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1、司帕沙星的合成工艺研究0fPharmacemics2001.32【9)therewhhrP.WO96/37481,1996一一28.(CA1997,126:89377u)_5DucouxJP,MenezPL,KuneschN.AneHicientandstereose1ec1vesynthesisofinsectpheromonesbywayolnickelcatalyzed,OrignardreactionSymhsisofgossyplureandpheromonesoleudiapavoniaanddrosophilamelanogasterJ.Tetrahedron,1992,48(3
2、1):64036412.63黄惟德,胨常庆.多肽台成M.北京:科学出版杜,1985.47.7姜麟忠.催化氢化在有机台成中的应用M.北京:化学工业出版社,1987.88.SynthesisofAntmypertensiveDrugValsartanJIAQingZhong.MAGuiLin.,LIWenZhi,JIANGShaoHaot1.DPp.ofPh.g,HetMedicadU州n,2.Dept.ofPhaacoChemistry.HebMedecMUniterstIstajiaxhuang0500171ABSTRACT:Beganwith.一chlorobenzonitrile,4一me
3、thyl2cyanobiphenyl(2)wassynthesizedthroughGrignardreaction.Thebrominatedproduct(3)reactedwithLvalinebenzylesterPtoluenesulfonatetogivethesecondaryamine(4)whichafterreactingwithvalerylchloride,wasdehydrogenatedtogive6followedbythetetrazoleringformationwithNaN3/ZnCl2togivethetitleproduct.KeyWords:vals
4、artan;angiotensinreceptorantagonists;synthesis文章编号;10018255(2001)090387一O3司帕沙星的合成工艺研究戚建军,李树有,刘明亮,孙兰英,郭惠元(1.中国医学科学院,中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京1000502.山西大同天丰药巫有限责任公司,山西大同037005)摘要:由2+3,4,5-四氟苯甲酸为原料.经硝化,酰氯化,与丙二酸二乙酯蝽台,再部分水解并脱羧+然后与原甲酸三乙酯蝽台,环丙胺置换,环台,硝基还原,水解后与顺式2,6二甲基哌嗪蝽舍得到司帕抄星,总收率约28关键词:氟喹诺酮;司帕抄星;台成中图分类号:R978.1
5、9文献标识码:A司帕沙星(sparfloxacin,1),化学名为5一氨基一1一环丙基一7一(顺式一3,5-二甲基1哌嗪基)-6,8-二氟一l,4一二氢一4一氧代一3一喹啉羧酸,是新一代广谱,高效,长效的氟喹诺酮类合成抗菌药,在国内外已广泛应用于治疗由多种细菌引起的各系统感染.我们对其合成路线进行了归纳总结口,按起始原料的不同可分为两类:(1)以2,3,4,5一四氟苯甲酸(2)为起始原料,经硝化等9步制得,总收率收穗13期:2000-0925作者筒介:戚建军(1964),男,耐研究员.从事药物合成研究T*I:01063047865Emailjianjunq263.ne【17.6;(2)以五氟苯
6、甲酸为起始原料,经酰氯化等10步制得n.为适应工业化生产,我们对方法(1)进行了工艺改进,收率提高(28.2),成本降低,且l的质量亦更稳定.在制备3时,文献口报道直接在浓硫酸和浓硝酸中反应,但收率仅35,如在混酸中加人1,2一二氯乙烷作溶剂,收率达600.但据我们的实验结果,后法虽可大幅度提高收率,但由于反应难以进行完全,残留的原料严重影响终产物的质量.前法收率低的原因,除不可避免的脱羧分解外,另一个原因是部分产物残留在混酸母液中,故可适当降低反应温度,以尽量减少脱羧分解的可能性,同时在反应完成后,先滤出部分固体产物,再用l,2一二氯乙烷萃:OO”;2ChineseJournalofPhaa
7、ceuticals20Oll【9.EtOMgCH(COaEtF“5;枇NO20OF2FCS(COOqSHgH20.NC50On,NO2oo厶厶;L,vv妒;冷s厶厶噩11的台成路线取残留在混酸母液中的产物,可使收率由35提高到50.8,并可保证1的质量.在制各4时,文献采用在二氯甲烷溶剂中加入草酰氯酰氯化,文献0:改为常用的氯化亚砜,大量实验证明,反应结束后,蒸馏回收过量氯化亚砜常不完全,残留物将对下步反应的收率产生明显的负面影响加入甲苯再行蒸馏可进一步除尽残留的氯化亚砜,避免影响下步反应.在制备6时,文献采用丁基锂,丙二酸单乙酯与4在一75C反应后用盐酸处理得到.文献改为常用方法,即将4与乙
8、氧镁丙二酸二乙酯反应,然后再于稀硫酸水溶液中加热回流jh,使其部分水解并脱羧即得6.但后法水解脱羧时,有副产物2,3,4,5一四氟苯乙酮生成.我们改于0.004mol/L对甲苯磺酸永溶液中加热回流,TLC跟踪发现1.5h即可反应完全,未见上述副产物生成,既缩短了反应时间,又提高了收率在制各9l时,文献0用强碱叔丁醇钾作脱酸剂,于叔丁醇钾中6O反应6h而得,文献用碳酸钠作脱酸剂,于DMF中9O反应3h即得.本文采用无水碳酸钾作脱酸剂,于DMF中5O60”C反应3h后同样可达到目的,由于本文从48的各步中间体均未精制,为了保证产品的质量,将9的粗品用适量乙醇精制后可得微黄色结晶.通过上述改进,使4
9、9的连乘收率达76.5%(文献:58.8,59.9).在硝基还原时,文献用催化氢化法,收率接近10o,但所需溶媒量大,限制了其工业化生产,文献0用铁粉一盐酸还原,但收率仅74.8%.我们在实8cHl9验中发现,后者收率低的原因主要是铁粉吸附部分产物造成本文改用铁粉一氯化铵还原,并用适量盐酸溶解铁粉,用氯仿萃取后合并产物,收率可提高到90.在制备1时,文献0先对ll的5一位氨基进行乙酰化保护,与顺式一2,6-二甲基哌嚎缩合后再脱保护基得到1,3步连乘收率68.8.我们认为,由于5一位氨基的推电子作用,使6一和8一位碳原子上的电子云密度显着增加,而对处于间位的7一位碳原子上的电子云密度影响甚小,此
10、时发生亲核取代反应时,与6和8一位相比,7一位应具更高的选择性.故而,本文参考文献,由儿直接与顺式一2,6二甲基哌嚷在吡啶中缩合,回收吡啶后再在氨水中重结晶即可得到台格的1,收率达84.6.采用本工艺得到的1,各项检查均符合”部标(试行)WS一507(x一439)一97”的要求.实验部分2,3,4,5一四氟一6一硝基苯甲酸(3)2(77.6Og,0.40too1)溶于浓硫酸(360m1),于5O55滴加发烟硝酸(80m1)与浓硫酸(8om1)的混合液,同温反应0.5h后,升温至6065再反应4.5h.降至室温,将反应液缓缓倾入冰水(i000m1)中,滤出粗品.滤液用l,2一二氯乙烷(600ml
11、4)提取,合并萃取液及粗品,分出少量残留的酸液,浓缩后冷冻结晶,过滤,得类白色结晶3(48,6g,50.8),mp135136(文献:收率60j,35;mpl35136咖).2,3,4,5-四囊一6一硝基苯甲酰乙酸乙醇(6)3(47.8Og,0.20mo1),SOC1.(3ZOm1)和DMFChineseJounalofPharmaeeutieas20.1(9)(1m1),回流1.5h,常压蒸去过量的SOCl,加甲苯(40ml2)+减压蒸干以除尽残留的氯化亚砜,得4.加入甲苯(40m1)稀释,待用于下步反应.于另一反应瓶中,依次加入镁屑(5.28g,0.zzmo1),无水乙醇(26m1)和CC
12、I(1m1).于回流下,滴加丙二酸二乙酯(34ml,0.22mo1)的无水乙醇(14m1)溶液,同温下反应1.5h,冷至一lO,滴加上述4的甲苯溶液+于一105继续反应1h,倾人6mol/L盐酸(160m1)中,分出有机层.水层用甲苯(200ml2)萃取.合并有机层,用水(1O0ml2)洗,减压蒸干,加水(140m1)及对甲苯磺酸(0.10g)+回流反应1.5h,降至室温,用二氯甲烷(i00ml2)萃取+水洗(100ml2),减压蒸干,得紫红色粘稠渡状的6(61.80g,l).a一(2,3,4,5四氟6一硝基苯甲酰基)一p一环丙氨基丙烯酸乙醋(8)6(61.8Og.0.20mo1),乙酸酐(1
13、20m1)和原甲酸三乙酯(100m1)+加热回流1.5h,减压蒸干+加入甲苯(40ml2),减压蒸干+加入无水乙醇(320m1)溶解,于58C滴加环丙胺(11.40g,0.20mo1)的无水乙醇(40m1)溶液+室温搅拌1h,蒸除乙醇,得到8(75.14g,i00).1一环丙基一5一硝基一6,7,8一三氟14二氢一4一氧代喹啉一3羧酸乙醋(9)8(75.14g,0.20mo1),DMF(360m1)和无水碳酸钾(52g,0.38mo1),于506O下搅拌反应3h,加水(400m1)析出固体,过滤,用适量乙醇重结晶后得微黄色结晶9(54.47g,由49连乘收率76.5),mp262264C(文献
14、Es:263265).1一环丙基一5一氨基一6,7,8一三氟一1,4一二氢4一氯代喹啉一3一羧酸乙醋(10)铁粉(60.0g,l_72mo1),水(240m1)和氯化铵389?(10.0g),搅拌加热回流15min,冷却至7O,加入9(48.0g,0.135mo1)和乙醇(240m1),回流反应2h,将反应液倾人浓盐酸(60m1)的水溶液(320m1)中,搅拌0.5h+滤出滤饼,加氯仿(800m1),搅拌加热回流15min,降至室温,滤去不溶物,滤液蒸干得白色固体l0(39.56g,90),mp225227(文献;收率74.8,mp2l8.5220.5).1一环丙基一5一氨基一6,7,8一三氟
15、一1,4一二氢一4一蕾代瞳啉一3一接醴(】1)按文献【操作,收率94(文献:i00)司帕沙星(1)按文献一操作,收率85.7,mp264265c(分解)文献:258260(分解),含量>98.5(HPLC外标法)参考文献:1SchemagJJ.Sparfloxacin:areview口.ClinTher,2000,22(4):372387.2戚建军,郭惠元.司氟沙星合成路线图解口.中国医药工业杂志,1995,26(12):563565.3申永存,邹淑静.司氟沙星的台成工艺研究口.中国医药工业杂志,1997,28(4):161153._4孙兰英,戚建军,刺明亮,等.司氟沙星的合成J中国医药
16、工业杂志,1998,29(9):387389.5DomagalaJM,BridgesAJ,CulbertsonTP,eta1.Synthesisandbiologicalactivityof5-aminoand5-hydroxyqunolonesandtheoverwhelminginfluenceoftheremoteNsubstituentindeterminingtheNtructureactivityrelationshipJ.JMedChem,1991.34:l1421154.Is松本纯一,官本皓之,江川宏,等.含喹啉披酸衍生物的药物组台物的制备方法P.CN:86107491,198
17、70429:EP221463.19870513.(CAl986.107:P236733v)SynthesisofSparfloxacinQIJianJun,LIShuYou,LIUMingLiang,SUNLanYing,GUOHuiYuan(1.Institutemc舢Biotechnology,ChineseAcademyofMedicalSciences,Pekingcf朋MedicalCollege,Bjing1000502TianfgmCoLtd.Datong03700ABSTRACT:Sparfloxacinwassynthesizedfrom2,3,4,5-tetrafluoro
18、henzoicacidvianitronation,acylchlorination,condensationwithdiethylmalonate,partialhydrolysisanddecarb0xylati0n,condensationwithtriethylorthoformate,cyclopropylaminedisplacement,cyclization,reduction,hydroysis,andthencondensationwith2,6-dimethylpiperazine.Theoverallyieldwasabout28.KeyWords:flu.r.quin.I.ne;sparfloxacin;synthesis
