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1、4,6-二氯嘧啶的合成工艺研究第23卷第2期20o9.O6沈阳化工学院JOURNALOFSHENYANGUNIVERSrrYOFCHEMIcALTECHNOLOGYV0I.23No.2Jun.2O09文章编号:10044639(2009)020118034,6一二氯嘧啶的合成工艺研究杨桂秋.,彭立刚,田晋,韩燕(1.沈阳化工学院化学工程学院,辽宁沈阳l10142;2.东北育才学校,辽宁沈阳110179)摘要:以甲酰胺,丙二酸二甲酯为原料首先合成4,6-二羟基嘧啶,收率为59.73%,然后与POCI,反应合成目标化合物.以反应温度,反应时间及POCI的用量作为考察因素进行正交实验,用这3个指标评
2、定工艺的优劣.由正交实验得到最佳合成工艺条件为:反应温度75,反应时间3h,r/(4,6一二羟基嘧啶):t/(POCI3)=l:6,收率为72.52%.2步反应总收率为43.3l%,产物经红外光谱鉴定.结构正确.关键词:4,6-二氯嘧啶;合成工艺;正交实验中图分类号:TQ252.4文献标识码:A4,6一二氯嘧啶是合成嘧啶类化合物的重要中间体,广泛应用于医药,农药嘧啶类产品的合成.在农药的发展史中,嘧啶类化合物一直显示很高的生物活性,此类化合物的开发一直受到医药和农药界的重视J.关于4,6一二氯嘧啶的合成方法,选用不同的氯化试剂,则有不同的工艺路线.经总结大致有2种,即POCI氯化法和固体光气氯
3、化法J.但是,根据现有文献,在这2种合成方法中催化剂的用量占了很大的比例,这无疑对工业生产造成了成本的增加.本文采用的4,6-二氯嘧啶合成路线如下:nocNI-I:+MeOOCCH2COOM佣伽OH!Q-N,N一二甲基苯胺该合成路线在氯化试剂POCI的条件下,加入很少量的催化剂N,N一二甲基苯胺进行合成反应,并采用正交实验对该合成工艺条件进行优选,拟选择一条催化剂用量少,产品收率高的工艺路线.1实验部分1.1试剂甲酰胺,丙二酸二甲酯,三氯氧磷,N,N一二甲基苯胺,二氯乙烷,均为分析纯试剂.1.2实验仪器三口瓶(连接搅拌装置),分液漏斗,减压蒸馏整套装置,冷凝器,温度计,油浴锅,X-4数字显微熔
4、点测定仪,TermoNicoletNEXUX470FTIR型红外光谱仪.1.3实验方法1.3.14,6一二羟基嘧啶的合成将丙二酸二甲酯(2.47g,0.019mo1)和甲酰胺(2.96g,0.066mo1)加入到甲醇一甲醇钠(自制)溶液中.室温搅拌15min后,用大约lh左右的时间升温至5O,在此温度下反应4h.反应结束后,冷却至3035,减压蒸馏出过量的甲醇.然后,向剩余的反应物中加入蒸馏水,用质量分数为l8%的盐酸溶液控制pH=23,有大收稿日期:20080715作者简介:杨桂秋(1970一),女,辽宁盘锦人,副教授,博士,主要从事有机合成和药物中间体的研究第2期杨桂秋,等:4,6?二氯嘧
5、啶的合成工艺研究ll9量淡黄色固体生成.抽滤干燥后,得淡黄色4,6一二羟基嘧啶,收率59.73%.1.3.24,6一二氯嘧啶的合成将4,6一二羟基嘧啶(5.6lg,0.05mol,质量分数98%)加入到三氯氧磷(38.34g,0.25mo1)中,再向其中滴加23滴N,N一二甲基苯胺,室温搅拌15min后,用大约1h左右的时间升温至75,在此温度下反应3h.反应结束后,冷却至5565,减压蒸馏出过量的三氯氧磷.将剩余的反应物加入到冰水中,温度控制在05,析出淡黄色固体,控制pH=57,立即用冰水洗涤2次,再用100mL二氯乙烷萃取2次.然后,将滤饼用100mL二氯乙烷溶解,合并萃取液和溶解液,再
6、用10mL饱和氯化钠溶液洗涤1次,用无水硫酸镁干燥,抽滤后,滤液减压蒸于溶剂并干燥,得淡黄色4,6一二氯嘧啶,收率72.52%.2结果与讨论2.1正交实验在4,6一二氯嘧啶的合成中影响因素很多,在催化剂及其用量固定的条件下,反应温度,反应时间和反应原料配比是影响反应的主要因素.根据文献和现有实验数据,选择三因素三水平的正交实验考察方案,选用L.(3)正交表,实验因素水平设置见表1.表1实验的因素水平表Table1Experimentalfactorsandlevels注:原料配比为4,6一二羟基嘧啶和POCl3的摩尔比.按照正交实验表的实验序号顺序,并经随机化处理,根据上述4,6一二氯嘧啶的合
7、成方法进行实验,制得产品,并称重计算收率,正交实验结果见表2.从表2可以看出所考察的各因素对4,6一二氯嘧啶收率的影响程度,可以得出以下结论:(1)3个因素对实验结果影响的显着性依次为:因素A>因素B>因素C;(2)对于因素A,3个水平对实验收率的影响顺序为:7Ooc>90oC>105;对于因素B,3个水平对实验收率的影响顺序为:3h>5h>7h;对于因素c,3个水平对实验收率的影响顺序为:1:6>1:5>1:7;(3)根据正交试验所得收率和表2结果:3个因素的尺值的大小依次为A(32.91),B(13.15),c(1.34).综合数据得出结论:
8、各因素对收率影响的大小为:温度>时间>P()Cl用量.本次正交实验得到的最优工艺条件为:A.Bc:,即在75,6倍于4,6一二氯嘧啶的物质的量的POC1的用量下,反应3h,能够得到最优收率.表2正交实验结果Table2Resultsoforthogonalexperiment以正交设计得出的最优条件A,Bc进行重复实验,结果见表3.表3重复实验Table3Repeatedexperiments2.2产物结构表征分别对所合成的产物4,6-二羟基嘧啶和4,6一二氯嘧啶进行红外光谱分析,结果如下:(1)4,6一二羟基嘧啶的红外光谱分析根据嘧啶类主要官能团的红外特征吸收频率和实验得到的4,
9、6一二羟基嘧啶的红外图谱分析得出:在波数3071cm和3039cm一处是CH弱的伸缩振动吸收峰;在1679cm,120沈阳化工学院2009年1541cm和1431cm处是嘧啶环的骨架振动吸收峰;指纹区在1000960cm和825775cm的范围内,也呈现出嘧啶环上的CH中等强度的弯曲振动吸收峰.与4,6一二羟基嘧啶的红外标准图谱对照基本吻合.(2)4,6一二氯嘧啶的红外光谱分析同样根据嘧啶类主要官能团的红外特征吸收频率和实验得到的4,6一二氯嘧啶的红外图谱分析得出:在波数3080cm和3040cm处是CH弱的伸缩振动吸收峰;在1646cm,1606cm和1362cm处是嘧啶环的骨架振动吸收峰;
10、指纹区在1000960cm和825775cm的范围内也呈现出嘧啶环上的CH中等强度的弯曲振动吸收峰.与4,6一二氯嘧啶的红外标准图谱对照基本吻合.3结论(1)在实验中,反应温度对目标产物收率的影响较大.反应时间和POC1用量2个因素对产物收率的影响较小.在催化剂及其用量方面,由于使用的催化剂价格低廉,用量较小,对节约生产成本有利.(2)由于实验条件的限制,实验采用最原始的实验方法,经过2步反应总收率为43.31%.与目前先进的生产工艺2步总收率(>75%)相比,存在很大差距,究其原因可能存在以下几个方面:在后处理过程中损失较大;未使用回收溶剂进行实验;生产工艺较原始等.(3)实验未对反应
11、原料成本,反应三废等方面作更深入的研究,只在催化剂及其用量方面有所改进,今后工作将会对以上方面做出更加细致深入的研究,以期有新的突破.参考文献:1马亚团,周文明.2一乙氧基4,6?二氯嘧啶的合成J.西北农业,2007,16(5):195198.2刘长令.农药的生产与合成M.北京:化学工业出版社,2000:120124.3苏少泉.新的乙酰乳酸合成抑制剂?磺酰胺类除草剂J.农药译丛,1997,19(5):1823.4周垂龙,唐玉平,龙晓钦,等.4,6-二氯嘧啶的制备方法:中国,CNI830907AP.2006033O.5DoyleT.SynthesisofChlorinatedPyrimidine
12、:A?merica,WO02/04428P.2002一O1一l7.6DoyleT.SynthesisofChlorinatedPyrimidine:America,WO02/00628P.20020103.Synthesisof4.6一DichloropyrimidineYANGGuiqiu,PENGLigang,TIANJin,HANYAN(1.ShenyangUniversityofChemicalTechnology,Shenyang110142,China;2.NortheasternYucaiSchool,Shenyang110179,China)Abstract:Thetitlec
13、ompoundwassynthesizedfromPOC13and4,6-dihydroxypyrimidinewhichwassynthesizedfromamideandethylmalonatein59.73%yield.Usingtemperatureofthereaction.timeofthereactionandtheamountofPOCI3asaffectingfactors,theorthogonaltestwasconductedtoassessthepreparationprocessinthethreeindexes.Theresultsofoptimizedprep
14、arationprocesswereshownasfollows:thetemperatureofthereactionwas75oc,thetimeofthereactionwas3hoursandtheamountofPOC13was6timesofthatof4,6一dihydroxypyrimidinein72.52%yield.Thetotalyieldwas43.31%.TheproductwascharacterizedbyIRandcorrect.Keywords:4,6-dichloropyrimidine;synthesistechnology;orthogonaldesignmethods
