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1、bFGF及其信号传导与乳腺癌的关系文章来源 毕业论文网 【关键词】 bFGF 信号传导 乳腺癌 肿瘤生物学研究认为，肿瘤是一类细胞增殖周期紊乱性疾病，表现为细胞增殖加速和凋亡障碍1。恶性肿瘤目前是危害人类健康最严重的一类疾病，乳腺癌是女性主要恶性肿瘤之一，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，且近年有逐年上升的趋势，其发生、发展与细胞周期的改变及细胞凋亡的抑制密切相关。碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth fa
2、ctor，bFGF)对多种细胞的增殖、分化、凋亡以及功能具有强烈调节作用。研究发现2,3，乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤等许多肿瘤细胞都可表达bFGF，而bFGF是一个具有促癌细胞分裂增殖及促血管生成作用的癌症相关蛋白分子，因此，关于bFGF诱导的信号转导途径与肿瘤的关系是有待深入研究与迫切解决的问题。现略述近年来该研究领域的新进展，并浅析其与乳腺癌之间的关系。1 bFGF的结构与生物学特性bFGF最初是由Gospo.darowiz于1974年从牛脑和牛的脑垂体中提取出的， 因其对3T3细胞有强烈的促进增殖和有丝分裂作用，且它对酸和热敏感，等电点呈碱性，故称为碱性FGF。bFGF是由155
3、个氨基酸所组成，等电点(pI)为9.6。bFGF中含有4个半胱氨酸，分别位于第25、69、87和92位。如果第87和92位的半胱氨酸被替换后，bFGF丧失其生物学功能，所以目前认为第87和92位半胱氨酸形成二硫键对于维持bFGF的生物学活性很重要。与其他生长因子不同，bFGF缺少引导分泌的胞质序列，不能进行外分泌， Qi等4发现，胚胎干细胞发育到神经外胚层前体的过程中必须涉及自分泌性的bFGF。bFGF分泌后与细胞外基质结合，细胞死亡时释放结合至细胞膜外面，热休克时释放出来。bFGF具有广泛的生物学作用：(1)参与新血管的生成及组织修复; (2) bFGF具有神经营养作用，能够促进脑组织修复
4、;(3)影响免疫细胞活性，影响免疫系统功能;(4)在胚胎发育中的作用;(5)其他作用，如造血、参与内分泌及生殖功能的调节等。2 bFGF诱导的信号转导途径研究表明，bFGF诱导的信号转导途径是正常细胞生长分化所必需的，参与血管新生、胚胎发育5、骨骼形成和伤口愈合等生理过程。该途径具体为：bFGF通过HSPG结合到FGF酪氨酸激酶受体上，进而与有Src原癌基因家族同源区(SH2)的蛋白结合。如NCK，SHC，Src，CyelinD2，调节蛋白Crk，P21ras GTP酶激活蛋白(GAP)和PI3K的调节亚基等均能在细胞受bFGF刺激后结合到FGF受体上，并且使自身的酪氨酸残基发生磷酸化，分别激
5、活不同的信号转导途径。bFGF/FGFR激活的信号转导途径主要包括以下几种：(1)PKC路径。FGFR被激活后，不断与磷酸脂酶C-γ (phospolipaseC-γ，PLC-γ)分子上的SH2结构域结合来快速吸纳该分子，激活的PLC-γ水解其底物4，5一二磷酸磷脂酰肌醇Ptdlns(4，5)P2形成二酰基甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)2个二级信号。IP3通过与细胞内特异受体结合而刺激细胞内的钙池释放Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶。 (2)Ras/Raf/MEK/ERK路径。该途径的最初激活是鸟嘌呤核苷酸交换因子Sos靠近小G蛋白Ras，
6、使Ras成为Ras-GTP形式。Ras一旦处于与GTP连接的激活状态，便与一些效应蛋白如PI-3，Raf反应而激活细胞内的一些生理过程。被激活的Raf通过将促分裂原激活的蛋白激酶的激酶(MEK)活性环上的丝氨酸残基磷酸化而将其激活。 (3)JAK/STAT途径。FGF与FGFR结合后, JAK(Janus kinase)活化,再活化信号转导子和转录活化子(signal transductor and activators of transeription，STAT)蛋白。STATs被磷酸化后即与干扰素激活部位(GAS)增强子家族成员结合并激活靶基因的转录6。(4)PI3K途径。bFGF结合FGFR后，引起FGFR的自身磷酸化，然后与PI3K通过调节亚基结合，使PI3K活化，进而引起蛋白激酶B的活化。以上路径可以相互作用，一些细胞因子也可以对bFGF激活的信号转导通路进行调节，从而形成复杂的网络调节机制。3 bFGF介导的信号通路与乳腺癌的关系
