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1、目 录第一章 前言21.1 3，3，5，5-四甲基联苯胺的概述21.2 国内外有关3，3，5，5-四甲基联苯胺的研究进展41.3 选题意义5第二章 实验部分62.1仪器和试剂62.1.1实验仪器62.1.2实验试剂62.2 3，3，5，5-四甲基联苯胺的合成与研究72.2.1合成原理72.2.2合成方法7第三章 结果与讨论103.1 溴化反应103.2 偶联反应103.2.1 反应温度对偶联反应的影响113.2.2 原料配比对偶联反应的影响123.3 溴化产物的表征图谱12第四章 结论13参考文献14致 谢153,3,5,5-四甲基联苯胺的合成研究 摘要：3,3,5,5-四甲基联苯胺是一种新型
2、安全的色原试剂,与传统的色原试剂如联苯胺、邻联甲苯胺及邻苯二胺等相比较,具有检测灵敏度高、稳定性好等优点,而且使用安全,无致癌、致突变作用。目前3,3,5,5-四甲基联苯胺已在逐步取代强致癌物联苯胺和其他致癌性的联苯胺衍生物,应用于临床化验、法医检验、刑事侦破及环境监测领域。尤其在临床生化检验方面, 3,3,5,5-四甲基联苯胺作为过氧化酶的新底物,在酶免疫分析法(EIA)和酶联免疫吸附检验法(ELISA)中获得了广泛的应用。可以作为一种专用于人体神经组织酶标和免疫酶标的研究及血液检验的试剂。本方法以2,6-二甲基苯胺为起始原料，经过成盐、溴化、水解及偶联反应合成了3,3,5,5-四甲基联苯胺
3、，4步反应总收率46.56%。产品经1HNMR表征。该方法具有操作简单、成本低等优点，适合工业化生产。关键词：2,6二甲基苯胺；溴化；偶联；3,3,5,5四甲基联苯胺The Synthesis of 3,3,5,5-TetramethylbenzidineHuangLiyan,Grade 2009,Pharmarcettical EngineeringAbstract: 3,3,5,5- tetramethylbenzidine is a new kind of safe color reagent. With traditional chromogen reagents such as be
4、nzidine, adjacent tolidine and compared o-phenylendiamine etc, has the advantages of high detection sensitivity, good stability, and the use of safe, no carcinogenic and mutagenic effects. Currently 3,3,5,5- tetramethyl benzidine has been gradually replaced by strong carcinogens benzidine and other
5、carcinogenic benzidine derivatives, the application in the clinical laboratory, field of forensic examination, forensic and environmental monitoring. Especially in the aspects of clinical and biochemical examination, 3,3,5,5- tetramethyl benzidine as new substrates of peroxidase, the enzyme immunoas
6、say (EIA) and enzyme-linked immunosorbent test (ELISA) has gained wide application. 3,3,5,5-Tetramethylbenzidine was synthesized by using 2 , 6-dimethyl aniline as the starting material via salting, bromination, hydrolysis and coupling. The total yield of four steps was 46. 56%. Structure of the pro
7、duct was confirmed by 1HNMR. This method has many advantages, such as easy operation and low cost, which can be feasible to large scale preparation.Key words: 2 , 6-dimethyl aniline; bromination; coupling; 3,3,5,5-Tetramethyl- benzidine第一章 前言1.1 3,3,5,5-四甲基联苯胺的概述3,3,5,5-四甲基联苯胺( TMB )属联苯胺类化合物。联苯胺类化合物
8、的通式为: 联苯胺类化合物具体可分两大类，一类是:双联苯的苯环上2,2、3,3、5,5和6,6位被H、R、OR、NH2、SO3H 和Cl等基团取代的化合物( 其中R为甲基、丙基及丁基) ，如联苯胺、3,3-二甲氧基联苯胺、3,3二甲基联苯胺、3,3二氨基联苯胺、2,2二磺酸基联苯胺、3,3,5,5-四甲基联苯胺、3,3二氯联苯胺、3,3,5,5四氯联苯胺、3,3二丙氧基联苯胺和3,3二丁氧基联苯胺等; 另一类是: 4,4位氨基N上的H被R、CH3CO、C6H5和CH2COOH 等基团取代的化合物，如N,N,N,N四甲基联苯胺、N,N,N,N四乙酰基联苯胺、N,N二乙酰基联苯胺、N,N二苯基联苯
9、胺、N,N二羧甲基联苯胺和N,N,N,N四苯基联苯胺等。这些联苯胺类化合物的物化性质随着取代基数目及种类的不同，其在环境中以游离态、质子态、盐酸盐或硫酸盐以及钠盐等形式存在。联苯胺类化合物广泛用于制造染料及有机颜料、化学分析及医用诊断的检测，其产量逐年增加，目前，在大气、河流、湖泊、地下水、土壤和底泥中均已发现联苯胺类化合物的存在。3,3,5,5-四甲基联苯胺(TMB) 的结构式为： 3,3,5,5-四甲基联苯胺(TMB)俗名联大苗香胺，它是一种新型安全的色原试剂,与传统的色原试剂如联苯胺、邻联甲苯胺及邻苯二胺等相比较,具有检测灵敏度高、稳定性好等优点,而且使用安全,无致癌、致突变作用。目前3
10、,3,5,5-四甲基联苯胺已在逐步取代强致癌物联苯胺和其他致癌性的联苯胺衍生物,应用于临床化验、法医检验、刑事侦破及环境监测领域。尤其在临床生化检验方面,TMB作为过氧化酶的新底物,在酶免疫分析法( EIA )和酶联免疫吸附检验法( ELISA )中获得了广泛的应用。可以作为一种专用于人体神经组织酶标和免疫酶标的研究及血液检验的试剂。TMB作为一种新型安全的色原试剂,尤其是在临床生化检验方面，TMB作为过氧化酶的新底物，在酶免疫分析法（EIA）和酶联免疫吸附检验法（ELISA）中获得了广泛的应用。主要应用于如下项目:潜血指纹检测；唾液中酒精的快速检测；尿联试纸的配制；肝炎病毒检测；妊娠检测试验
11、；血液和尿液中葡萄糖、血红蛋白、白蛋白的快速测定；粪便隐血试验；血液中粒细胞值的测定、类固醇、性激素的检测；酶活性的测定；抗原、抗体及遗传物质的分析、检测；生物样品的染色；水质检测。1.2 国内外有关3,3,5,5-四甲基联苯胺的研究进展目前，国内外关于3,3,5,5四甲基联苯胺的合成研究有一些报道。综合国内外文献报道的情况，其合成方法主要有:方法一：廖联安、郭奇珍等1报道以2,6-二甲基苯胺为原料, 以酰化、溴化、去保护和偶合制得产物, 总产率11% ( 以2,6-二甲基苯胺计 ) , 反应总时间102 h。此方法中酰化反应改用乙酸酐在DMAP 催化下进行, 产率达96% ; 去酰基保护时,
12、 改以20%盐酸水解, 偶合反应以波长254 nm 的紫外光诱导自由基中间体形成, 产率26% ;四步总产率16% , 反应总时间缩短47 h。其合成路线如下： 方法二：熊金保报道2,6-二甲基苯胺为原料,经过碘化反应得到4-碘-2,6-二甲基苯胺,然后在Pd/C催化作用下,以甲酰肼为还原剂,还原偶联合成3,3,5,5-四甲基联苯胺。其合成路线如下：方法三：1922年王琳、李政等2报道以2,6-二甲基苯胺为起始原料，在碱性铁氰化钾溶液中反应，生成2,2,6,6-四甲基偶氮苯，再依次与锌粉、氯化铵硫酸反应，生成3,3,5,5-四甲基联苯胺。其合成路线如下： 1.3 选题意义综合国内外关于3,3,
13、5,5-四甲基联苯胺的合成研究的情况, 以上方法都存在收率不高，产品分离困难等缺点。从原料来源、工业可操作性、收率和成本等因素出发，选择以2,6-二甲基苯胺为原料，经过与盐酸成盐、溴素溴化、碱性条件下水解等反应得到4-溴-2,6-二甲基苯胺，然后在Pd/C催化作用下，以甲酰肼为还原剂，还原偶联合成3,3,5,5-四甲基联苯胺。该路线具有工艺简单、反应时间短、收率高等优点，适合工业化生产。本文采用的合成路线如下图所示。第二章 实验部分2.1仪器和试剂2.1.1实验仪器ZF-2型三用紫外仪 上海市安亭电子仪器厂DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器 郑州长城工贸有限公司DZG-6050D型真空干
14、燥箱 上海森信实验仪器有限公司RE-52AA型旋转蒸发仪 上海亚荣生化仪器厂370FT-IR 傅立叶红外光谱仪 北京第二光学仪器厂ES-2100A电子天平（湘平）501A型超级恒温器 山海实验仪器厂有限公司SHB-III循环水式多用真空泵 郑州长城科工有限公司101型电热鼓风干燥箱 北京市永光明医疗仪器厂BD/BC-198型卧式冷冻箱 广东容声电器股份有限公司监制2XZ-0.5型旋式真空泵 北京中兴伟业仪器有限公司2.1.2实验试剂 表2.1 实验化学试剂表试剂规格厂家乙酸乙酯分析纯湖南师大化学试剂厂溴分析纯国药集团化学试剂有限公司水合肼分析纯国药集团化学试剂有限公司浓硫酸95-98%株洲市星
15、空化玻有限公司乙醚化学纯国药集团化学试剂有限公司碳酸氢钠分析纯西陇化工股份有限公司乙醇分析纯长沙安泰精细化工有限公司石油醚分析纯国药集团化学试剂有限公司硫代硫酸钠分析纯萨恩化学技术（上海）有限公司四氢呋喃分析纯国药集团化学试剂有限公司2,6-二甲基苯胺99%阿拉丁环己烷分析纯天津市博迪化工有限公司二氯甲烷分析纯上海山浦化工有限公司甲酸分析纯国药集团化学试剂有限公司2.2 3,3,5,5-四甲基联苯胺的合成与研究2.2.1合成原理此路线以2,6-二甲基苯胺为原料，经过与盐酸成盐、溴素溴化、碱性条件下水解等反应得到4-溴-2,6-二甲基苯胺，然后在Pd/C催化作用下，以甲酰肼为还原剂，还原偶联合成
16、3,3,5,5-四甲基联苯胺。2.2.2合成方法（1） 2,6二甲基苯胺盐酸盐(1)的合成 在100 mL三颈瓶中，加入2,6-二甲基苯胺(8.00 g, 58 mmo1)，冰浴冷却下，缓慢加入20% HCl溶液，至 pH = 2。滴加完毕后，在集热式恒温加热磁力搅拌器中搅拌反应70 min，温度范围1519。用转蒸发仪蒸干反应液，转蒸发仪温度范围为6571，得白色(1) 9.0 g。经计算得收率86.45%。（2） 4-溴-2,6-二甲基苯胺盐酸盐(2)的合成 在100 mL三颈瓶中，加入1( 9.0 g, 50 mmo1)，再加入80 mL环己烷，2.3 mL四氢呋喃，在集热式恒温加热磁力
17、搅拌器中加热，使反应液回流，温度范围7080 。缓慢加入12.76 g ( 80 mmo1)溴，反应23 h。TLC监测反应进程展开剂，V(石油醚):V(乙酸乙酷)=4:1。反应结束，冷却至室温，抽滤，用少量环己烷洗涤滤饼2次，滤饼烘干，得到浅色的棕黄色固体(2) 12.7 g。经计算得为收率95.1%。（3） 4-溴-2,6-二甲基苯胺(3)的合成 在250 mL三颈瓶中，加入2 (11.25 g, 48 mmo1) ,再加入50 mL水,用集热式恒温加热磁力搅拌器搅拌溶解，温度调至47室。滴加10%氢氧化钠水溶液，至pH = 1011。冰浴冷却，大量浅枣红色固体析出。过滤，滤饼用真空干燥箱
18、真空干燥，真空干燥箱温度调至25。最终得浅红色固体(3) 7.92 g，产率83.09%。熔点4445(文献3值47.348)；1HNMR ( 300 MHz, CDCl3 )，:2.14 (s，6H)，3.40 (br, 2H)，7.05(s，2H)。（4） 3,3,5,5四甲基联苯胺(4)的合成 在50 mL三颈瓶中，依次加入18 mL 10%氢氧化钠水溶液,甲酸(0.5 g, 35 mmol)，水合肼（0.56 g, 35 mmo1 ), 2.0 g 85% Pd/C。室温回流搅拌20 min，加入3 ( 3.2 g, 50 mmol ), 75搅拌反应9 h, TLC监测反应进程 展开
19、剂，V(石油醚):V(乙酸乙酷)=4:1 。反应结束，趁热过滤，滤液冷却，用30 mL二氯甲烷萃取2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。往残留物中加入15 mL石油醚，搅拌，冷却，固体析出。过滤，少量石油醚洗，滤饼烘干，得浅黄色固体(4) 0.92 g，收率46.56%，熔点163165（文献1值，熔点168169)；1 HNMR ( 300 MHz, CDCl3)。: 2.31(s，12H)， 3.62( br，4H)， 7. 24（s，4H)。第三章 结果与讨论3.1 溴化反应关于4-溴-2,6-二甲基苯胺的合成方法主要有:选择价格相对昂贵三溴四丁基铵盐4、N-甲基-3-甲基吡啶三溴鎓盐
20、5作为溴化试剂，该合成路线反应条件温和，反应速度较快，并且产物有较高的收率，但由于成本原因，并不适合工业化生产;于宏伟等报道以液溴蒸汽为溴化剂，在水中对2,6-二甲基苯胺盐酸盐溴化，收率67%，该方法由于要通入溴蒸汽，不易控制，而且收率不高。本文中以液溴为溴化剂，以环己烷和四氢呋喃为溶剂，2,6-二甲基苯胺盐酸盐为原料回流反应，溴化得到4-溴-2,6-二甲基苯胺盐酸盐，操作简单，收率高。3.2 偶联反应芳基卤化物的偶联反应是合成联苯化合物的重要方法。其中，用把催化的卤代芳烃的偶联反应具有一些独特的优点，比如反应温和、产品分离容易等。目前报道的以4-溴-2,6-二甲基苯胺为底物的还原偶联方法1，
21、主要是以Pd/C为催化剂，甲酸钠为还原剂，十六烷基三甲基溴化铵(CATB)为相转移催化剂，在氢氧化钠中回流反应得到，但是该方法存在反应时间长、收率不高等缺点。为了提高偶合反应收率，以中间体3为底物，参照文献6-8，尝试5种不同的反应条件，如改变催化剂、相转移催化剂、还原剂、反应温度和反应溶剂等，对偶联反应条件进行筛选。不同条件下的偶联反应结果如表3.1所示。表3.1 不同反应条件对偶联反应的影响序号反应条件催化剂还原剂相转移催化剂碱溶剂反应温度/反应时间/h收率/%1Pd/CHCOONaCATBNaOH水10024302Pd/CHCOONaTBBANaOH水10024253Pd/CHCNHNH
22、2无NaOH水759534Pd(OAc)2i-PrOHTBBA碳酸钾DMF12048225Pd(OAc)2PEG200PEG200碳酸钾PEG2000120485由表3.1可知，用Pd/C作催化剂、甲酰肼（HOCONHNH2)为还原剂、氢氧化钠为碱、水作溶剂的反应条件下，偶联反应的收率最高。因此要重点对该反应条件进行了优化，考察了原料配比、反应温度对偶联反应的影响。3.2.1 反应温度对偶联反应的影响在原料配比为 n(3):n(HCONHNH2)=1:0.7 的条件下，考察不同的反应温度对偶联反应的影响，结果如表3.2所示。表3.2 反应温度对收率的影响序号反应温度/收率/%170462755
23、33804448533由表3.2可知，反应温度为75时，收率最高，达到53%。3.2.2 原料配比对偶联反应的影响在反应温度为75的条件下，考察不同的原料配比对偶联反应的影响，结果如表3.3所示。表3.3 原料配比对收率的影响序号n(3):n(HCONHNH2)收率/%11:12221:0.84431:0.75341:0.646由表3.3可知，原料配比对偶联反应影响较大n(3):n(HCONHNH2) =1:0.7时，收率最高，达到53%。3.3 溴化产物的表征图谱4-溴-2,6-二甲基苯胺红外图谱第四章 结论1. 4-溴-2,6-二甲基苯胺的合成方法：本文以液溴为溴化剂，以环己烷和四氢吠喃为
24、溶剂，2,6-二甲基苯胺盐酸盐为原料回流反应，溴化得到4-溴-2,6-二甲基苯胺盐酸盐，操作简单，收率高。2. 偶联反应的条件：用Pd/C作催化剂、甲酰肼（HOCONHNH2)为还原剂、氢氧化钠为碱、水作溶剂的反应条件下，偶联反应的收率最高。其中原料的配比为 n(3):n(HCONHNH2)=1:0.7，反应温度为75。3. 本文以2,6-二甲基苯胺为起始原料，经过成盐、溴化、水解及偶联反应合成了3,3,5,5-四甲基联苯胺，经过优化，4步反应总收率46.56%。产品经 1HNMR表征。该方法具有操作简单、成本低等优点，适合工业化生产。参考文献1 廖联安,郭奇珍.3,3,5,5-四甲基联苯胺的
25、合成J.中国医药工业杂志，1998 . 27 2 LU Wen-chao, XI Chan-juan. Ce (SO4)2- mediated oxidative coupling of primary aromatic amines in water J. Chem Res Chinese Universities, 2009, 25 (5):638-643.3 于宏伟，段书德，刘会茹，等.2, 6-二烷基-4-澳苯胺的合成及表征J.化学试剂，2009, 31 (9):757-758.4 Sanjay P B, Thomas D, Vincent P M. Efficient and reg
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27、ications, 2010, 40(5):647-653.6 Jwanro H, Vincent P, Lawrence L et al. Catalytic alternative of the ulimann reaction仁J.Tetrahedron, 1998, 54;13793-13804.7朱雯芳，乔江彬，卓广澜.钯碳催化下以甲酰肼为还原剂的卤代芳烃还原偶联反应研究J. 有机化学，2008, 28 (7): 1259-1263.8 Liang Wang, Yuhong Zhang, Leifang Liu. Palladium-catalyzed homocoupling an
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