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1、.,1,Caution infection！,重症患者的感染与抗菌药物,.,2,CONTENT,.,3,什么是感染？,3,感染：是指病原体侵入人体所引起的局部组织和全身性炎症反应。病原体包括病毒、衣原体、立克次体、支 原体、细菌、螺旋体和真菌；寄生虫主要有原虫和蠕虫。,4,4,危重病人的共同通路,原发打击:sepsis、trauma,SIRS/CARS,Sepsis,System Inflammatory Response Syndrome全身炎症反应综合征,Compensatory Anti-inflammatory Syndrome,CARS补偿性抗炎症反应综合征,Severe sepsi
2、s/sshock,MODS/MOF,5,5,影响我们发挥的几个方面,6,6,三因素,一般状况基础疾病脏器功能感染部位可能病原,种类敏感性耐药性混合感染状态,抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等,7,7,年龄病情危重、严重创伤免疫功能低下 侵袭性操作多（损伤机体皮肤、粘膜的完整性。尤其是重复）广谱抗生素激素免疫抑制剂大手术,影响病情和治疗的因素,8,8,定植和感染,某些致病菌（如铜绿假单胞菌）培养为阴性时，可以除外其感染,致病菌定植菌,9,9,定植,感染,未感染耐药菌患者,感染耐 药菌患 者,个体因素：抗生素使用 年龄原发疾病 定植免疫系统 合并疾病,医疗机构因素：洗手
3、 手套,隔离衣,口罩的使用 患者/家属对隔离的态度 病房拥挤 定植患者的隔离 护士/患者比率 环境清洁护工的依从,Harris et al.CID 2006:43(Suppl 2),.,10,CONTENT,.,11,需要了解的知识,11,Cmax 峰浓度Cmin 谷浓度t1/2 半衰期V(or VD)分布容积AUC 曲线下面积肌酐清除率 Ccr最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration）PAE（Postantibiotic Effect,PAE）时间依懒性抗生素浓度依赖性抗生素,药物代谢动力学（Pharmaco kinetic）是定量研究药物在生物体内吸收
4、、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。,药物效应动力学(pharmacodynamics)是研究 药物对机体功能的影响，即研究药物的效应及其作用机制，以及药物剂量与效应之间的关系的规律的科学。是研究药物对机体的作用所引起的生物效应及其作用原理的科学。,.,12,“时间依赖型”抗生素,12,“时间依赖型”抗生素：范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑定义：当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时
5、，可有效地杀灭细菌持效时间=超过MIC的半衰期时间+药物的PAE时间,关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度血清药物浓度高于MIC的时间%(%TMIC值)%TMIC值=超过MIC的半衰期时间+药物的PAE时间+40%50%的有效血药浓度时间%TMIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者，内酰胺类抗生素的%TMIC至少在40%50%时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性,.,13,“浓度依赖型”抗生素：,13,“浓度依赖型”抗生素：范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素定义：当血药浓度超过MIC甚至达到81
6、0MIC时，可以达到最大的杀菌效应特点：有首次接触效应(firstexposureeffect)有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性。,.,14,表观分布容积（Vd）,14,表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的
7、生理性容积。但从Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。Vd5L 表示药物大部分分布于血浆Vd1020L 表示药物分布于全身体液Vd40L 表示药物分布于组织器官Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。,.,15,抗生素的后效应(PAE),15,抗生素的后效应(Postantibiotic Effect,PAE)是指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的
8、时间。,作用于细菌细胞核糖体、抑制蛋白质合成的药物如氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、氯霉素类、四环素类等对革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌有很明显的pae。抑制dna旋转酶的氟喹诺酮类药物对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌的pae也较长。作用于细菌细胞壁黏肽合成过程的内酰胺类抗生素pae值不尽相同，与药物同其作用靶位青霉素结合蛋白pbps的结合位点及亲和力有关。,.,16,血药浓度-时间曲线,16,17,时间依赖型抗生素的PK/PD关键参数：%TMIC,3.Schentag JJ et al.Clin Infect Dis 2001;32(Suppl.1):S39-S46.4.Craig WA
9、.Clin Infect Dis.1998;26(1):1-10.5.Turnidge JD.Clin Infect Dis.1998;27(1):10-22.,半衰期,AUC,%TMIC,时间,Cmax(峰浓度),AUC24MIC,Cmin(谷浓度),血清浓度,MIC,18,18,浓度(mg/L),时间(小时),0,Cmin(Trough),Cmax(Peak),MIC,AUC,MIC,tMIC,时间依赖,浓度依赖,AUC/MIC=AUIC,血清抗生素浓度与给药间隔的关系,19,内酰胺类 药动学(PD)目标值的应用,内酰胺类的PD 目标值 Time MIC 头孢菌素类 60%-70%青霉素类
10、 50%碳青霉烯类 40%AUC/MIC 4 MIC 24 hrs 100AUC/MIC=125(临床治疗)AUC/MIC=250(预防耐药)如何明确患者是否达到治疗目标值根据文献评估通过药时曲线外推药物浓度,26 G.L.Drusano.Clin Infect Dis 2003;36(Suppl.1):S42S50.,增加单次剂量增加毒性反应：单次剂量限制增加医疗费用显著提高Cmax，对TMIC的改善作用有限增加给药次数增加医疗费用增加毒性反应：日剂量限制最大程度改善TMIC延长输注时间或持续输注不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量不增加医疗费用显著改善TMIC,改善内酰胺类 TMIC的方
11、法,20,根据MIC和药动学指标预测Time MIC,预先了解药动学参数:拟给予的单次剂量可达到的 Cmax 内酰胺类的半衰期给药间隔根据半衰期和Cmax画出粗略的药时曲线估算Time MIC给药方案：头孢吡肟 2 g IV q 12 h:Cmax：193 g/mL(大致 200)t：大约2 hours当头孢吡肟对致病菌的MIC为4 g/mL 时，Time MIC约为90%(11h/12h100%)当头孢吡肟对致病菌的MIC为8 g/mL 时，Time MIC约为67%(8h/12h100%),:Usual PK based on 70 kg patient,normal renal func
12、tionSingle-dose estimates do not account for accumulationMulti-dose PK will have higher Cmin,Cp=血浆药物浓度,21,争分夺秒抢时间依据PK/PD和患者具体情况确定合理的给药方法疗效评估尽可能降价治疗尽可能缩短疗程治疗无反应时的考虑,重症感染抗生素治疗策略,22,正确的给药途径：静脉？口服？肌注？正确的剂量 足量：前负荷剂量 适量：维持剂量正确的给药间隔正确的停药时间,正确的给药方法,23,Cmax 峰浓度Cmin 谷浓度t1/2 半衰期V(or VD)分布容积AUC 曲线下面积Cl 清除率蛋白结合,
13、与抗生素相关的重要药代动力学参数,正常人群,分布容积增加心输出量增加肝、肾血流增加血清蛋白水平降低清除增加ICUs特有的肾脏替代治疗,重症患者,24,重症患者抗菌治疗的主要误区,Thiago Lisboa et al.Rev Bras Ter Intensiva.2011;23(2):120-124,25,重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量,必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量,Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220,.,26,CONTENT,2
14、7,27,医院获得性感染致病菌感染部位的影响,肺部感染革兰阴性杆菌60 70%血行性感染革兰阳性球菌60 70%手术部位感染革兰阳性球菌为主,28,28,广谱抗生素在临床中的广泛应用，一方面对治疗危重感染患者起到了至关重要作用，另一方面也筛选出多种多样的耐药株，对抗生素的临床应用构成了严重威胁。医院感染细菌对常用第三代头孢菌素类抗生素的耐药率明显升高，达到23.5-88.2 而非发酵菌是医院感染中一组很重要的病原体，我国近年来的分离率和感染率有不断增加的趋势。,29,29,是指一大群不发酵糖类，专性需氧，无芽胞的革兰阴性杆菌。多为条件致病菌，常见有：假单胞菌属不动杆菌属黄杆菌属嗜麦芽寡养单胞菌
15、洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属、鲍特菌属等,何为非发酵菌,30,30,铜绿假单胞菌广泛存在于自然界、医院内各种医疗用具，成为住院患者特别是重危患者呼吸道、肠道最常见定植菌之一。不动杆菌 呼吸道是最常见感染部位，鲍曼不动杆菌主要分离于痰和咽拭标本，其次是烧伤创面和手术部位 从尿液标本很少分离到该菌,31,31,嗜麦芽窄食单胞菌近年来分离率有上升趋势，与免疫抑制剂的的大量使用和侵袭性诊疗技术的广泛开展有关，也与广谱抗生素(尤其是碳青霉烯类抗生索)的用量日益增多有很大关系，多侵犯免疫缺陷的危重患者，较常引起下呼吸道感染。最常见的基础疾病有AECOPD免疫功能低下如恶性肿瘤及接受化疗与放疗糖尿病激素治疗后
16、,32,32,David R Park.Respiratory Care,2005,50(6):742-765,临床分离菌中，铜绿假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位,33,33,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率高；可能与ICU患者病情危重，免疫功能较低，伴发的感染通常是医院感染有关；而且产ESBLs株对第三代头孢菌素及氨基糖苷类的耐药率明显高于非产ESBLs的菌株，严重影响临床治疗，Extended-Spectrum-lactamase的缩写，中文意思是超广谱-内酰胺酶，它是当前抗生素出现的新的耐药趋势之一。,34,34,下呼吸道分离出念珠菌的意义,在接受的非粒细胞缺乏的危重病患
17、者肺组织活检分离到念珠菌的比例高达40%明确的念珠菌肺炎仅为8%肺组织的不同区域普遍存在念珠菌定植呼吸道标本中分离到念珠菌，不能准确预测是否存在念珠菌肺炎，无论是否进行定量培养。,el Ebiary M,Torres A,Fabregas N,et al.Significance of the isolation of Candida species from respiratory samples in critically ill,non-neutropenic patients:an immediate postmortem histologic study.Am J Respir Cr
18、it Care Med 1997;156:583-590,35,MRSA,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,36,全国 2010 年细菌耐药监测结果 14533 株铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测,铜绿假单胞菌,37,铜绿假单胞菌可选抗生素,抗假单胞菌青霉素类哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南碳青霉烯类美罗培南、亚胺培南、比阿培南（氨基糖苷类阿米卡星、妥布霉素、庆大
19、霉素氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星-其他抗生素：多粘菌素BE、磷霉素,38,全国 2010 年细菌耐药监测结果 18359 株鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测,鲍曼不动杆菌,39,药物选择方案与推荐剂量,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,40,我国针对 MDR/XDR 鲍曼不动杆菌,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012,92(2):76-85,41,41,理想的抗生素治疗,最好的疗效 目标治疗 药物优选 剂量优化 给药方式优化最小的副作用最低的花费;不易导致耐药不改变机体微生态平衡不导致二
20、重和超级感染,42,42,可行的优化抗生素治疗措施,最有效的治疗目标治疗：窄谱治疗或联合感染治疗PK/PD达标治疗减少选择性耐药的机会窄突变选择窗诱导耐药机会小正确的抗生素干预或轮换,43,43,预测治疗效果的PK/PD参数,Drusano GL,Craig WA.J Chemother.1997;9:3844 Drusano G et al.Clin Microbiol Infect.1998;4:S27S41 Vesga et al.37th ICAAC.1997,疗效参数,TMIC,AUC:MIC,Cmax:MIC,举例,碳青霉烯头孢菌素大环酯类青霉素类,阿奇霉素氟喹诺酮 酮类酯,氨基糖
21、苷类,杀菌方式,时间依赖,浓度依赖,浓度依赖,优化用药,延长作用时间,最大剂量,最大剂量,44,44,预测良好疗效PK-PD参数值,Drusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S42-S50.,45,45,MPC,MIC,MSW,突变选择窗口(MSW),服药后时间,血清或组织中药物浓度,MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,.,46,CONTENT,47,47,抗生素 发挥它们的最大价值!,可以改变用药习惯:给药途径剂量给药频率输液时间如何改变用药习惯:理解细菌的耐药机制和类型理解药代动力学和药效学,48,48,恶化
22、 痊愈,优化院内感染的早期诊断和治疗,Go Hard Go Home,49,49,某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律临床病情严重程度免疫状态用药限制因素（肝、肾功能）抗生素知识当地耐药情况循征医学证据-不是凭空的感觉,什么是经验性治疗,50,50,经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的,临床微生物诊断技术发展滞后某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本临床感染本身的复杂性和某些不确定性为改善预后，任何感染特别中重症感染都必须及早抗菌治疗,51,51,经验性抗菌治疗的不足,抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费临床判断与决策难度大，受个人因素影响 给不规范行为留下空隙抗菌
23、治疗不应停留在经验性治疗的水平，需要改善，更需要向靶向治疗转化-经验性治疗不容责难，但需要改善,52,52,降阶出现病情反复?,原因1.病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题2.存在或新出现其他部位感染3.其他：药物反应处理根据可能的原因给予相应处理,53,53,无特异性病原学诊断能“降阶”？,原则：结合临床，区别对待初始经验性治疗有效:继续原方案2448h再作评估 先停用联合治疗方案中的AMG 培养阴性和CPIS积分未增加甚至下降，均可降阶梯甚至停药无效：原因：原方案覆盖不足、耐药、并发症、诊断有误 处理：分清原因，针对性处置 不搞“抗生素轮番大战”,54,54,经验性治疗向靶向治疗转换的意
24、义,及时经验性治疗以改善预后在靶向治疗避免选择性耐药两者之间找到的结合点和平衡点 一个目标两步走！同一治疗两步实施！是对传统处方原则与习惯的重大修正有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱,55,55,经验性抗生素治疗,需要考虑的各种因素感染部位常见致病菌药敏情况医院获得性 vs.社区获得性宿主因素,56,56,广谱抗生素,碳青霉烯:亚胺培南,美罗培南(不包括厄他培南)抗菌谱:GPC,GNRs,铜绿假单胞菌,厌氧菌弱 点:MRSA,李斯特氏菌,肠球菌,窄食单胞菌,军团菌-内酰胺/-内酰胺抑制剂 抗菌谱:GPC,GNRs(ESBLs),铜绿假单胞菌,厌氧菌 弱 点:MRSA,AmpC,李斯特氏菌,军团菌
25、头孢他啶抗菌谱:GNRs,铜绿假单胞菌弱 点:MRSA,AmpC,ESBLs,李斯特氏菌,肠球菌,军团菌,拟杆菌头孢吡肟抗菌谱:GPC(金黄色葡萄球菌),GNRs(AmpC,某些ESBLs),铜绿假单胞菌弱 点:MRSA,李斯特氏菌,肠球菌,军团菌,拟杆菌,57,亚胺培南广谱覆盖各种常见致病菌,泰能说明书,亚胺培南能广谱覆盖以下常见G-菌、G+菌及厌氧菌,58,58,对革兰阴性细菌感染的治疗选择,轻度的感染：因致病菌耐药较严重，如产 ESBL，需用广谱的抗生素；中度的G-感染：如三代头孢疗效不佳，细菌可 能产生ESBL及AmpC酶，需用碳青霉烯类 抗生素、氨基糖甙类抗生素等。重症感染：为赢得抢
26、救时间，起始经验治疗需 用强有力的抗菌药物去覆盖所有可能的耐药菌（降阶梯疗法 De-Escalation)。,59,59,对产ESBLs酶菌株感染的抗生素治疗,某些含有-内酰胺酶抑制剂复合药(如头孢哌酮+舒巴坦)对产ESBLs 株耐药率较低，仍可使用；亚胺培南对产ESBLs株保持高度的抗菌活性，可作为治疗此类感染的首选药物。,60,60,嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星、米诺环素敏感，复方磺胺甲嗯唑、头孢哌酮-舒巴坦次之。伯克霍尔德菌对哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南、头孢他啶、米诺环素，敏感率较高;米诺环素虽在体外对嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌有良好抗菌活性，但体内和临床资料缺乏，其临床应用价值待
27、定;肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌对阿米卡星的抗菌活性较稳定，细菌耐药率略有下降。,中国感染与化疗杂志2008年1月20日第8卷第1期 Chin J Infect Chemother，Jan 2008，Vol 8，No1,61,61,革兰阳性细菌,尤其是MRSA，更多的是对它的早期认识，前糖肽类依然敏感。MRS菌感染报告原则：NCCLS(美国国家临床实验室标准委员会)指出：凡MRS菌应对所有-内酰胺药报告耐药,即使体外试验显示敏感,也应报告耐药。（青霉素类、头孢类、含酶抑制剂复方制剂、泰能、氨曲南）美国FDA准许万古霉素（稳可信）可作为MRS感染症经验用药；可选用药包括氨基糖甙类、喹喏酮、大环丙脂
28、类，但必须有药敏依据。,62,62,抗真菌活性的比较,两性霉素B,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,PCZ,RCZ,卡泊芬净,MF,AF,真菌,63,63,如何改善危重感染的救治成功率,降阶梯治疗策略起始适当的广谱抗生素治疗其后跟随合理的抗生素降级治疗受益人群：HAP和重症CAP、脑膜炎 菌血症和脓毒血症(包括细菌和真菌病原体)重视抗感染药物之外的综合治疗改善营养状态增强免疫力局部引流防止诱发严重全身炎症反应,64,临床常用抗菌药物,-内酰胺类抗生素氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物,65,65,66,66,预防抗菌药物耐药的12项措施,预防传播合理应用抗菌药物有效的诊断和治疗预防感染,1
29、2 遏制医务工作者传播,11 隔离患者,9 严格掌握万古霉素应用指证,1 接种疫苗,2 拔除导管,6 专家会诊,7 治疗感染，而非污染,3 针对性病原治疗,8 治疗感染，而非寄殖,4 控制抗菌药物应用,5 应用当地资料,10 及时停用抗菌药物,67,小 结,急危重症的整体评估重于对急危重症患者的忙于救治肺炎的程度+耐药的程度+全身危重的程度 才能区别 重症肺炎/危重患者肺炎尽早充分经验治疗和及时可转目标治疗是抗感染的核心不断评估和判定患者目前处于什么状态是整体救治的准心特治星、舒普深、马斯平、稳可信、泰阁、威凡 没有最好，只有最合适.指南推荐虽可贵，临床实践价更高,68,68,严格工作人员手卫生制度；72h后开始积极评估是否该终止病人的各类导管；患者30-40半卧位；严格血糖控制；隔离警示；.,需要做到的建议,69,69,谢谢大家的聆听！,
