酶生成曲线，在凝血酶快速生成后以缓慢的呈指数的衰减。他将这种衰减归结为抗凝血酶复合物的形成，并通过酸碱处理释放凝血酶来测定复合物的水平。当凝血酶活性降低时，复合物中
26、的凝血酶在缓慢增加。在当时的条件下，从这些简单的试验中推断出如此正确的反应机制令人叹服。,抗凝血酶（AT）,Antithrombin（AT）主要的生理性血浆抗凝物质。主要由肝脏和血管内皮细胞合成产生，巨核细胞也可产生部分AT。其他脏器如肺、脾、肾、心、肠、脑等也能合成少量AT。AT是凝血酶的主要抑制物，能中和血浆中2/3的凝血酶，对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的70%80%。AT可以中和凝血途径中的丝氨酸蛋白酶，如凝血酶、Fa、Fa、Fa、Fa、Fa等。,AT的抗凝机制,可被AT抑制的凝血因子均属于丝氨酸蛋白酶，AT分子上的精氨酸残基可与丝氨酸残基结合，封闭这些酶的活性中心而使之失活。AT与
27、抗凝血酶结合形成1:1的凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT），使凝血酶失活。TAT在体内半寿期5min，被肝脏清除。,肝素与AT,肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌肉组织中丰富。在体内、体外均具有抗凝作用。肝素作为辅因子，作用于AT的赖氨酸残基，可使AT灭活凝血酶作用大大增强，并使AT与凝血酶结合得更快，更稳定使凝血酶立即失活。,AT缺陷,遗传性 AT缺陷导致静脉血栓和肺栓塞，少见动脉血栓。合成障碍（肝脏受损）在肝硬化、重症肝炎、肝癌晚期、急性肝功能衰竭、早产儿等，由于合成减少，AT活性与水平减低，且常与疾病严重程度相关，可伴发血栓形成。消
28、耗过度（DIC、脓毒血症、深静脉血栓形成、急性早幼粒细胞白血病）丢失过多：肾病综合征时，由于AT的分子量较小，易从尿液中随蛋白流失。高血压所致慢性肾功能衰竭也会造成AT的大量丢失，进而导致高凝状态或血栓形成（肾静脉和深静脉血栓形成）。,蛋白C系统（Protein C）,蛋白C（PC）是一种维生素K依赖的糖蛋白，与凝血酶原（）、F、有很高的同源性。由肝脏合成，在内皮细胞表面经凝血酶凝血酶调节蛋白（TM）复合物激活后转变为活化蛋白C（APC）并发挥抗凝活性。蛋白C系统是微循环抗血栓形成的主要血液凝固调节物。,蛋白S（Protein S）,蛋白S（PS）是1977年在美国Seattle被发现并分离的
29、，故以该城市名称的第一个字母“S”命名。PS由肝脏合成，是一种维生素K依赖的糖蛋白，也是维生素K蛋白质中碱性最强的一种。PS的半寿期为60小时，40%的PS以游离形式存在，60%的PS与C4b结合蛋白结合，因PS与C4b结合后将丧失作为活化蛋白C的辅因子的活性，仅游离PS具备辅因子功能。,活化蛋白C有3种主要的抗血栓功能,对Fa和Fa（重链）产生水解作用，降低其与磷脂的结合力，此灭活过程需要有Ca 2+的存在，反应速度非常快。灭活Fa（Fa 是增强Fa活性的受体），阻碍Fa与血小板的结合，进而减弱Fa对凝血酶原的激活，实现抗凝作用。通过刺激组织型纤溶酶原激活物（t-PA）的释放，促进纤维蛋白溶
30、解。,纤维蛋白溶解系统（纤溶系统）,纤维蛋白溶解系统 fibrinolytic system是指纤溶酶原在特异性激活物的作用下转化为纤溶酶（plasmin），从而降解纤维蛋白和其他蛋白质的过程。是人体重要的生理功能。纤溶系统与凝血系统存在着既矛盾又统一的动态平衡关系。主要作用：将沉积在血管壁和间质内的纤维蛋白溶解，并保持血管及腺体管道的通畅、血管新生、防止血栓形成、溶解血栓使血流再通。,纤溶系统的主要成分,纤溶酶原：主要由肝脏生成。血液凝固时，纤溶酶原大量吸附于纤维蛋白网上，在t-PA和u-PA的作用下，激活成为纤溶酶，溶解纤维蛋白。纤溶酶：是一种活性较强的丝氨酸蛋白酶，主要作用：（1）降解纤
31、维蛋白原和纤维蛋白（2）水解凝血因子（3）分解血浆蛋白和补体（4）裂解多种肽链（5）降解GPIb/IX,GPIIb/GPIIIa（6）降解Fn,组织型纤溶酶原激活物（t-PA）,t-PA是一种单链糖蛋白,分子量68kD。为单链糖蛋白，主要由内皮细胞合成与释放。刚从细胞分泌的t-PA呈单链（sct-PA），在被纤溶酶于精氨酸275-异亮氨酸276处裂解后成为双链（tct-PA）。sct-PA与纤维蛋白的亲和力比tct-PA高。tct-PA对纤溶酶原的激活能力比sct-PA强。t-PA在游离状态下与纤溶酶原亲和力低。t-PA在纤溶酶原+纤维蛋白三者形成复合体后，才能有效激活纤溶酶原转变为纤溶酶，降
32、解血栓。促进纤溶,尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）,属于丝氨酸蛋白酶，主要由泌尿生殖系统上皮细胞产生，其他如肺泡上皮和乳腺管上皮也可产生。u-PA存在于结缔组织、上皮细胞和单核-巨噬细胞内，在正常情况下，内皮细胞不产生u-PA。u-PA从肝脏清除，部分从尿中排出。未活化的单链u-PA（scu-PA）活化的双链 u-PA（tcu-PA）scu-PA和tcu-PA均可直接激活纤溶酶原，不需要纤维蛋白作为辅因子，scu-PA激活纤溶的能力弱。但当有少量纤维蛋白存在，scu-PA激活纤溶的能力强于tcu-PA。促进纤溶,纤溶酶原激活抑制物-1,PAI-1是一种单链糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制家族。P
33、AI-1主要由血管内皮细胞和血小板合成，产生的PAI-1进入细胞间质和血液循环。大部分PAI-1贮存于血小板颗粒中，约10%的PAI-1存在于血液中。PAI-1是所有纤溶酶原激活抑制剂中最为重要的一种，t-PA和PAI-1之间的相对比例（1:1）是血浆中纤溶状态的主要调节因素。PAI-1分泌后会迅速衰变，失去活性。PAI-1最终从肝脏清除。,肥胖：不死的癌症,肥胖的发病因素可分为遗传及环境因素两类。大多数肥胖病是遗传因素及环境因素共同参与且相互作用引起的复杂病，导致多种疾病。特别是腹型肥胖中国人的梨型腹心脑血管疾病发生率高。脂肪组织内分泌器官。PAI-1可由脂肪组织合成。在肥胖患者的血浆中增高
34、，在体重减轻时降低。PAI-1的水平还与内脏组织中脂肪含量相关。胰岛素抵抗 代谢综合征和II型糖尿病 心脑血管疾病 血栓形成,纤溶酶原激活抑制物-2,PAI-2为一种糖蛋白，最早从胎盘提取。健康人血浆中浓度极低。妇女妊娠期间逐渐增高。主要功能：（1）有效抑制t-PA，抑制u-PA的作用弱。（2）在正常妊娠时调节纤溶活性。（3）抑制肿瘤的扩散和转移。,血液流变学特性,血液流变学（hemorheology）是研究血液及血管的流动性、变形性及其在医学中应用的一门学科，是力学向血液学渗透而形成的一门交叉学科。内容包括：血液流动性、血细胞的变形性、血液凝固性、血管壁的变形性及其各因素间的相互作用、病理状
35、态下的变化规律。,血液流动性和粘滞性,流速大的液层给流速小的液层以拉力流速小的液层给流速大的液层以阻力内摩擦力：流速不同的两层液体的接触面上产生相互作用的力。液体流度的难易程度为“流度”。流度的大小由流体内部对于流动起阻抗作用的内摩擦力所决定的。液体的内摩擦力称为液体的“粘度”。粘度与流度之间呈负相关，即流体粘度越大，其流度越小。,牛顿流体与非牛顿流体,牛顿流体：液体粘度是一恒定常数，不随切变速度的变化而变化。例如：水、血浆。非牛顿流体：如果液体粘度与切变应力或切变速度有关，液体的粘度随切变应力的变化而变化，其粘度不是一个恒定值。例如：全血。,血液粘度,血液是由红细胞、白细胞、血小板、水和各种
36、蛋白质、脂质等高分子化合物组成的复杂液体。血液粘度是衡量血液流动性和粘滞性的主要指标。粘度越高，流动性越小。由于血液中的细胞具有变形性、聚集性和粘附性，而且这些流变性又具有切变依赖性，血液粘度随切变速度的改变而改变，因此全血具有非牛顿流体的特性。低切变速度下，血液粘度高。高切变速度下，血液粘度低。,影响血液粘度的内在因素,红细胞数量或红细胞比容（Hct）：Hct是影响血粘度最主要的因素，Hct越高血液粘度越高。Hct45%时，血液粘度随Hct的增高而呈指数增高。红细胞大小和形态：红细胞体积越大，粘度越大。红细胞变形能力：变形能力强，粘度越低。红细胞聚集性：聚集性强，易形成缗钱状，粘度增高。白细
37、胞和血小板因素：数量显著增多，血液粘度增大。血浆因素：纤维蛋白原含量越高，血液粘度越大。,Hb、Hct、RBC的特点,健康人的Hb、Hct、RBC的浮动只在很窄的范围内。较大范围浮动，提示病理改变（如Hb 20 g/L的变化）。评估方法 避免习惯性思维和错误的评价方式 不宜横向比较，应纵向比较（如Hct 5%的变化）。个体化评估 高粘滞血症 地域的因素,红细胞形态与红细胞变形能力,影响血液粘度的外在因素,温度性别年龄pH渗透压标本存放时间抗凝剂,血栓形成,在某些因素的作用下，在活体的心脏或血管腔内，血液发生凝固或有沉积物形成的过程，称为血栓形成（thrombosis）。在血栓形成过程中形成的血
38、凝块或沉积物称为血栓（thrombus）。血栓形成是止血机制过度激活的一种病理状态，在许多疾病的发病机制中起重要作用。,白色血栓,白色血栓：亦称灰色血栓，多发生于血流较急的动脉内，通常与血管壁损伤有关（如动脉粥样硬化斑块破裂），又称为动脉血栓。白色血栓主要由血小板、纤维蛋白、白细胞和少量红细胞构成，与血管壁紧密相连。,红色血栓,红色血栓：亦称凝固性血栓，多发生于血流缓慢处或淤滞于静脉内，又称为静脉血栓。红色血栓主要由红细胞、白细胞、纤维蛋白网络和少量血小板组成。肉眼呈暗红色。陈旧性红色血栓易脱落造成栓塞。,Pulmonary Embolism,其他血栓,血小板血栓：多见于微血管，由大量血小板聚
39、集成团块，其间有少量的纤维蛋白网，血小板和纤维蛋白交织在一起。微血管血栓：主要发生于前毛细血管、小动脉、小静脉内，只能在显微镜下观察到。主要由纤维蛋白及其单体构成，内含数量不等的血小板、白细胞及少量红细胞。由于外观透明，又称为透明血栓，常见于DIC。混合血栓：可发生在动脉、静脉或心腔内，由头、体、尾三部分组成。头部为白色血栓，体部为白色血栓和红色血栓，尾部为红色血栓。血栓头部常粘附于血管壁上，形成附壁血栓。,血栓形成机制,Virchow血栓形成三要素（1）血管壁损伤（2）血液成分的改变（3）血流淤滞,Rudolph Virchow,血管壁损伤,促进血小板的粘附和聚集激活凝血系统促进血管收缩局部
40、血粘度增高纤溶活性降低损伤血管壁的主要因素：机械性损伤、辐射、尼古丁、药物、乳酸、CO、细菌、内毒素、病毒、免疫复合物、补体活化、白细胞介素等。,周围动脉闭塞（PAD）,动脉粥样硬化性周围动脉疾病早期通常是无症状的，本病起病隐匿，进展缓慢，常呈周期性发作。一旦出现症状，则多以间歇性跛行症状出现，严重时可见肢端坏疽。慢性肾功能不全、糖尿病、脂质代谢紊乱、高血压和大量吸烟是进行性PAD的风险因素。PAD可增加心血管疾病和卒中死亡率23倍。众多因素中，主动或被动吸烟是诱发本病发生和发展的重要原因。阿司匹林治疗有效。,血液成分的改变,血小板数量和功能的改变凝血因子增高和结构异常抗凝血作用减弱（获得性、遗传性）纤溶活性降低（获得性、遗传性）血细胞的作用（白细胞、红细胞）,血流因素,血流缓慢或停滞（经济舱综合征）血流切变应力改变（如涡流）血液粘度的增加（Hct增加，红细胞变形能力降低）,
