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1、 双黄连颗粒剂制备工艺的研究摘要 研究目的：研究双黄连颗粒剂制备的现代化工艺，并对其所制备的双黄连颗粒进行质量考察，以确定制备工艺的科学性和合理性。 研究方法： 在本文的研究中，首先确定双黄连颗粒制备的处方用药量（金银花260g,黄芪260g,连翘520g,三者的用药比例符合1:1:2)。再深入研究金银花、黄芪、连翘的提取工艺和浓缩工艺，从而得到药物清膏约为160g(相对密度为1.22-1.26）。双黄连颗粒剂所选用的辅料为糊精和蔗糖，分别选取药物（清膏）：蔗糖：糊精不同的浓度配比，通过颗粒剂的制备工艺制备不同的双黄连颗粒，通过颗粒的疏松性状、吸湿性、溶化性、口感进行评价，筛选合理的药物（清膏
2、）：蔗糖：糊精的配比浓度。同时对颗粒剂采用不同温度的烘箱进行干燥，通过干燥时间和成粒状态两个指标，测定颗双黄连颗粒烘干的最佳温度。对制成的双黄连颗粒进行崩解时间和含水量的检测，和通过中试工艺进行验证批量生产的可行性。研究结果：1. 3号颗粒（辅料配比为1:3.8:0.6）综合评定效果最为理想，颗粒性状疏松、而吸湿性在2天符合颗粒制剂的要求，溶化性为溶液澄清（药物的溶化性效果理想），口感为甜（符合矫味剂的特点）。2. 60和70烘干后，整粒效果最为理想，颗粒都能达到疏松状态，可直接过筛，然而60的烘干时间为48h,时间过长，从大批量工艺生产和效率的角度考虑，选择70作为颗粒制备的最好烘干温度。3
3、. 3号颗粒和4号颗粒的含水量明显低于1号颗粒和2号颗粒，即3号颗粒和4号颗粒的防潮性明显强于1号颗粒和2号颗粒。而3号颗粒在崩解时间上为2.8分钟， 明显强于4号颗粒的4.6min,因此，可以确定辅料配比（药物：蔗糖：糊精）为1:3.8:0.6。4. 三批中试样品在水分、性状、溶化性、粒度和含量上都符合双黄连颗粒制剂的标准和规定。研究结论：1.双黄连颗粒制剂的合适辅料配比（药物：蔗糖：糊精）为1:3.8:0.6。2.从大批量工艺生产和效率的角度考虑， 70作为双黄连颗粒制备的最好烘干温度。3.本文以1:3.8:0.6的辅料配比，制备的双黄连颗粒中试试验效果理想，性状稳定，工艺简单，符合大批量
4、生产的需要。关键词： 双黄连 颗粒剂 制备工艺 质量考察 Abstract Objective: Modernization Process of SHL granules prepared, and inspect the quality of their preparation Shuanghuanglian particles to determine the scientific and reasonable preparation process.Methods: In this study, the first to determine the amount of prescrip
5、tion drugs Shuanghuanglian granules prepared (honeysuckle 260g, Astragalus 260g, forsythia 520g, the proportion of the three drugs to 1: 1: 2). Further in-depth study of honeysuckle, astragalus, forsythia extraction process and concentration process to obtain the drug clear paste is about 160g (rela
6、tive density of 1.22-1.26). SHL granules chosen accessories dextrin and sucrose were selected drugs (clear cream): sucrose: dextrin different concentration ratio, prepared by a different process for the preparation of granules Shuanghuanglian particles by loose particles traits hygroscopic, melting
7、resistance, taste evaluation, rational drug screening (clear paste): sucrose: dextrin ratio of concentrations. While the granules with different temperature oven drying time by drying and granulation state two indicators to determine an optimum temperature drying stars Shuanghuanglian particles. Shu
8、anghuanglian granules were subjected to the disintegration time and moisture testing, and to verify the feasibility of mass production through the pilot process.Results: Particles No. 1 3 (materials ratio of 1: 3.8: 0.6). The most comprehensive assessment of the effect of ideal traits loose particle
9、s, and hygroscopic granular formulation in two days in line with the requirements of the solution was clear melting (melting drugs of the results are satisfactory), the taste is sweet (in line with the characteristics of flavor). After 2. 60 and dry at 70 , whole effect is most ideal, particles can
10、reach the loose state, can be directly screened, but the drying time 60 for 48h, too long, high-volume production process and efficiency from point of view, the drying temperature is preferably 70 select particles as prepared. No. 3.3 particles and moisture content on the 4th particles is significan
11、tly lower than the 1st and the 2nd granule particles, namely the 3rd particles and moisture resistance 4 particles was stronger than the 1st and the 2nd granule particles. And No.3 in the disintegration time of 2.8 minutes, significantly stronger than the 4th particles 4.6min, it is possible to dete
12、rmine the ratio of materials (drug: sugar: dextrin) is 1: 3.8: 0.6.4 three batches test a sample on the water, character, melting, particle size and content are consistent with the standards and regulations of SHL granular formulations.Conclusions: 1 ratio SHL granular formulation of appropriate mat
13、erials. (Drug: sugar: dextrin) is 1: 3.8: 0.6.2 From high-volume production process and efficiency point of view, 70 granules prepared as SHL. The best drying temperature. 3. In this paper, 1: 3.8: 0.6 ratio of accessories, ideal Shuanghuanglian granules prepared pilot test results, trait stability,
14、 simple process, in line with the needs of high-volume production. Key words：SHL, granules, Preparation Process, quality investigation.目 录1.绪论51.1研究背景52. 实验材料与方法52.1实验材料52.2实验仪器52.3 处方用药量52.4中药材提取工艺52.4.1金银花和连翘提取工艺52.4.2黄芪提取工艺62.4.3浓缩工艺62.5双黄连颗粒制剂工艺62.5.1辅料的选择和配比62.5.2溶化性检测方法62.5.3吸湿性检测方法62.5.4口感测定方
15、法62.5.5烘干温度的选择62.6质量考察方法62.6.1崩解时间和含水量的检测62.6.2中试工艺试验73. 实验结果73.1不同辅料配比制备的双黄连颗粒剂效果73.2不同烘干温度对颗粒剂制备的影响73.3不同颗粒崩解时间和含水量的检测83.4三批中试样品检测84. 讨论8结论9参考文献101.绪论1. 1研究背景双黄连由金银花、黄芩、连翘组成，传统中医认为其具辛凉解表、清热解毒作用，临床主要用于治疗外感风热引起的呼吸道感染、扁桃体炎、肺炎等1。因其是中药，可避免小儿滥用抗生素带来的不良反应，故目前成为了儿科临床抗感染的主要药物2。同时双黄连颗粒制剂在兽医临床中广泛应用，常被用于家禽（鸡、
16、鸭等）和家禽（猪、狗、牛等）的发热风寒等病症，现在市面上常用的为散剂、口服液、粉针，而颗粒剂在兽医领域的应用和开发还较少3。而双黄连颗粒剂的药物稳定型、药物疗效、药物有效成分浓度等方面的优势，使得双黄连颗粒剂的开发和利用成为了现在研究的热点和难点。本文，试图通过对双黄连颗粒制剂工艺的处方用药量、提取和浓缩、辅料选择和配比、烘干温度等整个制备流程进行研究，确定双黄连制备工艺中的关键技术参数，并对制成的双黄连颗粒进行崩解时间和含水量的检测，和通过中试工艺进行验证批量生产的可行性，从而研究和探索双黄连颗粒制剂的标准化工艺流程。2. 实验材料与方法2.1实验材料中药材（金银花、黄芩、连翘）从黑龙江中药
17、材公司购买，金银花产地为河南省封丘县， 黄芪产地为甘肃陇西，连翘产地为河北。蔗糖由哈尔滨市蒲公英药业有限公司提供，执行标准为中国药典2010版，糊精从哈尔滨市天木药业有限公司购买，执行标准为中国药典2010版4。2.2实验仪器ZB-IC型智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）；DZF-6090型真空干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；DZKW-4型电子恒温水浴锅（黄骅市渤海电器厂）。2.3 处方用药量确定双黄连颗粒制备的处方用药量（金银花260g,黄芪260g,连翘520g,三者的用药比例符合1:1:2)。2.4中药材提取工艺2.4.1金银花和连翘提取工艺将采购的金银花和连翘进行分档整理后。取品质优
18、良的金银花和连翘原药材，用双蒸水进行浸泡30分钟后，再进行煎煮（分别进行2次煎煮，每次时间为1.5小时）。将两次煎煮所获得的药液，进行合并，合并后进行过滤，过滤后所得滤液放置在70-80冷却浓缩至，相对密度为1.22-1.26。继续讲滤液冷却到40，再在滤液中缓慢倒入乙醇（在混合液中乙醇的浓度必须达到75%），再将混合液均匀搅拌，静置12h，再取上清液过滤，再将药物煎煮后的残渣收集，添加75%乙醇，搅匀静置12h,再将其过滤，将两次收集的滤液进行合并。最后进乙醇分离和收集（滤液中无乙醇等其他气体味道，无色无味）。最后将所得金银花和连翘提取药液静置备用。2.4.2黄芪提取工艺 将采购的黄芪进行分
19、档整理后。取品质优良、同等规格的黄芪进行均匀大小、厚度切片。切片后将黄芪原药材加双蒸水进行煎煮（分别进行3次煎煮，第1次时间为3h,第2和3次时间为1h）。将三次煎煮所获得的药液，进行合并，合并后进行过滤浓缩（80），并调节PH值到1.0-2.0之间（用2mol/L盐酸溶液），并将滤液在80保温1h后，再将其静置12h后过滤，沉淀后添加6-8倍双蒸水，并调节PH值到中性（7.0,用40%的NaOH）,再添加乙醇（与溶液等量）溶解，搅拌后混匀过滤，所得滤液调节PH值到酸性（2.0，用2mol/L盐酸溶液），并将滤液在60保温30min后, 再将其静置12h后过滤, 沉淀节PH值到中性（7.0,用
20、40%的NaOH）。挥发乙醇静置备用。2.4.3浓缩工艺 将金银花、连翘的提取液中添加黄芪提取液，添加双蒸水，并调节PH值到中性（7.0,用40%的NaOH），混匀，混匀后的液体置入冰水(4-8)中冷却72h,过滤，并调节PH值到中性（7.0,用40%的NaOH），浓缩后相对密度为1.22-1.26，从而得到药物清膏约为160g，冷藏备用。2.5双黄连颗粒制剂工艺2.5.1辅料的选择和配比双黄连颗粒制剂的辅料类型主要为：赋形剂和矫味剂。其中双黄连颗粒赋形剂的主要类型为乳糖、蔗糖、糊精等，矫味剂中最常用的材料中包括了蔗糖。通过大量文献的查阅、相关生产工艺的学习和调查，确定了以蔗糖和糊精为双黄连颗
21、粒制剂的主要辅料（赋形剂和矫味剂）5。同时对不同的蔗糖、糊精、药物之间的不同配比进行筛选。本文中针对的辅料配比（药物：蔗糖：糊精）选择以下几个比值：1:2.2:1.2， 1:3:1 ，1:3.8:0.6, 1:4:1.3进行研究，通过颗粒的疏松性状、吸湿性、溶化性、口味进行评价，探索最为合理的辅料配比。2.5.2溶化性检测方法针对不同的辅料配比（1:2.2:1.2， 1:3:1 ，1:3.8:0.6, 1:4:1.3）制成的双黄连颗粒，分别取不同颗粒10g,并添加热水（90-100）200mL,将混合物搅拌5分钟，等双黄连颗粒完全溶解后，观察其溶化性。 2.5.3吸湿性检测方法针对不同的辅料配
22、比（1:2.2:1.2， 1:3:1 ，1:3.8:0.6, 1:4:1.3）制成的双黄连颗粒，分别取不同颗粒裸露于相对湿度为92%，温度为26的环境中，研究不同颗粒的外表结块时间。2.5.4口感测定方法取四种制备的双黄连颗粒，分别给予6名健康志愿者，通过口含颗粒的方法，测试极苦、苦、微苦、甘甜、甜等口感，从而对口感进行评价。2.5.5烘干温度的选择根据大量文献资料的报道，颗粒剂的烘干温度区间为60-806。因此，本文选择60、70、80三个温度区间，分别置于烘箱中烘干（颗粒湿度控制在2%以内），分别研究不同温度下的颗粒烘干时间和整粒形成情况。2.6质量考察方法2.6.1崩解时间和含水量的检测
23、 崩解时间：采用测定滴丸剂崩解用的吊篮进行测定，以全部通过转篮的时间为其崩解时间。对不同的辅料配比（1:2.2:1.2， 1:3:1 ，1:3.8:0.6, 1:4:1.3）制成的双黄连颗粒进行崩解时间的检测。 含水量的检测：取四种制备的双黄连颗粒，按2000年版中国药典（一部）第一法测定颗粒的含水量7。2.6.2中试工艺试验将确定的辅料配比作为中试工艺试验的设定配比。选取20倍双黄连颗粒处方用药量，按照上述方法制备双黄连颗粒（辅料配比按照设定配比）8。其中提取浓缩得到清膏(相对密度为1.22-1.26），并与糊精和蔗糖按照设定配比，进行制粒，并在确定的烘干温度中进行烘干成粒。中试工艺试验需要
24、经过三次9，得到三批不同批次的双黄连颗粒，从而对三批不同的双黄连颗粒的水分、性状、溶化性、粒度和含量进行检测，研究三种批次的合格情况。3. 实验结果3.1不同辅料配比制备的双黄连颗粒剂效果 针对不同的辅料配比（1:2.2:1.2， 1:3:1 ，1:3.8:0.6, 1:4:1.3）制成的双黄连颗粒，分别对应为1号颗粒（1:2.2:1.2）、2号颗粒（1:3:1）、3号颗粒（1:3.8:0.6）和4号颗粒（1:4:1.3）。如表1的数据显示，3号颗粒综合评定效果最为理想，颗粒性状疏松、而吸湿性在2天符合颗粒制剂的要求，溶化性为溶液澄清（药物的溶化性效果理想），口感为甜（符合矫味剂的特点）。因此
25、，可以初步判定辅料配比（药物：蔗糖：糊精）为1:3.8:0.6。 表1 不同辅料配比制备的双黄连颗粒剂效果不同辅料 颗粒性状 吸湿性 溶化性 口感 配比颗粒1号颗粒 疏松 4天 溶液浑浊 苦2号颗粒 疏松 3天 溶液微浊 微苦3号颗粒 疏松 2天 溶液澄清 甜4号颗粒 疏松 1天 溶液澄清 极甜3.2不同烘干温度对颗粒剂制备的影响以辅料配比（药物：蔗糖：糊精）为1:3.8:0.6制备的3号双黄连颗粒为实验材料，测定60、70、80三个温度区间下对颗粒制备的影响。如表2数据显示，60和70烘干后，整粒效果最为理想，颗粒都能达到疏松状态，可直接过筛，然而60的烘干时间为48h,时间过长，从大批量工
26、艺生产和效率的角度考虑，选择70作为颗粒制备的最好烘干温度。表2 不同烘干温度对颗粒剂制备的影响温度（） 烘干时间 能否整粒60 48h 松散，可直接过筛70 33h 结块，疏松，可直接过筛80 22h 结块，过筛出现大颗粒3.3不同颗粒崩解时间和含水量的检测 针对不同的辅料配比（1:2.2:1.2， 1:3:1 ，1:3.8:0.6, 1:4:1.3）制成的双黄连颗粒，分别对应为1号颗粒（1:2.2:1.2）、2号颗粒（1:3:1）、3号颗粒（1:3.8:0.6）和4号颗粒（1:4:1.3）。分别对四种不同类型的颗粒进行崩解时间和含水量的检测。如表3数据显示，3号颗粒和4号颗粒的含水量明显低
27、于1号颗粒和2号颗粒，即3号颗粒和4号颗粒的防潮性明显强于1号颗粒和2号颗粒。而3号颗粒在崩解时间上为2.8分钟， 明显强于4号颗粒的4.6min,因此，可以确定辅料配比（药物：蔗糖：糊精）为1:3.8:0.6。 表3 不同颗粒崩解时间和含水量的检测不同辅料 崩解时间 含水量配比颗粒 （min） 0d 5d 15d 30d 1号颗粒 2.2 2.23 5.32 6.53 6.562号颗粒 2.5 2.24 4.89 5.88 5.993号颗粒 2.8 2.26 4.32 5.11 5.184号颗粒 4.6 2.31 4.12 4.96 5.033.4三批中试样品检测 中试工艺试验需要经过三次，
28、得到三批不同批次的双黄连颗粒，从而对三批不同的双黄连颗粒的水分、性状、溶化性、粒度和含量进行检测。数据如表4显示，三批中试样品在水分、性状、溶化性、粒度和含量上都符合双黄连颗粒制剂的标准和规定。因此，可以判定本文制备双黄连颗粒（辅料配比为1:3.8:0.6），性状稳定，可以大批量投入生产环节。 表4 三批中试样品颗粒检测样品批号 1 2 3 性状 棕红色颗粒 棕红色颗粒 棕红色颗粒水分（%） 0.68 0.76 0.83溶化度 符合规定 符合规定 符合规定粒度 符合规定 符合规定 符合规定含量（mg） 23.56 21.58 22.324. 讨论4.1 本研究成功制备了双黄连颗粒剂，并确定了双
29、黄连制备中的辅料为蔗糖和糊精，并通过各项指标（颗粒性状、吸湿性、溶化性、口感、崩解时间和含水量）检测，确定了双黄连颗粒制剂的合适辅料配比（药物：蔗糖：糊精）为1:3.8:0.6。4.2 本研究成功确定了双黄连颗粒剂的最适烘干温度为70，符合文献报道的颗粒剂的烘干温度区间（60-80），并从大批量工艺生产和效率的角度得到了充分的验证。4.3 本研究通过中试实验，确定了1:3.8:0.6的辅料配比，制备的双黄连颗粒中试试验效果理想，性状稳定，工艺简单，符合大批量生产的需要10。结论 1. 双黄连颗粒制剂的合适辅料配比（药物：蔗糖：糊精）为1:3.8:0.6。2. 从大批量工艺生产和效率的角度考虑，
30、 70作为双黄连颗粒制备的最好烘干温度。3. 本文以1:3.8:0.6的辅料配比，制备的双黄连颗粒中试试验效果理想，性状稳定，工艺简单，符合大批量生产的需要。 参考文献1 李春娜，刘洋洋，中药复方双黄连剂型研究J，中国中医药科技，2015年01期。2 安益强,汤道权,印晓星,江相兰,吴静,陈辉.HPLC法同时测定双黄连颗粒中9种成分J. 中草药. 2012(01)。3 王建会,孙国祥.双黄连胶囊高效液相色谱数字化指纹图谱研究J. 中南药学. 2011(01)。4 张秀华.兽用中药、天然药物制剂处方与成型工艺研究J. 现代畜牧科技. 2015(01)。5 周瑞雪, 双黄连制剂的药理作用及在兽医临
31、床中的应用J.农家顾问，2014年第15期。6 房春林,杨海涵.双黄连颗粒剂制备工艺研究J. 中国动物保健. 2009(08)。7 林仙军, 中兽药双黄连制剂的药理作用及其在兽医临床上的应用研究进展J.浙江畜牧兽医，2014年第6期。8 张红伟,盛静,陈伟光,欧贝丽,屠捷红.超高效液相色谱-质谱法同时测定双黄连胶囊中的3种有效成分J. 海峡药学. 2012(06)。9 王洋； 席珊珊；双黄连颗粒金银花、连翘提取工艺研究J.黑龙江科技信息，2014年第16期。10 徐宁宁.益母草颗粒实验室的制备工艺及质量控制J. 邢台学院学报. 2012(02)。致谢本课题承蒙基金资助，特致殷切谢意。本论文是在
32、尊敬的导师（）教授的悉心指导和关怀下完成的。在此谨向恩师表示深深的感谢和崇高的敬意。在过去两年多的工作、学习和生活中，导师给予了我孜孜不倦的教诲和无微不至的关怀，尤其在本课题的研究中倾注了大量心血，并不断鼓励我向这一新的研究领域开拓和探索，使我在实验得以顺利完成之余,增长了许多专业方面的知识。导师渊博的学识、独特的学术视角、兢兢业业的工作作风和求真务实的科学态度永远是我学习的楷模和奋发的动力。 衷心感谢尊敬的老师在完成毕业课题及论文过程中给予的精心指导和帮助。老师渊博的知识,严谨的治学态度，丰富的临床经验，实事求是的科研态度，以及忘我的敬业精神是我终身学习的楷模。老师对我学业的严格要求和精心指
33、导以及始终以学生为第一的态度令我终身难忘。他宽厚仁慈的胸怀,真诚正直的为人准则，积极乐观的生活态度，是我一辈子学习的典范。老师不仅是一位知识渊博的老师，而且还是一位平易近人、和蔼可亲的长辈。我衷心的祝福恩师前程似锦,万事如意,好人一生平安。感谢我的父母三十多年来无私的爱和关怀,感谢所有关心支持我的亲戚朋友,有了你们我的人生道路不再无助。感谢实验中帮助过我的所有那些好心人。祝愿你们幸福安康! 独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。毕业论文作者签名： 签字日期： 年 月 日导师签名： 签字日期： 年 月 日综合表现得分：_注：此分数由指导教师根据学生平时的出勤、实验态度等方面的综合表现给定，以100分为满分标准。此分数占毕业论文总成绩的30%。
