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1、氮杂氟硼二吡咯类近红外吸收光敏剂的合成与性能研究白桂峰，吴亚洋，从可兵，郝二宏，焦莉娟*5101520（安徽师范大学化学与材料科学学院，安徽芜湖 241000）摘要：氮杂氟硼二吡咯(Aza-BODIPY)是一类在长波长区域有强烈吸收的染料分子，其溴代衍生物是一类良好的光敏剂。本文研究了氮杂氟硼二吡咯的溴化，发现在过量溴素是，高选择性产生一种多溴代的氮杂氟硼二吡咯；溴代后，最大吸收峰蓝移，荧光强度大大减弱；溴代氮杂氟硼二吡咯在光照下能高效的产生单线态氧，是一种良好的长波长光敏剂。关键词：氮杂氟硼二吡咯；溴化；光敏剂中图分类号：O611.4Synthesis and properties of N
2、ear-IR Aza-BODIPYderivativesBai Guifeng, Wu Yayang, Cong Kebing, Hao Erhong, Jiao Lijuan(College of Chemistry and Materials Science, Anhui Normal University, Wuhu 241000)Abstract: Aza-BODIPY, as a novel fluorescent dye, has strong absorption in the Near-IR.Bromo-substituted Aza-BODIPY has thus been
3、used as photosensitizer. In this paper bromination ofAza-BODIPYs was studied and a novel bromo-substituted Aza-BODIPY was synthesized. Theabsorption and emission properties of Aza-BODIPYs were studied. The DPBF degradation rates inacetonitrine by those bromo-substituted Aza-BODIPYs were faster than
4、that of mathelene blue, whichindicated that those bromo-substituted Aza-BODIPYs are good photosensitizers with strong longwavelength absorption.Key words: Aza-BODIPY; Bromination; Photosensitizer250 引言光动力学疗法(photodynamic therapy ,PDT) 1-2是上世纪七十年代末出现的一种治疗癌症的新方法。随着激光技术和激光医学的不断发展和完善,目前光动力学疗法已被用于许多疾病的研究
5、和治疗,并取得较为满意的效果。光动力学疗法是一种无创或微创性、非产热性的、3035利用光化学反应引起靶组织和靶细胞破坏的治疗方法。该疗法主要涉及光敏剂、光源和氧分子, 其原理是利用光敏剂进入机体后选择性聚集于病变组织,而在正常组织分布很少的特性,用光敏剂敏感的光源照射聚集在机体局部的光敏剂,光敏剂吸收光子能量并将能量传递给氧分子,发生光氧化反应,产生活性氧物质。活性氧物质再与细胞生物膜、细胞内大分子物质(蛋白质和核酸等)、各种亚细胞器等发生反应,从而引起细胞坏死和凋亡。因此光动力疗法具有其他疗法所不能替代的优点：选择性强、微创、基本不伤害正常组织、安全、毒副作用小、疗效确切、抗瘤谱广、操作简便
6、、不产生耐药性、可重复治疗、可与其他疗法同时进行而不影响其他治疗的疗效并与多种恶性肿瘤的治疗手段有相加或协同作用。但是光动力学疗法目前仍然存在着许多问题有待解决。 其中最关键的问题是所采用的基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（No. 20093424120001）作者简介：白桂峰， （1988-），男，硕士研究生，应用化学通信联系人：焦莉娟 （1977.12-），女，教授，应用化学. E-mail: jiao421-1-激光穿透力较弱,一般只能达到 0.5 cm 左右,不足 1 cm3。因而光动力学疗法的适用范围受到4045505560限制,主要用于皮肤浅表部位病变以及空腔脏器内表面病变
7、,并且病变范围不能超过激光的最大穿透距离。不同波长的光具有不同的组织穿透能力，同时激光穿透力通常会随波长增长而增强。光敏剂是光动力学疗法的核心物质，设计开发理想新型近红外（700 nm）光敏剂是解决激光穿透力较弱的关键。理想光敏试剂要求4：1)单一组分的纯化合物；2）能在肿瘤及癌细胞中快速选择性富集停留；3) 长波近红外区有强吸收；4）兼有暗毒性弱和光毒性强的性能。氮杂氟硼二吡咯是近年受到广泛重视的一类荧光染料。具有诸多优点5-6：在 650nm 以上近红外区域有强烈的吸收；有较好的光稳定性；合成简单等。由于重原子效应，溴代或碘代的 Aza-BODIPY 衍生物可以产生单线态氧，是良好的光敏剂
8、。例如，O,shea 等通过溴化对应的氮杂二吡咯再氟硼配位合成了几种溴代 Aza-BODIPY（代表性化合物 6a 见图 1），报道它们是良好的新型光敏剂并能在 600 nm 以上光照下杀死癌细胞7。本文合成了几种溴代氮杂氟硼二吡咯，发现在溴素过量时，选择性生成多溴代的产物；这些溴代氮杂氟硼二吡咯在光照下能产生单线态氧，在实验条件下，其光照（590nm）降解 DPBF 的速率比亚甲基蓝更快。1 实验部分1.1 药品及试剂所有试剂均为分析纯，除非特殊指出，一般均未经进一步处理，所用的蒸馏水为二次水，0.25 毫米厚荧光 TLC 板对反应跟踪(60F-254)。1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF,
9、97% )购自Aldrich 公司。1.2 样品的测试和表征Bruker AV-300 型核磁共振仪(瑞士 Bruker 公司)，溶剂为 CDCl3(7.26 ppm, 1H)，ESI-MS谱使用 Applied Biosystems QSTAR XL。紫外-可见吸收光谱使用 Hitachi U-3010 分光光度计(190-1100 nm 扫描范围)，荧光光谱使用 Hitachi F-4600 FL 分光光度计。1.3 样品的合成化合物 5、6b 和 8 按文献报道合成7。651.3.1Aza-BODIPY 6a 的合成在 25 ml 圆底烧瓶中加入 5a (0.509g，1mmol) 溶于
10、干燥的二氯甲烷 60 ml 中，室温下加入液溴(0.18mL, 3.6mmol) TLC 跟踪反应约 15 分钟，反应结束后，真空旋干后把固体转移到100 ml 的圆底烧瓶中加入干燥的甲苯 60ml，加入三乙胺 0.5ml，15 分钟后再加入三氟化硼乙醚 (0.6 ml, 5mmol) ，70下密闭搅拌 15 小时，反应结束后，水洗，用二氯甲烷萃取，无7075水硫酸钠干燥，真空旋干后用 二氯甲烷:石油醚:三乙胺 (1:1:0.0005,v/v/v) 过柱纯化旋干得具有金属光泽的棕色固体 6a（产率 81 %）。 1H NMR (250MHz, CDCl3):7.91 (d, J = 8.7 H
11、z,4H), 7.68-7.72 (m, 4H), 7.43-7.47 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 3.89 (s, 6H). 13CNMR(300MHz, CDCl3):159.9, 156.9, 143.1, 141.3, 131.4, 129.6, 129.2, 128.5, 126.9, 122.4, 112.6,107.6, 54.3. UV max (CHCl3) nm: 650. HRMS Calcd for C34H25BBr2F2N3O2 M + H+:714.0375. Found: 714.0352.-2-1.3.2Aza-BOD
12、IPY 7 的合成在 25 ml 圆底烧瓶中加入 5a (0.051g，0.1mmol) 溶于干燥的二氯甲烷 10 ml 中，室温下加入液溴(0.18mL,3.6mmol) TLC 跟踪反应约 15 分钟，反应结束后，真空旋干后加入干燥的甲苯 10ml，加入三乙胺 0.1ml，15 分钟后再加入三氟化硼乙醚 (0.1ml, 5mmol) ，70下密808590闭搅拌 15 小时，反应结束后，水洗，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋干后用 二氯甲烷:石油醚:三乙胺 (1:1:0.0005,v/v/v) 过柱纯化旋干得具有金属光泽的棕色固体 7 （产率 61 %）。1H NMR (300MHz
13、, CDCl3): 8.15 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.91 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.71 (d,J=9.0Hz, 4H), 7.47-7.50 (m, 6H), 7.12 (d, J = 9.0Hz, 2H), 3.99 (s, 6H). UV-visible max (CHCl3)nm: 654. HRMS Calcd for C34H23BBr4F2N3O2 M + H +: 874.8403. Found: 874.8383.2 结果与讨论2.1 氮杂氟硼二吡咯的合成氮杂氟硼二吡咯按文献报道的方法合成，主要经过羟醛缩合合成查尔酮 3，迈克尔加成生成 4
14、，后者在乙醇中回流与醋酸铵缩合得到 5 (图 1)。这三步反应都很高效，无需柱色谱分离。化合物 5 经与三氟化硼配位得氮杂氟硼二吡咯 8。化合物 5 在二氯甲烷中与 4 当量的溴素反应能快速得到二溴代的氮杂二吡咯，后者未分离直接与三氟化硼配位得氮杂氟硼二吡咯 6。当化合物 5a 与 36 当量的溴素反应并与三氟化硼配位得到一种极性较小的化合物，后者经高分辨质谱和核磁证实为多溴代的氮杂氟硼二吡咯 7。这种高选择性的多溴代是较为少见的，为快速合成复杂的氮杂氟硼二吡咯提供了可能的新方法。再加大溴素的当量，有极性更小的新点产生，但选择性不好且产物溶解性较差，没有分离。R1R1R1R2MeOHOEt2N
15、HCH3NO2O2NONH4OAcCH3CH2OHNKOHMeOHNHNCHO1O2R13R2R14R2R25R2R1NR11) 4 eq. Br2, CH2Cl2R1NR1a: R1 = OCH3; R2 = Hb: R1 = H; R2 = OCH3NEt3, BF3.Et2ONHN2) NEt3, BF3.Et2OBrNBNBrR1R1F FR25R2R26R2Na: R1 = OCH3; R2 = Hb: R1 = H; R2 = OCH3NBNF FH3COOCH3H3COOCH3BrBrR2R28NNHN1) 36 eq. Br2, CH2Cl22) NEt3, BF3.Et2OB
16、rNNBNBra: R1 = OCH3; R2 = Hb: R1 = H; R2 = OCH3F F955a7图 1 溴代氟硼二吡咯的合成路线Fig. 1 Structure of bromo-Aza-BODIPY-3-氮杂氟硼二吡咯 6-8 在 600-700nm 有强烈的吸收，其荧光发射位置在 700nm 左右。溴100代氮杂氟硼二吡咯 6a 和 6b 与对应未溴代的 8a 和 8b 相比，吸收光谱都有较明显的蓝移（10nm左右）， 荧光发射位置没有明显的变化，但由于溴的重原子效应量子产率有显著的减弱（表1）。多溴代的氮杂氟硼二吡咯 7 的紫外可见和荧光发射光谱与二溴代氮杂氟硼二吡咯 6a
17、类似，没有较大的变化（表 1 和图 2），可见在苯环上溴代对分子的光学性质影响较小。105表 1氟硼二吡咯在二氯甲烷中的光学性质Tab. 1 Photophysical properties of Aza-BODIPYs in dichloromethaneAza-BODIPYsmax (nm)em (nm)Stokes Shift (nm)6a6b78a8b0.60.40.20.0650 698 0.01679 714 0.1654 687 0.009662 700 0.24688 715 0.366a8a748353348110300400500 600700Wavelength (nm)
18、图 2 氟硼二吡咯的紫外可见光谱1101.00.80.60.40.20.0Fig.2 UV-vis spectra of Aza-BODIPY0min2min5min7min9min11min13min16min19min22min25min300400500600700Wavelength (nm)图3乙腈中氟硼二吡咯 6a (110-7 M)光照（590nm）降解 DPBF (初浓度 510-5 M) 的紫外可见光谱-4-AbsorptionAbsorption115Fig.3DPBF (initial concentration at 510-5 M) degradation profi
19、les in acetonitrine by Aza-BODIPYs 6a (110-7M). Filtered light 590nm used0min1.00.80.60.40.20.02min4min6min8min10min12min14min16min18min21min24min300400500600700Wavelength (nm)图 4 乙腈中氟硼二吡咯 7 (110-7 M)光照（590nm）降解 DPBF (初浓度 510-5 M) 的紫外可见光谱。Fig.4 DPBF (initial concentration at 510-5 M) degradation pro
20、files in acetonitrine by Aza-BODIPYs 7 (110-71201.00.80.60.40.2M). Filtered light 590nm used6a76bMethelene Blue0510152025303540Time (min)125Fig.5图 5 乙腈中氟硼二吡咯和亚甲基蓝光照（590nm）降解 DPBF 的速率对比图。Comparative DPBF (initial concentration at 510-5 M) degradation profiles in acetonitrine byAza-BODIPYs and Mathele
21、ne Blue (110-7 M). Filtered light 590nm used.重原子效应是由于重原子的高核电荷使得能级之间的交叉现象比较严重，因此容易发生自旋轨道的相互作用，从而使 S1Tl 的体系间窜跃(ISC)概率增大，增加了由单重态转化为三重态的速率，磷光增强而荧光降低。在 PDT 过程中单线激发态的光敏剂要经过 ISC 转变成三线激发态后才能将能量传递给氧分子，但分子从单线态到三线态激发态之间的电子跃迁130是自旋禁阻的。要实现这种自旋多重态之间的跃迁可以通过旋-轨偶合作用，而重原子效应恰好可以满足。溴代的氮杂氟硼二吡咯由于重原子效应可用作光动力疗法（PDT）的光敏剂，-5
22、-AbsorptionAbsorption of DPBF in 410 nm具有光稳定性强和波长在近红外区等优点。我们利用化学方法检测单线态氧的产生，通过以 DPBF 作为单线态氧的捕获剂 , 检测溴代的氮杂氟硼二吡咯产生单线态氧的能力。DPBF 可与单线态氧反应产生更稳定的邻二苯135140145150155甲酰基苯,通过测其在 410 nm 处的紫外可见吸收光强度检测其产生单线态氧的能力。通过用590nm 光照含 DPBF 的氟硼二吡咯的乙腈溶液，发现 DPBF 降解非常明显（图 3 和 4）。二溴化的产物 6 和四溴化的产物 7 单线态氧效率远高于亚甲基蓝且四溴化的产物与二溴化的产物类
23、似，可见溴在苯环上溴代对单线态氧效率影响相对较小（图 5）。3 结论本文合成几种溴代氟硼二吡咯，发展了一种选择性生成多溴代氟硼二吡咯的新方法；发现在吡咯环溴代对氟硼二吡咯的光学性质影响较大，而苯环上溴代对影响相对较小。实验条件下，溴化的氟硼二吡咯的单线态氧效率远高于亚甲基蓝，是一种良好的长波长光敏。参考文献 (References)1 Ali H.; Van Lier J. Metal Complexes as Photo- and RadiosensitizersJ. Chemical Reviews 1999, 99:2379-2450.2 Detty M R, Gibson S L, W
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