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1、尿激酶型纤溶酶原激活物受体研究进展禽萎蚕?其它专题综述?国外医学临床生物化学与检验学分册200生箜鲞塑尿激酶型纤溶酶原激活物受体研究进展211李洪钧.综述,杨仁池,韩忠朝审校(中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所,天津300020)摘要:尿激酶型纤溶酶原激活物受体(u-PAR)是细胞表面的一个多功能的受体,它在肿瘤细胞侵润,血管新生等一些病的生理过程中起重要的作用.本文就近年有关的研究进展进行综述.关键词:尿激酶型纤溶酶原激活物受体;尿激酶型纤溶酶原激活物;肿瘤侵润;血管新生中圈分类号:Q556.9文献标识码:A文章编号:10063730(2003)04021卜02尿激酶型纤溶酶原激活物
2、受体(UPAR)是细胞表面的一个多功能的受体.uPA(尿激酶型纤溶酶原激活物)和u-PAR系统可能在一些生理过程中起重要的作用,包括局部纤溶,血管新生,肿瘤侵润,炎症,基质重构等.u-PA与u-PAR结合提供细胞局部纤溶功能,它激活细胞表面结合的纤溶酶原转变成纤溶酶,纤溶酶继而降解基底膜成分,另外纤溶酶可以激活其它基质降解酶,例如金属蛋白酶等.u-PAR除以上功能外,还可介导u-PA细胞内信号转导,例如增殖,趋化,粘附,迁移和分化等.所以减少细胞表面结合UPA和抑制u-PAR表达可显示出抑制血管新生,肿瘤生长及细胞表面纤溶酶激活的功能.1u-PAR结构u-PAR为尿激酶受体,相对分子质量为45
3、00055000,属于Thy/Ly-6超家族,u-PAR在ser282和G1y283位点处以糖基化磷脂酸肌醇(GP1)锚定形式结合在细胞膜表面,但其羧基端不具有跨膜序列.u-PAR由大约9O个氨基酸的3个同源结构域组成.uPAR氨基端区(D1)87个氨基酸是u-PA氨基端(ATF)结合的部位,与u-PA有高亲和力.u-PAR在许多正常组织和多种肿瘤细胞表面表达,成熟中性粒细胞,嗜酸粒细胞,单核细胞,血管内皮细胞及活化的T细胞均表达UPAR.恶性上皮细胞癌,例如胃肠道癌,膀胱癌等持续高表达u-PAR.在第五次国际白细胞分化抗原会议上UPAR被命名为CD87.从纤溶酶原产生一个象血管抑素样的片段.
4、实验证明MMP-3可以通过降低激活纤溶酶原而下调与细胞有关的纤溶酶活性,而不影响细胞结合的uPA活性.MMP-3也可以水解抗纤溶酶(aAP)一主要生理性纤溶酶抑制剂,从而促进纤溶酶介导的蛋白酶解J.2.2uPAR在细胞表面为玻连蛋白提供一个附着位点并改变整合素的功能.细胞表面的u-PAR和整合素形成复合物通过玻连蛋白与u-PAR结合而促进细胞粘附于玻连蛋白,所以u-PAR起始的细胞粘附于玻连蛋白需要以u-PAR与整合素形成复合物为基础.用与u-PAR结合的多肽打断u-PAR/整合素复合物的形成可阻止细胞粘附于玻连蛋白,并恢复细胞对纤连蛋白的正常粘附功能.因此整合素配体的特性和粘附功能是通过u-
5、PAR的功能而改变的.2.3uPA结合uPAR可起始信号转导以利于细胞迁移UPAR与大多数其他GPI锚定蛋白一样,在与u-PA等配体结合后不需u-PA的酶解部位能够向细胞内传递信号,结合PA的uPAR集中在局灶性粘附激酶(FAK)存在部位,在整合素及小窝蛋白的协助下,激活FAK,Src家族激酶,Paxillin和Glycoprotein130来传递信号,并通过骨架蛋白,肌动蛋白促进细胞迁移.现在实验证明配体诱导整合素小体在整合素激活,促进小凹蛋白寡聚化,导致Src激酶的激活和释放,起始整合素信号传导这一过程中是一个重要环节,u-PAR的存在可促进这一过程,u-PAR,整合素和小凹蛋白形成一个互
6、相依赖的功能复合物,促进整合素连接小凹蛋白的信号传导L6.2u-PAR的生理功能3PAI-I对u-PA和u-PAR系统的调节作用uPAR在大多数迁移的细胞表面表达,它位于与细胞外基质相接触的部位,与一些整合素,小窝蛋白(caveolin),玻连蛋白(vitronectin)有关L】J.PA对细胞具有趋化性,趋化反应需要细胞表面的u-PAR.可溶形式uPAR直接结合象基质形式的玻连蛋白,这表明u-PAR在细胞粘附,迁移及蛋白酶解中起重要作用LzJ.2.1uPAR结合u-PA在细胞表面提供一个酶解位点蛋白酶可分解细胞外基质为细胞迁移创造条件.u-PAR和纤溶酶原都结合在细胞表面,uPA结合细胞表面
7、uPAR后易于活化,进而使纤溶酶原活化为纤溶酶,结合状态的纤溶酶不易被a一抗纤溶酶所抑制.结合状态的纤溶酶除降解纤维蛋白外,还可以直接水解大分子糖蛋白,并激活胶原酶,以利于细胞迁移,扩散.实验证明UPA结合UPAR加速纤溶.u-PA通过UPAR信号转导的途径上调它在内皮细胞和单核细胞上的表达J.血小板通过在其表面的uPA与内皮细胞上uPAR相互作用上调uPA的合成,这一机制说明血小板介导血管内纤维蛋白形成的生理调控作用L4.另外,基质金属蛋白酶(MMP-3)水解uPA产生一个包含uPAR结合序列的片段和一个包含丝氨酸蛋白水解酶结构域的片段,同时MMP一3可以纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)不
8、仅调控细胞表面蛋白酶解活性,而且调节u-PAR在细胞膜的定位.PAI-1不仅结合可溶形式的UPA,而且可结合受体结合形式的u-PA,因此可抑制纤溶酶原的激活.u-PA/uPAR复合物的内化(internalization)伴随着u-PA降解失活及u-PAR的再循环(recycle)J,PAI-1与uPA结合可阻止细胞迁移,这是一个重要的调节机制.u-PAR细胞表面定位的修饰不仅依赖再循环,而且配体结合后可诱导u-PAR在细胞膜内的移动,这个机制基于在迁移细胞接触表面的u-PA浓度依赖.另外玻连蛋白在相同部位与PAI一1,u-PAR和整合素相互作用,玻连蛋白与PAR和整合素相互作用可促进细胞迁移
9、和粘附,当PAI-I与玻连蛋白结合后可防止玻连蛋白与u-PAR和整合素相互作用,从而抑制细胞迁移和粘附;另一方面在细胞外基质中PAI-1/玻连蛋白复合物可被u-PA催化分离,玻连蛋白释放,同时PAI一1与uPA结合,uPA活性被抑制.总之,这些调节机制之间的关系是相互的,多重的,复杂的.另外MMP-3可以水解PAI一1,从而降低PAI一1的抗蛋白酶解活性,并通过抑制PA1-1结合玻连蛋白从而抑制细胞粘附或迁移.?作者简介;李洪钧(1967),男,主治医师,主要研究血管新生调控和干细胞多系分化.2124u-PA/u-PAR与肿瘤国外医学临床生物化学与检验学分册2003年第24卷第4期许多肿瘤的肿
10、瘤细胞和基质细胞表面都有u.PA和uPAR表达.在胃癌,结肠癌,膀胱癌,子宫颈癌等的侵润部位持续表达,其侵润能力与u-PAR表达量成正比.实验证明在恶性肿瘤血浆中u-PA/u-PAR比良性肿瘤和正常对照明显升高,特别在食管癌和胃癌的患者,所以u-PA/u-PAR可以成为肿瘤发展中一个重要的标志8J.另外在原发肿瘤u-PA/PAI一1可以作为肿瘪复发和治疗效果的一个有意义指标L9.在血液系统的恶性肿瘤中,分化的髓系白血病细胞可有uPAR的表达,M4型,M5型白血病易出现髓外侵润,可能与它的uPAR表达明显增多有关.另外有研究表明,在急性粒细胞性白血病(AML)u-PAR的表达比急性淋巴细胞性白血
11、病(ALL)明显高,u-PAR可以作为白血病分类一个有用的标准,并且在AML高水平可溶性单链uPAR(suPAR)与化疗抵抗相关L1.在人类和鼠模型实验中u-PAR拮抗物的表达和应用,在控制肿瘤转移和原发肿瘤生长中有惊人的效果.u.PA活性的抑制或反义RNA.uPAR表达也明显地减少肿瘤的转移,有实验证明,表达suPAR通过与u-PA作用减少u-PA与肿瘤细胞表面uPAR结合,从而抑制肿瘤生长和迁移L】.另外有报道,某些直肠和结肠肿瘤患者u-PAR升高与Src活性升高呈正相关,而Src活性升高与患者生存期缩短呈现明显相关,因此可以设想Src特异抑制剂可以在肿瘤的发展和转移中发挥显着的治疗作用D
12、z.uPA/u-PAR可在不同类型的肿瘤被不同类型的细胞产生,并且在肿瘤前端表达水平最高,uPAR在肿瘤细胞高表达,并通过与内源性高表达u-PA结合使得蛋白酶解活性集中便润的细胞表面,有利于肿瘤细胞转移.另一方面基质细胞产生的u-PAR通过细胞与细胞接触也可促进肿瘤细胞转移”,肿瘤细胞高表达u-PAR通过与配体结合也可使起始信号转导,有利于细胞迁移.5u-PA/u-PAR与血管新生在某些生理和病理条件下,静止的血管内皮细胞可以被促血管形成因子诱导而形成新的毛细血管.血管新生涉及一系列顺序性过程,包括基膜降解,内皮细胞迁移和增殖,最后形成新的管状结构和新的基膜.血管新生的一系列步骤需要协同的细胞
13、与细胞之间,细胞与基质之间相互作用的分离和更新,这涉及整合素,泉纤溶酶原激活剂样的基质降解蛋白酶,纤溶酶和基质金属蛋白酶.在体内,体外的研究证实,uPAR在内皮细胞迁移,粘附,侵润和血管新生中起到重要的作用,suPAR是趋化作用的一个潜在的诱导剂L】.uPA活性的调节依赖于与它具有高度亲和性的细胞表面受体(uPAR),前uPA通过它的非酶解部位与PAR结合,继而被激活并在细胞表面保持活性数小时.uIAR的表达是与细胞迁移有关的,并且位于迁移细胞前端.uPA结合uPAR至少有两个主要的结果,首先在细胞表面定位u-PA的活性,另外增加纤溶酶原的激活.uPA结合uPAR可以极大地增加细胞外基质的降解
14、和细胞便润.uPA表达量在典型迁移细胞是增高的,静止的血管内皮细胞不产生u-PA,当毛细血管生长时,u-PA被短暂地诱导产生.有实验证明血管内皮细胞生长因子(VEGF),碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)可促进血管内皮细胞表面u.PAR高表达及u-PA活性增加,并通过蛋白激酶C的途径153,同时伴随着PAI一1的产生.PAI一1可以与uPA/u-PAR复合物结合,并使之内化降解uPA,所以可以平衡蛋白酶解活性,维持细胞外基质的完整性.因此PAI一1对血管新生具有重要的调节作用.6展望uPAR是细胞表面的一个多功能的受体.某些实验证实通过切断uPA与PAR结合来抑制u-PAR的功能,从而阻止细胞
15、迁移,这将可能是有效的治疗肿瘤的方法之一.另外u-PAR,整合素和小窝蛋白形成一个内在的相互依赖的功能性复合物促进信号转导,加速细胞迁移.综上所述,我们未来的实验将设计一个新的试剂来干扰uPAR的功能,它不仅阻断u.PA结合u.PAR而且抑制PAR依赖的整合素功能,这将在减少肿瘤细胞转移和抑制血管新生中具有重要的治疗意义.参考文献:1WaryKK,MariottiA,ZurzoloC,eta1.Arequirementforcaveolin-1andassociatedkinaseFyninintegrinsignalingandanchorage-dependentcellgrowthJ.C
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